癌癥惡病質(zhì)藥物治療研究進(jìn)展.doc

癌癥惡病質(zhì)藥物治療研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】癌癥摘要:癌癥惡病質(zhì)是晚期腫瘤患者的常見綜合征，它主要由于蛋白質(zhì)、脂肪和糖代謝嚴(yán)重紊亂而導(dǎo)致出現(xiàn)厭食、體重下降、骨骼肌消耗和乏力等惡病質(zhì)表現(xiàn)。近年來認(rèn)為其發(fā)病機制主要是腫瘤產(chǎn)物和宿主細(xì)胞因子（TNF-、IL-1和IL-6）釋放共同作用所致。因此目前針對癌癥惡病質(zhì)的藥物治療主要以促進(jìn)食欲、抗分解代謝（抗細(xì)胞因子）和同化激素類藥物為主，以改善患者生活質(zhì)量和延長生存期。這類藥物除了皮質(zhì)醇激素和孕激素之外，還包括細(xì)胞因子拮抗劑、沙立度胺、己酮可可堿、魚油、褪黑激素、支鏈氨基酸、中藥等。關(guān)鍵詞:癌癥；惡病質(zhì)；藥物治療Abstract:Cancercachexiaisacommonsyndromeinadvancedcancerpatients，whichischaracterizedbyprofoundchang-esinprotein，fatandcarbohydratemetabolism，resultinginanorexia，weightloss，musclewastingandpoorperformancestatus.Inrecentyears，cachexiahasbeenunderstoodastheresultofmajormetabolicabnormalitiesduetoacombinationofhostcyto-kinerelease（TNF-，IL-1，andIL-6）andtumorproducts.Atpresent，thepharmacologicaltreatments，includingorexi-genic（appetitestimulants），anti-catabolic（andanti-cytokine）andanabolicagents，allaimtoimprovethequalityoflifeandextendsurvivalperiod.Pharmacologicaltreatments，besidethatofhydrocortisoneandprogestogen，includetheuseofagentscur-rentlyunderinvestigationforcancercachexia，suchascytokineantagon，thalidomide，pentoxifylline，fishoil，melatonin，branched-chainaminoacidsandtraditionalChinesemedicine.Keywords:cancer；cachexia；pharmacologicaltherapy癌癥惡病質(zhì)是晚期腫瘤患者的常見綜合征，有50%80%患者出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦、乏力、食欲不振、全身臟器不同程度損害等惡病質(zhì)表現(xiàn)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，縮短生存期，而且影響治療方案的實施，降低化療敏感性，增加治療的難度和相關(guān)治療并發(fā)癥的發(fā)生。治療癌癥惡病質(zhì)的最好的辦法就是治愈癌癥，但目前這個方法在絕大多數(shù)腫瘤還不可能實現(xiàn)。因此，臨床治療的主要目的是盡可能地提高癌癥惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量和延長其生存時間。對癌癥惡病質(zhì)患者的治療方法是多方面的，包括心理治療、營養(yǎng)支持和藥物治療等?，F(xiàn)就其藥物治療方面的進(jìn)展作一綜述。1促進(jìn)食欲劑這類藥物能夠刺激癌癥惡病質(zhì)患者的食欲，增加進(jìn)食，改善其精神狀態(tài)，從而提高其生活質(zhì)量和延長其生存時間。目前公認(rèn)的這類藥物主要有糖皮質(zhì)激素和孕激素。1.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素廣泛用于與癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的治療。其作用機制主要是抑制前列腺素活性以及白細(xì)胞介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生。大多數(shù)研究顯示糖皮質(zhì)激素的有效作用最多持續(xù)4周，這些作用包括促進(jìn)食欲、改善體力狀態(tài)和控制疼痛等，但是這些研究顯示并不能增加患者體重。延長激素治療時間可以導(dǎo)致患者虛弱、精神錯亂、骨質(zhì)疏松癥和抑制免疫反應(yīng)等1，所以激素主要用于晚期癌癥患者。推薦劑量每日為1mg.kg以下的潑尼松。1.2孕激素醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羥孕酮（MPA）是人工合成的口服孕激素藥物，它們目前被認(rèn)為是治療癌癥厭食-惡病質(zhì)綜合征的最有效和最安全的藥物。MA可以誘導(dǎo)下丘腦產(chǎn)生神經(jīng)肽（NPY）而刺激食欲，調(diào)節(jié)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）飽食中樞，能夠減少下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元發(fā)放沖動并抑制促炎癥細(xì)胞因子如IL-1、白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子-（TNF-）的活性。癌癥患者在甲地孕酮或者甲羥孕酮治療后，前述細(xì)胞因子血清水平下降。MPA是首選的治療厭食-惡病質(zhì)綜合征的藥物，它能夠有效地減緩患者體重下降甚至能促進(jìn)其體重增加，但是藥物片劑和口服混懸劑制劑形式的藥物動力學(xué)特性限制了它的最佳使用效果2。高劑量合成孕激素對食欲和體重的作用是明顯的，但重要的問題是藥物的劑量、持續(xù)時間、開始治療的最佳時間以及對整個生活質(zhì)量的影響，仍然是不確定的3。Jatoi等4研究了421例癌癥惡病質(zhì)患者得出結(jié)論:單獨補充脂肪酸（ecosapeatanolicacid，EPA）或者同時補充魚油不飽和EPA和甲地孕酮，并不比單獨使用甲地孕酮對食欲和體重改善作用明顯。MA和MPA兩者都能夠誘發(fā)血栓形成、子宮出血、外周水腫、高血糖、高血壓、腎上腺抑制和腎上腺功能減退（如果突然停藥的話）等副作用，因此此類藥物應(yīng)用于那些伴有血栓性疾病、心臟病以及其他有風(fēng)險的疾病的癌癥惡病質(zhì)患者時應(yīng)特別小心。2細(xì)胞因子拮抗劑惡病質(zhì)發(fā)生的確切機制目前仍不很清楚，但有充分證據(jù)顯示某些細(xì)胞因子的介導(dǎo)具有關(guān)鍵作用；尤其是TNF-、IL-1和IL-6在惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。已有研究證明，TNF-、IL-1和IL-6的單克隆抗體和細(xì)胞因子受體拮抗劑通過在體內(nèi)相應(yīng)的細(xì)胞因子或與相應(yīng)細(xì)胞因子競爭結(jié)合受體而起到改善惡病質(zhì)作用，但這類藥物的半衰期較短，需胃腸外給藥和價格昂貴限制了其臨床應(yīng)用。2.1TNF-TNF-是由巨噬細(xì)胞分泌的蛋白分子，也可由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，是最早證實與腫瘤惡病質(zhì)有關(guān)的因子。TNF-可通過抑制脂蛋白脂酶（LPL）而參與癌癥惡病質(zhì)的誘導(dǎo)，LPL可促使脂肪細(xì)胞從血漿脂蛋白中攝取脂肪酸，并轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。實驗動物注射TNF-可誘導(dǎo)厭食、體重減輕和惡病質(zhì)的發(fā)生，伴隨惡病質(zhì)的腫瘤生長，TNF-也隨之升高；用TNF-抑制劑注入瘤體，腫瘤生長不受限制，但惡病質(zhì)癥狀得到改善。用TNF-抗體可抑制實驗動物惡病質(zhì)的發(fā)生，明顯提高LPL的活性，這種作用隨腫瘤生長而消失。IL-6、TNF-參與了癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展過程，但其具有抗腫瘤的作用，因而單純抑制這類因子的活性或阻止其受體功能又有可能破壞機體的免疫功能，加速腫瘤生長。2.2IL-1IL-1是內(nèi)源性致熱原，可引起機體發(fā)熱。它由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，同時又誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生TNF-。IL-1家族至少包括3個氨基酸序列同源和基因連鎖的蛋白質(zhì):IL-1、IL-1和白細(xì)胞介素1受體拮抗劑（interleukin-1receptorantagonist，IL-1ra）。IL-1和IL-1具有多方面的生物學(xué)功能，而IL-1ra為其特異性拮抗劑。IL-1和IL-1通過結(jié)合細(xì)胞表面的特異性受體可能在急慢性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-1可誘發(fā)厭食、體重減輕和低蛋白血癥，IL-1能夠促進(jìn)腫瘤生長5。IL-1是一種多功能的促炎癥細(xì)胞子，它主要產(chǎn)生于有關(guān)炎癥和免疫反應(yīng)激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它幾乎影響所有類型的細(xì)胞。分泌到腫瘤周圍的IL-1誘導(dǎo)幾種來自于腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞的血管生長因子并且通過過度新生血管而促進(jìn)腫瘤生長6。IL-1受體抑制劑對惡病質(zhì)有較弱的治療作用。2.3IL-6由巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，亦可由腫瘤細(xì)胞自身分泌。它是一種多功能細(xì)胞因子，在各種腫瘤中能夠激活JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)導(dǎo)激活子STAT通路和（或）絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）通路，因此它主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和凋亡7。IL-6可降低LPL的活性，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，后者可使IL-6的濃度增加。IL-6免疫單抗可抑制惡病質(zhì)的發(fā)展。動物實驗中，IL-6升高的程度與惡病質(zhì)呈正相關(guān)。血清IL-6水平在肺癌患者中升高，與患者急性階段反應(yīng)、營養(yǎng)失調(diào)和短期生存時間相關(guān)8。Cahlin9等實驗證實來自于腫瘤本身或來自于宿主組織的血漿IL-6單一抗體削弱了腫瘤生長，因而也改善惡病質(zhì)患者的營養(yǎng)狀態(tài)。2.4沙立度胺沙立度胺起初作為一種口服的鎮(zhèn)靜和抗炎癥藥物，后來因為其公認(rèn)的致畸作用而不再使用。因為它具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的特點，目前正在被廣泛研究用于晚期癌癥治療1012。沙立度胺是否單獨依賴其抗血管生成作用來抑制癌細(xì)胞生長還是不明確的，其它機制如免疫調(diào)節(jié)、抑制TNF-活性及其表達(dá)、使癌細(xì)胞對促凋亡信號更加敏感，是否有助于抑制癌細(xì)胞生長還需進(jìn)一步研究13-14。Hsu等15認(rèn)為用低劑量的沙立度胺是安全的，并且能在少數(shù)晚期肝癌患者中誘導(dǎo)明確的抑制腫瘤反應(yīng)。Eisen等11和Hwu等16證明用低劑量沙立度胺能夠改善惡病質(zhì)患者食欲和睡眠。但也存在相反的報道，Teo等17報道高劑量沙立度胺在比格犬的研究中并沒有引起體重、食物消耗、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等改變。2.5己酮可可堿（DMXAA）它是一種目前正進(jìn)行臨床試驗的抗腫瘤藥物，給荷瘤鼠投藥可終止腫瘤血供和出現(xiàn)腫瘤出血性壞死，并伴有腫瘤壞死因子產(chǎn)生18。以前的研究顯示DMXAA誘導(dǎo)腫瘤和宿主細(xì)胞合成TNF和誘導(dǎo)瘤內(nèi)TNF產(chǎn)生，這與DMXAA的抗腫瘤活性相關(guān)。Ching等19用DMXAA治療接種結(jié)腸38腺癌的C57BL.6小鼠證實DMXAA可以誘導(dǎo)部分腫瘤瘤內(nèi)產(chǎn)生TNF而導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)。3其他藥物3.1EPAEPA是一種重要的-3多不飽和脂肪酸，在魚油中含量豐富。動物實驗表明，EPA可抑制惡病質(zhì)動物的抑制脂肪分解和肌肉蛋白水解。相關(guān)實驗顯示在非洲西海岸的漁民中結(jié)腸和直腸癌發(fā)生率很低，可能最密切相關(guān)的是他們攝入魚油比任何其他保護(hù)性食品如纖維、抗氧化劑和維生素等要多得多。EPA可以通過抑制NF-B而抑制IL-6基因啟動子，從而減少IL-6的產(chǎn)生。在胰腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)其可以抑制IL-6的產(chǎn)生及減少肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，而且可以穩(wěn)定體重。動物實驗還發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤的作用。Concalves等20的研究已經(jīng)證實-3脂肪酸調(diào)整腦內(nèi)促進(jìn)和降低食欲的神經(jīng)肽的活性和濃度變化，包括神經(jīng)肽Y、-黑色素刺激激素和神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺以及多巴胺。Moses等21研究顯示與那些沒有接受補充-3脂肪酸的胰腺癌患者相比，那些連續(xù)服用-3脂肪酸8周的胰腺癌患者，盡管靜息能量消耗（REE）與前者相同，但是總能量消耗（TEE）和體力活動水平（PAL）明顯改善，提示魚油能夠改善生活質(zhì)量。3.2褪黑激素褪黑激素是松果體產(chǎn)生的激素，能夠減少晚期癌癥患者循環(huán)中TNF-的水平，也能夠調(diào)整癌癥患者被擾亂的24小時生活節(jié)律22。在近來一個對照性研究23中，100例轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中，用褪黑激素治療（每天20mg）的患者比服用安慰劑的患者出現(xiàn)體重下降超過10%的要少許多。在化療方案中增加褪黑激素能夠改善治療反應(yīng)率和生存率，并能減少處于不良狀況肺癌患者的骨髓抑制、神經(jīng)病和惡病質(zhì)的出現(xiàn)24。3.3非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物（吲哚美辛）是環(huán)氧合酶抑制劑，能夠抑制癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子，改善惡病質(zhì)狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。動物實驗顯示，前列腺素合成抑制劑可延緩腫瘤生長，改善惡病質(zhì)癥狀。周偉等25研究顯示低劑量吲哚美辛減輕惡病質(zhì)，減少NF-B活性和TNF-和IL-6血清水平，并阻止體重減輕和肌肉萎縮，而高劑量消炎痛并未提示具有更顯著的作用。近來的COX-2選擇性抑制劑如塞來考昔（celecox-ib）和羅非考昔（rofecoxib）的出現(xiàn)，幾乎可完全避免胃腸道毒性并有較高的抗炎活性，能替代傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物用于癌癥患者發(fā)熱和疼痛治療。COX-2和經(jīng)COX-2作用產(chǎn)生的前列腺素在癌癥的發(fā)生中可能通過幾種生化機制包括刺激腫瘤細(xì)胞生長和新血管生成而起重要作用。而塞來考昔可阻滯血管生成和抑制腫瘤生長。3.4神經(jīng)肽神經(jīng)肽Y（NPY）是一個36個氨基酸縮肽，大量分布于腦，包括視丘下部，并定位于這個通路的瘦素下游。NPY是最有效的刺激攝食的縮氨酸，通過一個相互連接的促進(jìn)食欲的網(wǎng)絡(luò)起作用，這個網(wǎng)絡(luò)包括促生長激素神經(jīng)肽、類阿片活性肽、黑色素濃縮激素（MCH）、苯基二氫喹唑啉和刺鼠相關(guān)肽（AGRP）。NPY可能本身刺激攝食，也可能通過刺激其他縮氨酸的釋放而刺激攝食活動26。用神經(jīng)肽促進(jìn)劑或者拮抗劑，現(xiàn)在只用于肥胖的治療，但