藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路探討.doc

藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路探討 拉巴次仁1葉凡2范剛2賴先榮2 1西藏自治區(qū)藏藥廠，西藏拉薩850000；2成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都611137 摘要糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要病因之一，早期防治是關(guān)鍵。糖尿病是藏醫(yī)藥的特色優(yōu)勢病種，藏藥小檗皮是藏醫(yī)治療糖尿病及眼病的重要藥物之一。該研究從藏醫(yī)藥對糖尿病及其視網(wǎng)膜病變（京尼薩庫病及其眼?。┑睦碚撜J(rèn)識、用藥經(jīng)驗中，發(fā)掘藏藥小檗皮對糖尿病視網(wǎng)膜病變的用途，提出了藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路。 關(guān)鍵詞藏藥；小檗皮；糖尿病視網(wǎng)膜病變；研究思路 R4A1674-074（4）05（a）192-03 基金項目國家自然基金項目（81173360，81303310）；四川省支撐計劃項目（xxSZ0298）；四川省教育廳重點項目（10ZA092）；四川省高?？蒲袆?chuàng)新團隊建設(shè)計劃（11TD004）；成都中醫(yī)藥大學(xué)藏藥學(xué)特色專業(yè)建設(shè)項目（xx-特色-5）；成都中醫(yī)藥大學(xué)藏藥學(xué)專業(yè)綜合改革項目（xx-專業(yè)-13）。 作者簡介拉巴次仁（1971.9-），男，藏族，西藏瓊結(jié)人，本科，主管藏藥師，研究方向：藏藥生產(chǎn)及技術(shù)管理，E-mail:771658815qq.。 通訊作者賴先榮（1971.10-）男，四川新都人，學(xué)士，副研究員，研究方向：民族藥學(xué)，E-mail:laixianrong163.。 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DiabeticRetinopathy，DR）是糖尿?。―iabetesMellitus，DM）并發(fā)癥中最嚴(yán)重的微血管病變之一。世界衛(wèi)生組織（.）xx年3月第312號實況報道糖尿病指出：“全世界逾3.47億人患有糖尿病，糖尿病視網(wǎng)膜病變是失明的一種主要病因，它是視網(wǎng)膜小血管長期累積受損的結(jié)果，全球1%的盲癥可歸咎于糖尿病”。 視網(wǎng)膜微血管損傷是糖尿病視網(wǎng)膜病變典型的標(biāo)志性病變1。因此，減少新生血管的生成是目前治療糖尿病視網(wǎng)膜病變最有效療法。但是，糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療較為困難，尚無一種有效的化學(xué)藥物能早期預(yù)防和控制其發(fā)生、發(fā)展，這也是導(dǎo)致后期視功能喪失的重要原因，因此，著眼于早期有效阻斷或緩解其發(fā)展進程，有助于防盲治盲、提高患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)報道如下。 1藏醫(yī)藥理論對糖尿病視網(wǎng)膜病變的認(rèn)識 藏醫(yī)藥作世界傳統(tǒng)醫(yī)藥寶庫的重要組成部分，醫(yī)學(xué)實踐源遠流長、特色鮮明、療效獨特。早在公元750多年前，藏醫(yī)藥學(xué)就對糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有著深刻認(rèn)識，并從飲食起居到藥物治療提出了較為完善的預(yù)防和治療措施，糖尿病作為藏醫(yī)藥綜合防治的特色優(yōu)勢病種，已被列入國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點?？疲▽２。┙ㄔO(shè)項目。 藏醫(yī)藥理論對糖尿病視網(wǎng)膜病變沒有具體的論述，但糖尿病視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥，屬于藏醫(yī)學(xué)的“京尼薩庫”病（漢譯：尿消癥、糖尿?。┑姆懂?，是由于飲食、起居等外緣因素使體內(nèi)“隆”、“赤巴”和“培根”三者失去平衡2。藏醫(yī)藥典籍四部醫(yī)典“論說醫(yī)典”中專門闡述了“能視赤巴”的功能：“視覺住眼能將諸物見”3，糖尿病將導(dǎo)致視覺模糊4等“能視赤巴”病的癥狀。這些生動詳實的描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中糖尿病及其并發(fā)癥，尤其糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)化不謀而合。 2藏藥小檗皮是治療“京尼薩庫”病及眼病的臨床要藥 藏藥小檗皮（藏文譯音：吉爾巴），是藏醫(yī)防治“赤巴”病最常用的藏藥之一5，為小檗科植物刺紅珠BerberisdictyophyllaFranch.及同屬多種植物的干燥皮6-8，在藏醫(yī)典籍中多有記載，如晶珠本草記載“治眼病”、“利目”，“小檗膏涂敷治眼痛病”9，藏醫(yī)臨床中主要使用中皮及提取精華制成的小檗膏，干凈的小檗膏滴于眼內(nèi)具有治療各類眼病的作用，如月王藥診記載“用小檗膏滴眼”10，主要用于平衡“能視赤巴”，在藏藥部頒標(biāo)準(zhǔn)也有“小檗眼藥膏”（標(biāo)準(zhǔn)編號：WS3-BC-0263-95）用于眼病治療的用途。在藏醫(yī)臨床上也有“為了增強眼力和滋補眼睛，可每7日點一次小檗膏眼藥”的用藥經(jīng)驗。藏醫(yī)臨床還使用十八味訶子利尿丸（標(biāo)準(zhǔn)編號：WS3-BC-0182-95）等含小檗皮的上市成方制劑治療“京尼薩庫”病。現(xiàn)代研究表明小檗皮能夠減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變程度，減緩發(fā)展進程，同時具有整體調(diào)節(jié)功能，對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜具有保護作用11。在治療京尼薩庫病眼疾（即糖尿病視網(wǎng)膜病變）方面，無論是記載于藏醫(yī)藥經(jīng)典醫(yī)藉的傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，還是基于整體動物試驗的現(xiàn)代研究，都驗證了小檗皮在防治糖尿病視網(wǎng)膜病變方面的獨特優(yōu)勢。 3藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進展 結(jié)合現(xiàn)代化學(xué)成分與藥理研究的多學(xué)科交叉綜合分析，采用HPLC技術(shù)檢測已明確小檗皮藥材中的主要化學(xué)成分為小檗堿、藥根堿、小檗胺、巴馬汀等生物堿類成分14，有明顯的降低糖尿病小鼠模型血糖的作用15，能夠減輕糖尿病大鼠模型視網(wǎng)膜病變程度，減緩發(fā)展進程11。 3.1小檗堿等異喹啉類生物堿成分 小檗堿對STZ誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)具有保護作用，調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PPAR/蛋白表達16、調(diào)控正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）蛋白表達17、抑制VEGF、HIF-1的陽性表達18-19、改善氧化應(yīng)激觸發(fā)的微血管病變20-21、調(diào)控PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑22等均可能是其改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機制。 同時，李佳川等報道了小檗堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿單體成分對3T3-L1前脂肪細(xì)胞胰島素抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)對3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗模型具有明顯的改善作用，作用與羅格列酮相似；同時，還能抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，提示小檗堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿成分在增加細(xì)胞對葡萄糖攝取的同時，不會引起脂肪的聚集而造成體重的增加，這對防治與胰島素抵抗相關(guān)的糖尿病及其并發(fā)癥具有重要的意義23。 3.2小檗胺等芐基異喹啉類生物堿成分 區(qū)別于其他小檗堿資源植物（如黃連、黃柏等），除含有小檗堿、藥根堿、巴馬汀等異喹啉類生物堿類成分外，小檗皮還含有小檗胺等芐基異喹啉類生物堿成分，這可能是小檗皮在糖尿病視網(wǎng)膜病變的特殊臨床用藥范圍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)之一。 小檗胺為雙節(jié)基異哇琳類生物堿類化合物，具有較強的親脂性，其鹽類易溶于水，分子量小于600，容易透過角膜及血眼屏障。外用小檗胺滴眼劑對糖尿病性白內(nèi)障具有明顯的預(yù)防和治療作用，對糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展具有明顯的預(yù)防和治療作用，能減輕晶狀體的混濁24。 同時，現(xiàn)代藥理研究表明，小檗胺具有阻斷電壓依賴性鈣通道和受體依賴型鈣通道的作用，通過抑制鈣離子內(nèi)流從而保護視網(wǎng)膜細(xì)胞25，作用與維拉帕米相似26-27。在糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個環(huán)節(jié)中，不同程度地增加視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性及鈣離子內(nèi)流，而鈣離子的內(nèi)流又進一步的促進了鈣依賴性PKC、HIF、VEGF等糖尿病視網(wǎng)膜病變信號通路環(huán)節(jié)28-29的異常表達，使得糖尿病視網(wǎng)膜病變進入增殖期，最終陷入惡性循環(huán)。因此，基于小檗胺已明確具有鈣通道阻斷劑的作用，且小檗胺外用滴眼劑容易透過角膜及血眼屏障的特殊性質(zhì)，可以認(rèn)為小檗胺可能是藏藥小檗皮中調(diào)控視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)的直接藥效物質(zhì)之一。 4討論 藏藥小檗皮有大量的傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，藥效學(xué)試驗研究的直接證據(jù)表明在防治糖尿病視網(wǎng)膜病變方面具有獨特優(yōu)勢，在調(diào)控糖尿病視網(wǎng)膜病變的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用機制研究已經(jīng)取得了一些進展，能夠顯著降低血清細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）和血管緊張素（ANG）含量11。同時，從有效成分來看，雖然部分成分已報道糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)作用，但這些研究多集中在單一有效成分（小檗堿）的獨立調(diào)控上，但小檗堿僅為小檗皮的有效成分之一，針對單一有效成分的研究也不能代表多成分的協(xié)同作用，也不利于闡釋藏藥小檗皮及其復(fù)方防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用。 鑒于糖尿病視網(wǎng)膜病變的復(fù)雜分子機制仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的主要障礙，雖然已有的研究提示了小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機制可能與多成分對PKC、HIF、VEGF等信號通路的整體多點調(diào)控有關(guān)，而且針對性的PKC抑制劑（如魯伯斯塔）、VEGF抑制劑（如蘭尼單抗）等藥物已經(jīng)進入臨床試驗及應(yīng)用，可以顯著減少糖尿病視網(wǎng)膜病變視力喪失的發(fā)生30，為充分發(fā)揮藏醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的特色優(yōu)勢，有必要開展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制的深入研究。 注釋：該文部分內(nèi)容在xx年中華民族醫(yī)藥資源保護與開發(fā)應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會、xx年全國藏醫(yī)藥學(xué)術(shù)研討會作為會議論文交流并收入相關(guān)會議論文集，本文部分內(nèi)容納入授權(quán)國家發(fā)明專利說明書（賴先榮,張藝,孟憲麗.一種小檗皮提取物及該提取物和小檗皮的用途:中國,xx10296460.XP: 參考文獻 1LakshmiK，Mandal,SubhadipChoudhuri.etal.OxidativeStress-AssociatedNeuroretinalDysfunctionandNitrosativeStressinDiabeticRetinopathyJ.CanJDiabetes,xx,37(6):401-407. 2王藝潤,趙存花,汪滿江措,等.藏醫(yī)藏藥對糖尿病的認(rèn)識與治療J，中國民族醫(yī)藥雜志,xx(10):33-35. 3宇妥元丹貢布，李永年譯.四部醫(yī)典M.北京:人民衛(wèi)生出版社,1983:26 4冼云芳,馮小成.糖尿病患者治療前后眼屈光率改變56例觀察J.中國醫(yī)藥指南,xx,11(8):535-536. 5宇妥元丹貢布等著，馬世林等譯.四部醫(yī)典M.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1987:42. 6衛(wèi)生部藥典委員會.藥品標(biāo)準(zhǔn)藏藥第一冊S，1995:340 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