食品添加劑硝酸鹽亞硝…

食品添加劑硝酸鹽亞硝酸鹽的毒性和人體健康的危害毒理與功能評價所 陳新霞 奚清麗 王民生常見的硝酸鹽(nitrate)為硝酸鈉，為白色細小結(jié)晶狀粉末，稍帶淡灰色或淡黃色，無臭，味略苦咸，易潮解和溶于水，其水溶液為中性，高熱時分解為亞硝酸鈉。硝酸鹽廣泛用作于食品加工業(yè)中的發(fā)色劑和防腐劑。亞硝酸鹽(nitrite)俗稱“硝鹽”，外觀及滋味都與食鹽相似，人們通常稱為“工業(yè)用鹽”。亞硝酸鹽主要指亞硝酸鈉，它是一種白色或淡黃色結(jié)晶狀顆?；蚍勰?，無臭，味咸稍帶苦味，易潮解，易溶于水，難溶于乙醇和乙酸，其水溶液的pH為9，能緩慢吸收空氣中的氧而轉(zhuǎn)變?yōu)橄跛徕c。亞硝酸鹽主要用于生產(chǎn)各種染料和某些有機合成、金屬表面的熱處理，也常在肉類制品中允許作為發(fā)色劑限量使用。硝酸鹽和亞硝酸鹽廣泛分布于自然環(huán)境，主要來源是含氮肥料的大量使用。食品、燃料、煉油等工廠排入環(huán)境和水體中的大量含氮廢棄物和氮氧化物，經(jīng)過生物、化學(xué)轉(zhuǎn)換后均形成硝酸鹽，而造成地表水和地下水的硝酸鹽污染，在硝酸鹽還原菌的作用下，硝酸鹽還原成亞硝酸鹽。無機、有機含氮肥料和農(nóng)藥的大量使用，導(dǎo)致土壤中硝酸鹽富集化，菜根從土壤中獲取養(yǎng)分的同時，也攝入了大量硝酸鹽，一些蔬菜如卷心菜、花椰菜、胡蘿卜、芹菜、菠菜等通常含有很高的硝酸鹽（1000 3000mgkg），一般成年人每天攝入的硝酸鹽約100mg 。蔬菜中的硝酸鹽，在腌制過程中極易被還原成亞硝酸鹽。在食品加工中，硝酸鹽和亞硝酸鹽常作為肉制品的發(fā)色劑添加于食品原料中，以增加腌肉制品的色澤和抑制微生物的繁殖及毒素的產(chǎn)生，來延長保質(zhì)期和提高腌肉的風味。人體主要通過飲食攝入過多的硝酸鹽與亞硝酸鹽，這兩種物質(zhì)在我國A級綠色食品中不得使用。1994年聯(lián)合國糧農(nóng)組織和WHO規(guī)定了硝酸鹽和亞硝酸鹽的每日容許攝入量（ADI值）分別為5mgkg和0.2mgkg。我國食品安全國家標準食品添加劑使用標準（GB2760-2011）規(guī)定，在肉制品中硝酸鹽(硝酸鈉，硝酸鉀)的最大使用量不得超過500mgkg，亞硝酸鹽的最大使用量不得超過150mgkg。在肉制品中亞硝酸鹽的最終殘留量不得超過30mgkg，肉罐頭中不得超過50mgkg。嬰兒對硝酸鹽和亞硝酸鹽敏感，因此，歐共體建議亞硝酸鹽不得用于嬰兒食品，硝酸鹽應(yīng)限制使用。硝酸鹽與亞硝酸鹽主要從消化道進入人體。含有大量硝酸鹽的飲水、糧食、魚、肉制品、蔬菜、漬酸菜、隔夜炒菜等食用后，在口腔可被唾液中硝酸鹽還原酶還原成亞硝酸鹽進入人體。唾液腺可以濃縮富集硝酸鹽并分泌到口腔中，唾液中的硝酸鹽水平是血液中的20倍。Xia等比較了Sjogren綜合征、腮腺良性肥大患者和健康成人的腮腺液、混合唾液、血液和尿液中硝酸鹽、亞硝酸鹽含量后發(fā)現(xiàn)，Sjogren綜合征患者混合唾液中硝酸鹽、亞硝酸鹽的總量均明顯低于健康對照組和腮腺良性肥大組，而Sjogren綜合征患者尿液中硝酸鹽、亞硝酸鹽的總量均明顯高于健康對照組。Xia等還通過建立小型豬腮腺破壞萎縮的動物模型來進行硝酸鹽負荷實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當雙側(cè)腮腺破壞后混合唾液中硝酸鹽、亞硝酸鹽含量明顯降低，給予硝酸鹽負荷后腮腺破壞組混合唾液中硝酸鹽、亞硝酸鹽升高的幅度明顯低于對照組，而尿液中的硝酸鹽含量卻明顯高于對照組。說明腮腺是機體硝酸鹽代謝的重要器官,而機體維持高濃度的唾液硝酸鹽含量可能與口腔抗菌作用有關(guān)。唾液中的硝酸鹽隨吞咽運動進入胃中,在正常情況下在胃和十二指腸重吸收入血，經(jīng)血循環(huán)回到唾液腺，再次分泌到唾液中，經(jīng)歷了從十二指腸唾液腺口腔十二指腸的循環(huán)過程，這種循環(huán)使硝酸鹽不斷地在口腔被還原成亞硝酸鹽，人體內(nèi)80%亞硝酸鹽都是從這個循環(huán)得到的。在病理情況下，如一些疾病導(dǎo)致胃酸過低時，胃液中的一些硝酸鹽還原菌活性增強，也可使硝酸鹽還原為亞硝酸鹽。Hunault的研究表明硝酸鹽在胃腸道高吸收，而在肝臟的低首過效應(yīng)，給9名健康志愿者單一口服亞硝酸鈉(0.12 and 0.06mmol NaNO2/mmol Hb)，測定血清硝酸鹽、亞硝酸鹽和高鐵血紅蛋白作為亞硝酸鹽氧化活性作用的指標，發(fā)現(xiàn)給以口服0.12 mmol NaNO2/mmol Hb亞硝酸鈉其絕對活性達98%，口服0.06mmol NaNO2/mmol Hb. 亞硝酸鈉其絕對活性達95%。亞硝酸鹽進入胃中后，若在胃酸性環(huán)境適宜的情況下, 在人體的胃腸道內(nèi)可以和蛋白質(zhì)食品中的胺類物質(zhì)合成N-亞硝基化合物（NOC），尤其是生成N-亞硝胺和亞硝酰胺等強致癌物。唾液亞硝酸鹽在口腔中可以繼續(xù)還原為一氧化氮(NO)，通過呼吸排出體外，當大量硝酸鹽在口腔還原為亞硝酸鹽后，隨著亞硝酸鹽含量的增加，其還原為NO的能力也增加，從而加大亞硝酸鹽的排泄。飲食中的絕大部分硝酸鹽與亞硝酸鹽可以隨尿液排出。從口腔進入體內(nèi)的硝酸鹽60%70%在2448h從尿中排泄，其他排泄途徑有：10%經(jīng)汗液排出，0.5%經(jīng)糞便排出。 硝酸鹽在體內(nèi)遷移轉(zhuǎn)化過程如下圖。引自參考文獻 都韶婷，章永松，林咸永, 等. 蔬菜積累的硝酸鹽及其對人體健康的影響.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)2007, 40(9):2007-2014.一、 毒性概述（一） 動物實驗資料1、 急性毒性 硝酸鹽大鼠經(jīng)口LD50為3236mg/kg，亞硝酸鹽的小鼠經(jīng)口LD50為200mg/kg。其中亞硝酸鈉大鼠經(jīng)口LD50為85mg/kg；大鼠皮下注射LD50為15mg/kg；家兔靜脈注射LD50為80mg/kg；家兔皮下注射LD50為60mg/kg；狗經(jīng)口LD50為330mg/kg。2、 亞急性毒性 目前硝酸鹽和亞硝酸鹽的慢性毒性資料不多。有研究小鼠每日腹腔注射0.25%亞硝酸鈉0.015ml/g (其中含亞硝酸鈉3.7510-5mg)，染毒15天后，實驗組體重減輕，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶活性 尿素氮、肌酐等水平升高。3、致突變 Ames試驗中，亞硝酸鈉的濃度在8.4810-4mg/ml以下，沒有誘變作用;當劑量在1.07510-12.5710-1mg/ml范圍時，呈陽性反應(yīng)。當亞硝酸鈉的濃度大于2.5710-1mgmL-1時，亞硝酸鈉對細菌有毒性增加，使試驗菌株趨于死亡。 有研究表明亞硝酸鈉是DNA交聯(lián)/氧化劑，亞硝酸鈉的主要作用是使DNA分子上一條鏈的堿基與互補鏈上的相應(yīng)堿基共價接合，形成DNA-DNA交聯(lián)。此外，亞硝酸鈉還可引起堿基的氧化脫氨反應(yīng)，使氨基變?yōu)橥?，造成堿基轉(zhuǎn)換型突變。4、生殖發(fā)育毒性 動物實驗研究發(fā)現(xiàn), 硝酸鹽和亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝胺和亞硝酰胺后，可以通過胎盤屏障，亞硝酰胺對動物有致畸作用。盡管目前還沒有得到低劑量硝酸鹽和亞硝酸鹽暴露致畸的動物實驗證據(jù)， 但其在機體內(nèi)代謝產(chǎn)生的許多N-亞硝基化合物具有致畸作用。 有研究表明硝酸鹽和亞硝酸鹽重要代謝產(chǎn)物亞硝酰胺中甲基及乙基亞硝基脲可以使大鼠、小鼠、倉鼠等實驗動物子代產(chǎn)生先天畸形，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形和骨骼畸形，例如無眼、腦積水、脊柱裂或少趾等。5、致癌 硝酸鹽和亞硝酸鹽本身直接致癌的證據(jù)不足。食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽進入人體后，在適宜的條件下，可在口腔、胃、膀胱和尿道中形成亞硝胺。在一定條件下，作為肉制品發(fā)色劑和防腐劑的亞硝酸鹽可與肉中的胺和氨基酸發(fā)生反應(yīng)，生成亞硝基化合物（NOC），尤其是生成多種亞硝胺和亞硝酰胺，后者對動物均有較強的致癌作用，可引起魚、青蛙、小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、兔、狗、豬及猴等的不同組織器官發(fā)生腫瘤。一次足夠的劑量和多次長期的慢性作用都可以產(chǎn)生腫瘤。它還可通過乳汁使子代發(fā)生腫瘤。有資料表明，用含有硝酸鹽和亞硝酸鹽的酸菜提取液和酸菜湯汁濃縮液喂大鼠，經(jīng)過2年觀察，在食酸菜提取液的大鼠中，出現(xiàn)食管、前胃與腺胃上皮增生性病變。 （二） 流行病學(xué)資料我國每年均有多起硝酸鹽中毒事件發(fā)生，主要是將硝酸鹽當做食鹽誤食或使用國家禁用的工業(yè)鹽來蒸煮肉制品，而導(dǎo)致食用過量的硝酸鹽引起中毒。 硝酸鹽和亞硝酸鹽對人體的毒性主要表現(xiàn)為嬰兒高鐵血紅蛋白癥、嬰兒先天畸形、甲狀腺腫大等。硝酸鹽和亞硝酸鹽的致癌性一直有很大的爭議，一般認為它是形成致癌物亞硝胺的前體。在一份利弊調(diào)查報告中，美國食品藥物管理局（FDA）計算出全美國每年有135例癌癥患者的死亡和過量攝入亞硝酸鹽有關(guān)，但如果在肉制品中不加亞硝酸鹽，也將有22例由于肉毒素中毒而死亡。據(jù)報道有13個國家的生態(tài)學(xué)相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)NO3攝入量與胃癌死亡率呈正相關(guān)，但我國69個縣的生態(tài)學(xué)相關(guān)研究中未能發(fā)現(xiàn)NO3暴露程度與胃癌死亡率的關(guān)系，這可能與我國居民的膳食結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系，因為我國居民膳食多以糧谷和蔬菜為主，蔬菜雖然含有大量的硝酸鹽，但蔬菜同時也含有亞硝基化反應(yīng)的阻斷劑，如維生素C和黃酮類物質(zhì)等。1972年國外通過研究英格蘭和愛爾蘭地區(qū)各季度人均罐裝肉類和腌制肉類的攝取情況發(fā)現(xiàn)，這些食品的人均攝取量在時間和空間上與無腦兒的發(fā)生率高低分布一致，因此，推斷用于防腐劑的硝酸鹽和亞硝酸鹽可能是無腦兒發(fā)生的重要的因素。隨著各國深入研究，硝酸鹽、亞硝酸鹽與人類先天畸形發(fā)生之間的病因關(guān)聯(lián)不容忽視，環(huán)境中硝酸鹽、亞硝酸鹽暴露可能是某些地區(qū)出生缺陷特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形高發(fā)的重要原因之一。我國是出生缺陷高發(fā)國家，北方廣大地區(qū)是屬于世界上神經(jīng)管畸形發(fā)生率最高的地區(qū)，而這些高發(fā)地區(qū)也是上消化道惡性腫瘤死亡率較高的地區(qū)。由于許多具有胺結(jié)構(gòu)的藥物可經(jīng)過亞硝化反應(yīng)形成 N-亞硝基化合物，因此，這類藥物同樣有致畸的可能性，如解熱鎮(zhèn)痛類藥物、避孕藥物等。研究發(fā)現(xiàn)暴露于可亞硝化的藥物的婦女子代腫瘤發(fā)生率顯著增高，婦女在懷孕開始4個月暴露于可亞硝化的藥物,子代發(fā)生重大先天畸形的危險性顯著增加，這些畸形包括眼畸形、腦積水、顱縫早閉、脊髓脊膜膨出、腦膜膨出。Brender等用病例對照研究的方法探討了可亞硝化藥物的暴露、 亞硝酸鹽攝入總量與神經(jīng)管畸形發(fā)生危險性的關(guān)系。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在飲食中亞硝酸鹽總攝入量（飲食中亞硝酸鹽攝入量+5%硝酸鹽攝入量）較高的情況下，服用過可亞硝化藥物的婦女生育神經(jīng)管畸形的危險性是未服用婦女的2.7倍（95%CI 為1.4-5.3），對于飲食中總亞硝酸鹽攝入量高于10.5mg/d的婦女，曾服用可亞硝化藥物者生育神經(jīng)管畸形的危險性是未服用者的7.5倍（95%CI 為1.8-45.4），這說明飲食中亞硝酸鹽攝入量與可亞硝化藥物的暴露在增加神經(jīng)管畸形危險性中具有協(xié)同作用。二、中毒臨床表現(xiàn)及防治原則1、急性中毒 硝酸鹽本身毒性不大，除具有較大的腐蝕作用和引起胃腸炎外，一般不引起中毒，由于植物、霉菌、人的口腔和腸道細菌具有將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽的能力，硝酸鹽往往表現(xiàn)為亞硝酸鹽的毒性。亞硝酸鹽口服中毒發(fā)病急速，當攝入純亞硝酸鹽0.30.5g時，即可發(fā)生急性中毒，人致死量為3g。純品亞硝酸鹽潛伏期一般為1015min，大量食用被污染的食物后一般潛伏期13h，最長可達20h。主要引起腸原性青紫癥，表現(xiàn)為全身乏力、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，有時腹痛、腹瀉，面部潮紅、指端麻木、視物模糊、耳鳴、胸部緊迫感、心悸、呼吸困難。檢查可見皮膚青紫，以口唇和甲床最為顯著，血中高鐵血紅蛋白升高。嚴重者精神萎靡、嗜睡、抽搐、血壓下降、心律不齊、昏迷、驚厥、大小便失禁，出現(xiàn)肺水腫，搶救不及時可因呼吸衰竭而死亡。2、慢性中毒 亞硝酸鹽未見職業(yè)性全身中毒的報道。皮膚反復(fù)接觸高于1.5%的亞硝酸鈉溶液，會出現(xiàn)接觸性皮炎。有資料表明，高硝酸鹽的長期攝入能減少人體對碘的消化吸收，從而導(dǎo)致甲狀腺腫。長期食入含有較高濃度的亞硝酸鹽食品有致癌作用。3. 防制原則 硝酸鹽與亞硝酸鹽中毒，輕癥一般不需要治療。較重者應(yīng)催吐、洗胃、導(dǎo)瀉。解毒治療可靜脈注射或口服1亞甲藍溶液，另外需給予大劑量維生素C和葡萄糖，這樣可以起到輔助治療作用。 主要針對中毒原因采取預(yù)防措施，如不吃腐爛的蔬菜；食剩的熟菜不可在高溫下存放長時間后再食用；腌菜時所加鹽的含量應(yīng)達到12%以上，不吃腌制不透的腌菜或至少腌至15天以上再食用；不在短時間內(nèi)吃大量葉菜類蔬菜；肉制品加工中硝酸鹽和亞硝酸鹽用量嚴格按國家衛(wèi)生標準規(guī)定；不用苦井水煮粥，尤其不存放過夜；亞硝酸鹽與食鹽或堿面分開貯存，避免誤食；食管癌和胃癌高發(fā)區(qū)，應(yīng)提倡多吃新鮮蔬菜，多食用抑制亞硝胺形成的食物,如大蒜中的大蒜素可以抑制胃中的硝酸鹽還原菌，使胃內(nèi)的亞硝酸鹽含量明顯降低，茶葉中的茶多酚能夠阻斷亞硝胺的形成，富含維生素C的食物，由于維生素C可以防止胃中亞硝胺的形成,還有抑制亞硝胺的致癌突變作用。盡量不吃或少吃酸菜、腌菜；盡量施用具有固氮和還原硝酸鹽的鉬肥。三、 消化系統(tǒng)毒性表現(xiàn) 硝酸鹽和亞硝酸鹽對人體消化系統(tǒng)的危害表現(xiàn)為它們能在人體內(nèi)進行轉(zhuǎn)變，可誘發(fā)胃腸道的癌癥。過量的硝酸鹽和亞硝酸鹽與癌癥的發(fā)生有密切的關(guān)系。亞硝酸鹽在人體內(nèi)與仲胺類作用形成亞硝胺類，它在人體內(nèi)達到一定劑量時可能致癌、致畸、致突變，嚴重危害人體健康。大量流行病學(xué)資料研究表明，胃癌可能與環(huán)境中硝酸鹽和亞硝酸鹽的含量有關(guān)，喜食腌制、發(fā)酵、熏烤加工的食品與胃癌、食道癌、肝癌、結(jié)腸癌和膀胱癌等的發(fā)病率有關(guān)。日本人喜食含亞硝酸鹽高的海魚，可能與日本胃癌的發(fā)病率高有關(guān)。智利的研究認為，他們國家中胃癌的高發(fā)可能與大量使用硝酸鹽肥料，從而造成土壤和蔬菜中硝酸鹽和亞硝酸鹽的含量過高有關(guān)。有研究認為亞硝酸鹽在食物中含量增多可能與缺鉬有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)缺鉬的地方，大腸癌發(fā)病率高。鉬是植物硝酸還原酶的組成成分，此酶在植物體內(nèi)可使亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄跛猁}。土壤中缺鉬植物中此酶相應(yīng)缺乏，亞硝酸鹽含量就會增多。食入這類植物經(jīng)腸菌作用可使其中亞硝酸鹽還原為亞硝胺，成為致癌物。Mitacek 等對泰國肝癌與胃癌發(fā)生的地理分布與當?shù)鼐用袢粘ｏ嬍持邢跛猁}、亞硝酸鹽以及二甲基亞硝銨（NDMA）的攝入量進行了相關(guān)性評價，他們系統(tǒng)的收集并分析了從1988-1996年，1996-2005年各種食物的消費頻率，發(fā)現(xiàn)在泰國的北方和東北部四個區(qū)域平均日攝取硝酸鹽155.7mg/kg，亞硝酸鹽7.1 mg/kg，NDMA 1.08g/kg，硝酸鹽、亞硝酸鹽以及二甲基亞硝銨日攝入量的不斷增加與這些地區(qū)高比例的肝癌與胃癌的發(fā)病率相對應(yīng)。近年來研究表明，食物和飲水中硝酸鹽和亞硝酸鹽含量較高與我國部分地區(qū)神經(jīng)管畸形及消化道惡性腫瘤高發(fā)密切相關(guān)。如我國林縣等地食道癌高發(fā)就與當?shù)鼐用裣矚g吃腌菜的生活習慣有關(guān)。有報道，林縣1985-1987年男性3年食道癌發(fā)病率為155.23/10萬，女性為100.57/10萬，屬于食道癌高發(fā)地區(qū)。對林縣居民喜歡吃的腌菜中NDMA含量達10.0-10.8g/kg，腌菜汁中硝酸鹽和亞硝酸鹽含量分別達到111.22 mg/L和0.150mg/L。將林縣“旱井水”濃縮10倍，作為大鼠的飲用水，可誘發(fā)大鼠前胃乳頭狀瘤。最近有資料調(diào)查表明，不同國家和地區(qū)的學(xué)者對高硝酸鹽飲食或飲水人群中唾液硝酸鹽、亞硝酸鹽含量進行流行病學(xué)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，其平均水平高于健康人群。有研究調(diào)查了29例鼻咽癌患者唾液中亞硝酸根平均含量為68.543.44mol/L，高于30例健康對照人群唾液中亞硝酸根平均含量（43.34.3.17mol/L），推測當患鼻咽癌時，唾液分泌一氧化氮（NO）的量會增加，很自然唾液中亞硝酸根的含量就增高，唾液中較高濃度的亞硝酸根含量可能是鼻咽癌病因因素之一。四、 毒性機制 硝酸鹽、亞硝酸鹽本身不致癌。硝酸鹽和亞硝酸鹽是自然存在的離子，是氮循環(huán)的一部分，在人類生活的環(huán)境中普遍存在。N-亞硝基化合物（NOC）主要包括亞硝胺和亞硝酰胺兩大類，N-亞硝基化合物性質(zhì)很不穩(wěn)定，人體直接攝入這類化合物的可能性很小，而其前體物質(zhì)硝酸鹽、亞硝酸鹽在一定條件下可轉(zhuǎn)化為N-亞硝基化合物。 機體攝入硝酸鹽后，在口腔和胃內(nèi)經(jīng)細菌作用將其還原為亞硝酸鹽， 亞硝酸鹽在一定條件下與胺類進一步發(fā)生亞硝化反應(yīng)形成N-亞硝基化合物。 人體內(nèi)N-亞硝基化合物合成可能包括酸性條件下的化學(xué)合成以及近中性條件下的微生物催化合成。 在胃內(nèi)正常酸性生理條件下化學(xué)合成很容易進行，亞硝酸鹽被吃到胃里后，在胃酸作用下與蛋白質(zhì)的消化產(chǎn)物二級胺（仲胺）和四級胺（季胺）反應(yīng)生成亞硝基化合物?；嘉s性胃炎的患者盡管胃液 pH值有所上升，但胃中某些具有催化N-亞硝基化合物合成作用的微生物數(shù)量增多，胃內(nèi)亞硝基化合物的總含量明顯升高。因此，有人將亞硝酸鹽稱為內(nèi)生性致癌物。（R1R2）NH + HNO2 （R1R2）NN=O + H2O仲胺 亞硝酸鹽 亞硝胺亞硝胺具有強烈的致癌作用，能引起食管癌、胃癌、肝癌和大腸癌等胃腸道癌癥。其致癌過程機制可能是亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)酶的激活在組織和器官內(nèi)產(chǎn)生烷化劑-重氮烷，使核酸和蛋白質(zhì)甲基化，尤其是RNA和DNA的鳥嘌呤的N7位發(fā)生甲基化，因而產(chǎn)生細胞癌變和突變。 主要參考文獻1. 都韶婷，章永松，林咸永, 等. 蔬菜積累的硝酸鹽及其對人體健康的影響.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)2007, 40(9):2007-2014.2. 劉寧，沈明浩主編. 食品毒理學(xué). 北京：中國輕工業(yè)出版社，2005.317-319.3. 江泉觀，紀云晶，常元勛主編. 環(huán)境化學(xué)毒物防治手冊. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004. 362-364.4. 常元勛主編. 靶器官與環(huán)境有害因素. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.100-101.5. 李智文，張樂，王麗娜. 硝酸鹽、亞硝酸鹽及4-亞硝基化合物與人類先天畸形. 環(huán)境與健康雜志, 2005，22（6）:491-4936. 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