東北地區(qū)夏秋花粉癥患者ASIT 長期療效的評價.doc

東北地區(qū)夏秋花粉癥患者ASIT長期療效的評價林小平宋薇薇柴若楠仲歡歡呂智慧馮小娟遲秀麗沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科及變態(tài)反應(yīng)疾病診治中心110016摘要目的探討夏秋花粉癥病人變應(yīng)原特異性免疫治療(Allergenspecificimmunotherapy,ASIT)的長期臨床療效。方法選擇2001夏秋季豚草(Ragweed)和蒿草(AtremisaVulgaris)致敏的花粉癥病人n=226（過敏性鼻炎=R，鼻炎伴哮喘=R+A），男n=121、女n=105，年齡24-39歲。其中隨機分為ASIT組n=107（R=59，R+A=48），對癥治療組（symptomatictherapy,ST）n=119（R=53，R+A=66）。ASIT療程3年。在停止ASIT后進行6年的夏秋季節(jié)發(fā)病期隨訪，觀察其長期療效。評價療效指標包括：鼻炎和哮喘癥狀評分、用藥評分、皮膚點刺試驗（SPT）、肺功能、血清特異性IgE（sIgE）、外周血嗜酸性粒細胞（Eos）計數(shù)、鼻炎發(fā)生哮喘和出現(xiàn)新的致敏原的比例。結(jié)果ASIT組3年治療，鼻炎癥狀評分、哮喘癥狀評分、肺功能指標、用藥評分、血Eos計數(shù)和SPT的皮膚指數(shù)分別與ASIT前、ST組比較明顯改善(均p0.01)，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；而停止ASIT后6年隨訪，分別與3年ASIT上述相同參數(shù)比較未見無明顯差異（均p0.05）。二組sIgE水平比較，均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異（均p0.05）。停止ASIT后6年期間沒有鼻炎患者發(fā)展為哮喘，只有8.6%的病人SPT出現(xiàn)新的致敏原；2.43病人（3/81）復(fù)發(fā)。而ST組85.9%的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%（54/78）的SPT出現(xiàn)新的致敏原。結(jié)論ASIT使機體對過敏原產(chǎn)生較好的免疫耐受狀態(tài)，明顯地改善花粉癥病人的臨床癥狀，具有停藥后持續(xù)而穩(wěn)定的長期療效,可以防止過敏性鼻炎發(fā)展為哮喘。關(guān)鍵詞變應(yīng)原特異性免疫治療；花粉癥；過敏性鼻炎/哮喘；免疫耐受；皮膚點刺試驗；血清特異性IgE抗體過敏性疾病已成為嚴重影響人類健康的全球性疾病1,2?；ǚ郯Y是一種由致敏花粉引起的季節(jié)性過敏性性疾病。受累的主要靶器官有眼、鼻與支氣管，可引起過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎和過敏性哮喘等臨床病癥。這種過敏反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展、消退與致敏花粉的播散季節(jié)有密切的自然關(guān)系?；ǚ郯Y發(fā)病機制的特點，決定了過敏性鼻炎、哮喘治療中的特異性，綜合性和長期性1,2。ASIT是一種對過敏癥的個體逐漸增加其過敏原浸液的攝入,從而改善過敏癥狀的重要治療手段3。自1911年，Noon和Freeman首次應(yīng)用SIT治療“枯草熱”（現(xiàn)稱過敏性鼻炎）獲得成功以來4，經(jīng)歷了100年的臨床實踐，證實了ASIT一種是治療IgE介導(dǎo)的過敏性疾病的有效手段，是唯一可以影響過敏反應(yīng)性疾病自然進程的治療方法3?，F(xiàn)將我科2001年以來，對226名夏秋花粉癥患者隨機分組進行ASIT和ST的長期療效對照研究報告如下。對象與方法一、對象：2001年以來過敏科門診花粉癥患者226例，包括過敏性鼻炎（R）和鼻炎伴哮喘（R+A）患者。1、納入標準：典型的鼻炎或哮喘的臨床癥狀,與夏秋季節(jié)有明顯的關(guān)系。符合過敏性鼻炎診斷標準5和哮喘診斷標準6。皮膚點刺試驗：豚草和蒿草變應(yīng)原浸出液其中1項或2項為陽性者(SI+)，其它皮膚試驗為陰性。血清W1(豚草)，或W6(蒿草)sIgE抗體陽性(2級)。肺功能FEV1.0大于預(yù)計值70%。糞便蛔蟲卵陰性。兩組患者未接受任何免疫治療。二組治療前體溫、呼吸、心率、血壓、鼻炎、哮喘癥狀評分均無統(tǒng)計學(xué)差異。2、病例分組：花粉癥病人n=226（年齡24-39歲，男n=121、女n=105）隨機分為ASIT組：n107，R組：n=59，男30例，女29例，平均年齡30.69.3歲，病程2-9年；R+A組：n=48，男23例，女25例，平均年齡29.510.3歲，病程3-11年。對癥治療組（ST）：n=119例，R組：n=53，男26例，女27例，平均年齡28.99.5歲，病程3-7年；R+A組：n=66，男31例，女35例，平均年齡30.48.9歲，病程2-14年。二、方法1、皮膚點刺試驗（SPT）SPT方法及其陽性判斷標準參照參考文獻5。對每位患者進行常規(guī)14種常見吸入性抗原：屋塵螨（DermatophagoidespteronyssinusDP），粉塵螨（DermatophagoidesfarinaeDF）、豚草(Ragweed)、蒿草(AtremisaVulgaris)、貓、狗、草類花粉、樹木、豚草、蒿草、律草、向日葵、玉米、蟑螂、鉸鏈霉、多價霉菌，變應(yīng)原溶媒和0.1mg/ml磷酸組織胺分別作為陰性和陽性對照。觀察15-20分鐘,根據(jù)皮丘和紅暈反應(yīng)的大小，判斷皮試反應(yīng)等級為0+7（SI0.3為0，SI=0.5為+,SI=0.5-1.0為+,SI=1.0-2.0為+，SI2.0為+。）2、抗原與蛋白質(zhì)含量測定8：花粉抗原由北京協(xié)和醫(yī)院協(xié)和新華聯(lián)藥業(yè)提供。收集自然的蒿草和豚草花粉，均為未修飾天然變應(yīng)原浸出液。其原液濃度蒿粉1/25（W/V），豚草1/25（W/V）。蛋白氮含量測定（微量凱氏定氮法）7，蒿草花粉浸出液PNU25200/mL；豚草花粉浸出液PNU28700/mL。3、血清sIgE測定、外周血Eos計數(shù)：采用CAPsystem瑩光酶聯(lián)免疫法（RASTFEIA）（瑞典）檢測sIgE、具體方法參照說明。sIgE結(jié)果分級標準為1-6級(0.35100KUA/L為陽性結(jié)果)。外周血Eos計數(shù)：瑞氏染色法（本院檢驗科）。4、肺功能測定：應(yīng)用MEDIsoft肺功能儀測定肺功能（比利時麥迪公司）。5、ASIT和ST方案：ASIT方案選擇季節(jié)性發(fā)病前半年做為ASIT的開始時間，季節(jié)發(fā)病期中止SIT治療(2002年2004年，1月初6月底/年。20052010年發(fā)病季節(jié)評估療效)。發(fā)病季節(jié)，可進行癥狀性治療，如吸入或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素、-2激動劑和抗組胺藥等。ASIT的起始與維持濃度、劑量：W1和W6初始劑量濃度均為1:107，應(yīng)用劑量從0.21.0ml遞增皮下注射/次，3次/周。依次以10倍濃度逐漸遞增到維持濃度1:104，維持劑量為1.0ml，1次/周。每次注射后觀察30分鐘。療程為3年。ST方案：病人在季節(jié)發(fā)病期進行癥狀性藥物治療。6、癥狀評分標準；鼻部癥狀評分8：根據(jù)噴嚏、鼻涕、鼻堵和鼻癢癥狀為03分。0分=無癥狀，1分=輕微，無惱人癥狀，2分=中度，有惱人癥狀，可忍受，3分=重度，癥狀難以忍受。癥狀評分改善超過30%以上為治療有效病例。鼻部用藥評分8：1分1?？菇M胺藥物，（如氯雷他定10mg/片），0.75分1噴鼻用皮質(zhì)類固醇，0.25分1噴鼻用抗組胺藥哮喘癥狀評分：參考Hogg等9分別按氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶癥狀評估。日間、夜間癥狀（發(fā)作的頻率和程度）分別為05分、04分。哮喘用藥評分：參考Bousequet10.根據(jù)每天用藥種類和劑量分別各藥劑量換算，每吸入2噴沙丁胺醇為1分，以不同哮喘治療藥物與吸入沙丁胺醇的臨床藥量比列關(guān)系為系數(shù)，合計每天用藥總分。三、統(tǒng)計學(xué)處理：SPSS11.0軟件系統(tǒng)進行統(tǒng)計學(xué)處理。數(shù)據(jù)用（SD）表示,并用配對t檢驗、非配對t及2分析進行比較。結(jié)果一、二組病人隨訪人數(shù)：ASIT失訪n=26，ST失訪n=41（圖1）。圖1、病人分組及隨訪結(jié)果入選病人n=226ASITn=107ST3年n=1126年隨訪n=783年隨訪n=89ASIT3年n=101停藥3年n=92停藥6年n=81STn=119二、二組皮膚點刺結(jié)果及sIgE、Eos變化比較。ASIT組花粉癥患者SPT的SI值、血Eos計數(shù)與治療前相比明顯下降，差異均有顯著性（P0.01）；分別與停止ASIT3年、6年相比無顯著性差異（均P0.05）。ST組間各參數(shù)比較無明顯變化。sIgE水平二組比較、治療前后、停藥3年、6年隨訪均無明顯變化（P0.05）。表1.表1.治療前后皮膚點刺結(jié)果及sIgE、Eos變化比較(xs)組別n皮膚點刺指數(shù)sIgE（KUA/L）Eos(x109/L)ASIT組治療前1071.460.7919.645.280.720.27治療后1010.090.29a,c16.957.11d0.130.13a,c停ASIT3年920.090.6717.719.320.090.25停ASIT6年811.020.5418.676.830.110.33ST組治療前1191.450.9121.267.690.970.47治療后1121.490.87b20.328.11d1.030.82b隨訪3年891.531.6122.415.290.950.71隨訪6年781.470.9621.379.831.010.92皮膚點刺指數(shù)（SI）=過敏原皮丘最小直徑+最大直徑/組胺最大直徑+最小直徑注：（最小直徑與最大直徑成直角）a與ASIT組治療前相比t=3.27，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比，分別t=0.62、0.33、0.49，均P0.05。c分別與ST各組相比，分別t=4.31、3.94、7.12、5.31均P0.05。三、二組病人鼻部癥狀評分和用藥評分比較。見表2.在ASIT全程中，鼻部癥狀評分呈明顯下降趨勢。其中，癥狀評分減少30以上的患者96例（89.7）。表2.二組治療前、后鼻炎癥狀和用藥評分比較(xs)組別n鼻部癥狀評分用藥評分ASIT組治療前10710.731.891.980.84治療后1012.311.43a,c0.210.15a,c停ASIT3年922.090.670.190.61停ASIT6年811.980.540.230.73ST組治療前11910.451.131.760.69治療后1129.471.03b0.730.27b隨訪3年899.550.611.160.51隨訪6年7810.290.960.930.83a與ASIT組治療前相比t=4.02，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比分別t=0.32、0.29、0.51，均P0.05。c分別與ST各組相比分別t=5.03、4.17、5.94，7.23均P0.01。四、二組病人鼻部癥狀評分和用藥評分比較。見表3表3.二組治療前、后哮喘癥狀、用藥評分和肺功指標比較(xs)組別n日均哮喘癥狀評分用藥評分FEV1(L)FEV1(%)PEF(L/s)ASIT組治療前483.931.340.970.712.370.4767.226.374.282.49治療后440.710.23ac0.210.16ac5.010.36ac95.216.33ac7.931.98ac停SIT3年400.690.570.290.214.890.1694.637.317.041.63停SIT6年340.770.460.250.124.920.7693.285.837.571.29ST組治療前663.621.720.890.932.230.3963.927.393.974.19治療后622.982.57b0.820.79b2.910.61b71.738.05b4.133.77b隨訪3年503.061.390.790.882.490.6369.919.273.723.25隨訪6年413.772.050.850.732.820.7270.748.293.265.03a與ASIT組治療前相比t=5.07，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比t=0.63、0.37、0.59P均0.05。c分別與ST各組相比分別t=7.16、5.13、3.89，6.31均P0.01。五、二組鼻炎發(fā)展哮喘和出現(xiàn)新的皮膚SPT陽性的比例比較。ASIT組沒有鼻炎患者發(fā)展為哮喘。3例病人在停藥6年隨訪中鼻炎癥狀復(fù)發(fā)，占2.43（3/81），癥狀輕微，用2周抗組胺藥治療癥狀緩解。7例病人SPT出現(xiàn)新的過敏原，占8.6%（7/81）。ST組，6年隨訪中有85.9%（67/78）的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%（54/78）病人出現(xiàn)新的SPT陽性反應(yīng)，二組相比，232.47（P0.01）。討論經(jīng)過了一個世紀的國內(nèi)外基礎(chǔ)與臨床研究，有力地證明了ASIT在治療IgE介導(dǎo)的敏性疾病的主要地位，是唯一可以影響過敏反應(yīng)性疾病自然進程的治療方法3。自1998年WHO制定了特異性免疫治療的指導(dǎo)性文件3，充分肯定了ASIT在臨床的應(yīng)有價值和廣泛的應(yīng)用前景。本研究對東北地區(qū)主要夏秋花粉（豚草、蒿草）致敏的花粉癥病人，進行3年的ASIT治療和停止ASIT后的6年長期隨訪。通過臨床癥狀和實驗室各種參數(shù)的變化分析，3年的ASIT對花粉癥患者不僅有十分明顯的臨床療效，而且在停止ASIT6年的隨訪中仍然具有穩(wěn)定而持久的療效。本研究中，ASIT組3年治療，及停止ASIT3年、6年的臨床觀察顯示鼻炎、哮喘的癥狀評分和用藥評分明顯下降，肺功能得到顯著改善，血Eos水平恢復(fù)正常，SPT的SI值減少、增強了個體對致敏原耐受性。與ST組相比，在花粉季節(jié)期，呈現(xiàn)癥狀逐年逐年加重、上述指標差異均有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果與近期國外研究報道花粉癥患者ASIT的5年、10年長期療效一致13，14。本研究顯示，ASIT組沒有鼻炎患者發(fā)展為哮喘，8.6%患者在停ASIT6年發(fā)現(xiàn)新的過敏原，2.43病人鼻炎癥狀復(fù)發(fā)；ST組，85.9%的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%病人出現(xiàn)新的SPT陽性反應(yīng)。本研究結(jié)果更進一步證明了ASIT具有降低靶器官的敏感性，防止新的過敏癥狀發(fā)生,尤其能有效地阻止過敏性鼻炎發(fā)展為哮喘的預(yù)防性作用。本研究二組患者sIgE水平治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示sIgE代表過敏病人的特異質(zhì)狀況，臨床癥狀的控制與sIgE的水平無線性關(guān)系，因此應(yīng)充分認識ASIT的