探討藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求及建議.doc

探討藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求及建議 李松波1王姝1富曉楠1張穎1韓娜2 1.遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局行政服務(wù)中心，遼寧沈陽(yáng)110003；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng)110016 摘要本文通過(guò)簡(jiǎn)述藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查意義，探討藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求，從五方面詳細(xì)闡述自己的分析和見(jiàn)解，以期幫助企業(yè)更好地準(zhǔn)備藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核，提高審評(píng)審批工作效率。 關(guān)鍵詞藥包材；現(xiàn)場(chǎng)考核；技術(shù)要求 F203A1672-5654（xx）02（c）-0042-02 DiscussionandSuggestiononTechnicalRequirementforDurgPackageProductionSiteAudit LISongbo1WANGShu1FUXiaonan1ZHANGYing1HANNa2 1.Liaoningfoodanddrugadministrationadministrativeservicecenter，Liaoning110003，China； *CollegeofChineseMateriaMedica，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，China AbstractToresumethemeaningofdrugpackageproductionsiteaudit，andfurtherdiscusstechnicalrequirementfordrugpackageproductionsiteaudit.Withfocusonthefollowing5aspects，thearticleproposespecificcontentstorefineregistration.Tobetterpreparethematerialsneededtoapplyfordrugpackageproductionsiteaudit，andmeanwhiletoimproveefficiencyofevaluationwork. KeyWordsDrugpackage；Siteaudit；Technicalrequirement 作者簡(jiǎn)介李松波（1982.8-），女，黑龍江人，碩士研究生，主管藥師，研究方向：藥品、保健食品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)。 通訊作者韓娜（1982.10-），女，山西人，博士研究生，副教授，研究方向：生藥資源開(kāi)發(fā)利用及新藥研究。 藥包材是直接接觸藥品的包裝材料和容器的簡(jiǎn)稱，它和所包裝的藥品共同組成了完整的上市藥品，在很大程度上影響著上市藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量、穩(wěn)定性和安全性。為確保臨床用藥安全1，藥包材必須符合藥用要求，符合保障人體健康和安全的標(biāo)準(zhǔn)。 1藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查意義 目前，我國(guó)對(duì)藥品包裝實(shí)行產(chǎn)品注冊(cè)管理2，現(xiàn)行法規(guī)是xx年頒布的直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（以下簡(jiǎn)稱“13號(hào)令”）。13號(hào)令規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)要對(duì)國(guó)產(chǎn)藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)與注冊(cè)、再注冊(cè)及涉及生產(chǎn)的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。通過(guò)實(shí)地現(xiàn)場(chǎng)檢查，核查生產(chǎn)企業(yè)廠房、設(shè)備等硬件設(shè)施和機(jī)構(gòu)人員等軟件配備是否符合要求，是否存在真實(shí)性問(wèn)題，能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。可以說(shuō)，現(xiàn)場(chǎng)核查工作是藥包材能否進(jìn)入技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵一環(huán)，亦是非常重要的環(huán)節(jié)。 2探討藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求 xx年4月，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了關(guān)于發(fā)布藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求等六個(gè)申報(bào)要求的通知（中檢包材函【xx】63號(hào)），文件共包括藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)等5個(gè)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求及藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求。這是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，旨在幫助和指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)更好的準(zhǔn)備申報(bào)資料，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。 本文主要針對(duì)藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求（以下簡(jiǎn)稱技術(shù)要求）進(jìn)行分析，提出見(jiàn)解。技術(shù)要求依據(jù)13號(hào)令和xx版GMP制定，適用于藥包材產(chǎn)品注冊(cè)的生產(chǎn)申請(qǐng)、再注冊(cè)申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核，核查內(nèi)容是對(duì)申報(bào)單位生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行核查，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。 技術(shù)要求共四章15條內(nèi)容，包括總則、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核要點(diǎn)、現(xiàn)場(chǎng)考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù)以及附則。附件中包括藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查考核評(píng)分明細(xì)表、藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）要求、藥包材產(chǎn)品批自檢項(xiàng)目明細(xì)表、藥品包裝材料（容器）注冊(cè)檢驗(yàn)樣品數(shù)量及要求、藥包材生產(chǎn)情況考核表共5個(gè)附件。與13號(hào)令相比，主要在以下五方面存在較大變化。 2.1分情形規(guī)定考核要求 13號(hào)令附件6藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則（以下簡(jiǎn)稱考核通則）從機(jī)構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理七個(gè)方面制定考核內(nèi)容，但是沒(méi)有進(jìn)行細(xì)化，也沒(méi)有分類(lèi)要求。此次技術(shù)要求按照藥包材生產(chǎn)、再注冊(cè)及補(bǔ)充申請(qǐng)三種情形詳細(xì)列出考核要點(diǎn)，針對(duì)不同情形具體考核要點(diǎn)也各有側(cè)重。例如藥包材注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核主要是核對(duì)申報(bào)資料中相關(guān)內(nèi)容與現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況是否相符，而藥包材再注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)考核時(shí)除了核查上述內(nèi)容外，重點(diǎn)還應(yīng)關(guān)注實(shí)際生產(chǎn)情況是否與批準(zhǔn)時(shí)相符。技術(shù)要求條理清晰，內(nèi)容明確，為申報(bào)企業(yè)和監(jiān)管人員提供強(qiáng)有力的依據(jù)。 2.2修訂潔凈度要求 13號(hào)令附件7即藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）要求中對(duì)藥包材生產(chǎn)環(huán)節(jié)的潔凈度級(jí)別作出了要求，但隨著時(shí)機(jī)推移，xx版GMP認(rèn)證的實(shí)施，很多情況已不能滿足實(shí)際生產(chǎn)情況，故此次技術(shù)要求及時(shí)修訂潔凈度的規(guī)定，依據(jù)13號(hào)令和xx版GMP制定要求，統(tǒng)一尺度和標(biāo)準(zhǔn)，在潔凈度要求上保證了藥包材與GMP之間無(wú)縫對(duì)接，減輕了企業(yè)的困擾和顧慮，為進(jìn)一步推進(jìn)新版GMP認(rèn)證起到了一定的促進(jìn)作用。 此外，技術(shù)要求附件2藥包材生產(chǎn)各工序潔凈度要求是在13號(hào)令基礎(chǔ)上修改了生產(chǎn)各工序潔凈度要求，從10類(lèi)藥包材生產(chǎn)工序增加到13類(lèi)藥包材，并且對(duì)特殊藥包材進(jìn)行細(xì)化，按照特定要求分類(lèi)規(guī)定。具體情況如下。 2.2.1新增藥包材生產(chǎn)工序技術(shù)要求附件2中新增的藥包材包括塑料輸液容器用組合蓋和塑料輸液容器用接口，13號(hào)令中僅對(duì)鋁塑組合蓋進(jìn)行潔凈度要求，對(duì)塑料制品沒(méi)有規(guī)定。近年來(lái)，隨著技術(shù)要求的不斷提升，尤其是xx年國(guó)家總局藥品審評(píng)中心制定出臺(tái)了化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，更加說(shuō)明了我國(guó)對(duì)于注射劑類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)品種的重視程度，其包裝材料生產(chǎn)的好壞直接影響藥品質(zhì)量。因此對(duì)于塑料制品審批方面也應(yīng)提高重視，加強(qiáng)管理。 2.2.2細(xì)化藥包材分類(lèi)13號(hào)令中僅對(duì)塑料輸液瓶（袋）和藥用軟膏管兩類(lèi)藥包材進(jìn)行細(xì)化，其中塑料輸液瓶（袋）包括塑料輸液瓶、塑料輸液袋和塑料輸液膜三種類(lèi)型，藥用軟膏管分為藥用軟膏鋁管和藥用復(fù)合鋁管兩種類(lèi)型。 技術(shù)要求中除包括13號(hào)令上述的兩類(lèi)包材外，還將滴眼劑用塑料容器分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品兩種，鋁塑組合蓋細(xì)化為口服液瓶用鋁塑組合蓋和輸液瓶用鋁塑組合蓋、抗生素瓶用鋁塑組合蓋兩種。此次修改，從實(shí)際情況出發(fā)，依據(jù)每種類(lèi)型藥包材的實(shí)際生產(chǎn)工序流程進(jìn)行分類(lèi)，既有針對(duì)性，又符合實(shí)際情況，滿足實(shí)際生產(chǎn)和現(xiàn)場(chǎng)檢查要求。 2.2.3按組件分類(lèi)要求技術(shù)要求將由多組件組合的藥包材，按照組件不同，生產(chǎn)工序潔凈度要求也存在差異。例如藥用氣霧劑類(lèi)藥包材是由藥用氣霧劑噴霧閥門(mén)、藥用噴霧泵和藥用氣霧劑罐三部分組件組成，此次修訂時(shí)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工序?qū)婌F閥門(mén)和噴霧泵劃為一類(lèi)，氣霧劑罐為另外一類(lèi)，分別規(guī)定了生產(chǎn)工序的潔凈度要求。 2.3明確藥包材必檢項(xiàng)目和檢品數(shù)量要求 技術(shù)要求規(guī)定藥包材生氣企業(yè)應(yīng)配齊藥包材產(chǎn)品批檢驗(yàn)必檢項(xiàng)目所需檢驗(yàn)儀器、設(shè)備，具體檢驗(yàn)項(xiàng)目可詳見(jiàn)附件3。抽取樣品時(shí)數(shù)量必須滿足產(chǎn)品檢驗(yàn)要求，數(shù)量和要求詳見(jiàn)附件4。在附件3中，納入了低密度聚乙烯輸液瓶等共計(jì)90中藥包材的檢驗(yàn)項(xiàng)目，基本涵蓋了目前市場(chǎng)上供應(yīng)的所有品種，在每個(gè)具體品種中還標(biāo)注了法定標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)，內(nèi)容詳實(shí)，極具參考價(jià)值。 抽取樣品時(shí)，抽取數(shù)量必須滿足產(chǎn)品檢驗(yàn)要求，數(shù)量和要求詳見(jiàn)附件4。在附件4中，詳細(xì)羅列出20類(lèi)藥包材的全項(xiàng)檢驗(yàn)樣品數(shù)量以及具體要求，例如塑料瓶要求檢驗(yàn)數(shù)量為200個(gè)/批，同時(shí)需提供配套的瓶蓋200個(gè)/批，其中每批20個(gè)單獨(dú)且雙層包裝。 這是藥包材歷史上首次公布有關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目和抽樣數(shù)量的法定依據(jù)，不僅為企業(yè)研發(fā)人員提供參考，明確檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、必檢項(xiàng)目和抽樣數(shù)量，為迎接生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核做好準(zhǔn)備工作，也為現(xiàn)場(chǎng)考核、檢驗(yàn)和監(jiān)管人員提供工作依據(jù)，為進(jìn)一步提升藥包材生產(chǎn)質(zhì)量發(fā)揮了重要作用。 2.4明確考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù) 技術(shù)要求第三章中明確了現(xiàn)場(chǎng)考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù)，并在附件1中詳細(xì)列出藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查考核評(píng)分明細(xì)表。在實(shí)際檢查中，按照考核項(xiàng)目對(duì)機(jī)構(gòu)人員、廠房設(shè)施、設(shè)備、物流、衛(wèi)生、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理七方面逐條進(jìn)行評(píng)定，采用系數(shù)評(píng)定法計(jì)算得分，并且設(shè)置一票否決項(xiàng)目。符合下列情況之一的，考核結(jié)論即為不通過(guò)考核： 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況與申報(bào)資料相關(guān)內(nèi)容不符； 核查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，其配方與申報(bào)資料不符合。真實(shí)性難以保證； 現(xiàn)場(chǎng)核查不符合現(xiàn)行規(guī)定的，評(píng)分明細(xì)表中有一大項(xiàng)達(dá)不到本大項(xiàng)總分的70%； 企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人與生產(chǎn)負(fù)責(zé)人相互兼任或由非在編人員擔(dān)任； 不具備對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)的條件； 潔凈車(chē)間設(shè)施不符合潔凈要求的； 生產(chǎn)不洗即用藥包材產(chǎn)品的車(chē)間沒(méi)有空氣溫度、濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，生產(chǎn)工序涉及不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（xx年版）要求。 產(chǎn)品一次抽樣3批檢驗(yàn)不合格。 由此可以看出，藥包材現(xiàn)場(chǎng)考核的要求越來(lái)越嚴(yán)格，評(píng)分方法更加合理科學(xué)。 2.5固定格式和報(bào)告內(nèi)容 考核通則中僅是對(duì)機(jī)構(gòu)等七方面進(jìn)行基本要求，對(duì)記錄、報(bào)告等具體細(xì)節(jié)未做硬性要求。技術(shù)要求對(duì)批生產(chǎn)記錄內(nèi)容、檢驗(yàn)報(bào)告格式等均提出詳細(xì)要求，必須包含指定內(nèi)容或滿足規(guī)定格式，從而規(guī)范申報(bào)企業(yè)日常管理，進(jìn)而提升企業(yè)的生產(chǎn)和管理水平。 3建議 藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)是我國(guó)藥包材注冊(cè)管理工作中的重要組成部分，而生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核是決定能否進(jìn)入技術(shù)審評(píng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，現(xiàn)場(chǎng)考核中常見(jiàn)問(wèn)題主要有人員符合要求4、廠房設(shè)計(jì)不合理、檢驗(yàn)生產(chǎn)設(shè)備不齊全、質(zhì)量控制方面無(wú)法每批檢驗(yàn)等等，究其原因，絕大部分是由于藥包材生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小、資金有限、主觀不重視等，導(dǎo)致企業(yè)管理混亂、產(chǎn)品質(zhì)量不過(guò)關(guān)，為用藥安全帶來(lái)了極大的隱患。鑒于以上情況，提出個(gè)人建議。 3.1鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)投身藥包材生產(chǎn) 考慮到現(xiàn)有藥包材生產(chǎn)企業(yè)存在企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)不健全、硬件設(shè)施與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理缺乏有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員4等問(wèn)題，建議應(yīng)鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)投身藥包材生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)可在原有的質(zhì)量控制體系、機(jī)構(gòu)人員、檢驗(yàn)生產(chǎn)設(shè)備等基礎(chǔ)上，按照實(shí)際生產(chǎn)要求增加相應(yīng)配置，既可以利用藥廠本身軟硬件方面的資源，又能增加生產(chǎn)品種，擴(kuò)大經(jīng)濟(jì)。此外，與藥包材生產(chǎn)企業(yè)相比，藥廠的科研、生產(chǎn)、質(zhì)量方面管理較為正規(guī)，制度健全，通過(guò)此種方法為包材行業(yè)注入新鮮血液，提升行業(yè)水平，大有裨益。 3.2建議藥包材與藥品同步申報(bào)審批 目前我國(guó)藥包材與藥品申報(bào)是各自為政，單獨(dú)申報(bào)，只有極個(gè)別的新型包材是與藥品同步關(guān)聯(lián)申報(bào)的。這樣導(dǎo)致的結(jié)果就是藥品與包材之間的適用性不強(qiáng)，隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展5，不斷推動(dòng)新劑型和新藥品，需要與之相匹配的新型包裝材料的推出。因此建議取消藥包材單獨(dú)審批，將其與藥品同步申報(bào)。這樣強(qiáng)化了企業(yè)責(zé)任，提高行業(yè)自身對(duì)藥包材的質(zhì)量要求，有利于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展與進(jìn)步。 參考文獻(xiàn) 1李寶林.直接接觸藥品包裝材