固體制劑Ⅰ1-散劑、顆粒劑.ppt

固體制劑-（散劑、顆粒劑）,南京工業(yè)大學藥學院李學明Tel:58139399E-mail:xuemingli,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,2,本章要求,1.了解散劑、顆粒劑的制備方法，常用設備、質量標準、包裝與貯存；掌握基本理論、常用術語及劑型特點。2.了解片劑的特點、分類、質量要求、常用設備、包裝材料與貯存等。3.掌握片劑常用的輔料的特點與應用；片劑制備工藝過程；包衣過程、種類、目的；片劑制備的基本理論和常用術語。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,3,第一節(jié)固體制劑概述,常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等固體制劑的共性：（1）物理、化學穩(wěn)定性比液體制劑好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過程前處理的單元操作經歷相同；（3）藥物在體內首先溶解后才能透過生物膜，被吸收入血。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,4,一、固體劑型的制備工藝流程圖,藥物,粉碎,過篩,混合,造粒,壓片,顆粒劑,散劑,片劑,膠囊劑,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,5,劑型與吸收的關系可以分為藥物從劑型中釋放溶解及藥物通過生物膜吸收兩個過程。前一個過程以劑型因素為主，后一個因素以生理因素為主，兩者是緊密相關的?？诜瑒?、膠囊劑等固體制劑，需經過崩解、分散成許多細小顆粒，藥物從顆粒中釋放、溶解出來，擴散進入消化液中，與消化管粘膜緊密接觸而被吸收，進入循環(huán)系統。,二、固體制劑的體內吸收途徑,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,6,藥物若不從制劑中釋放出來，或藥物溶出速度極慢，則藥物的生物利用度就可能很差。若藥物的吸收不成問題，則藥物的溶出就成為限速過程。因此藥物的溶出度在一定程度上反映了藥物的吸收情況，可作為評價固體制劑質量的方法。,二、固體制劑的體內吸收途徑,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,7,二、固體制劑的體內吸收途徑,口服給藥,崩解,溶解,生物膜,血液循環(huán),不同劑型在體內的吸收路徑,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,8,溶液劑混懸劑散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑,口服制劑吸收的快慢順序：,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,9,三、Noyes-Whitney方程,藥物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt=KS(CS-C)K=D/V,式中：K為溶出速度常數；D為溶解藥物的擴散系數；為擴散層厚度；V為溶出介質的量；S為溶解固體的表面積；Cs為擴散層中的藥物濃度，相當于藥物的溶解度；C為t時間藥物在溶液中的濃度。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,10,改善藥物溶出速度的措施：,（1）增大藥物的溶出面積（如微粉化）（2）增大溶解速度常數（如加強攪拌，以減少藥物擴散層的厚度或提高藥物的擴散系數）（3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等）,粉碎技術、藥物的固體分散技術、藥物的包合技術等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,11,第二節(jié)散劑,散劑（Powders）系指一種或數種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內服。其分類有如下三種方法：按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復散劑；按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內服散、外用散等。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,12,粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；外用覆蓋面積大，可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用；貯存、運輸、攜帶比較方便；制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。,散劑具有以下一些特點：,飛散性、附著性、團聚性、吸濕性,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,13,散劑的制備,物料前處理粉碎過篩混合分劑量質量檢查包裝儲存,將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。,（一）散劑的制備工藝,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,14,固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆粒或細粉的操作。粉碎度或粉碎比（n）n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度功能系數（workindex)：是將無窮大（D1=）的粒子粉碎成D2=100m時所需的能量。功能系數小的物料可碎性或可磨性較好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。,（二）粉碎,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,15,有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等。,（二）粉碎,粉碎操作的意義：,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,16,粉碎過程中常用的外力,沖擊力(impact)；壓縮力(compression)剪切力(cutting)；彎曲力(bending)研磨力(rubbing),2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,17,(3)粉碎方式,閉塞粉碎與自由粉碎閉塞粉碎是在粉碎的過程中，已達粉碎要求的粉末不能及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復粉碎的操作。能耗大，常用于小規(guī)模的間歇操作。自由粉碎是在粉碎的過程中，已達粉碎粒度要求的粉末能及時排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。粉碎效率高，常用于連續(xù)操作。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,18,開路粉碎與循環(huán)粉碎開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機的同時又不斷地把已粉碎的細物料取出的操作，即物料只通過一次粉碎機完成粉碎的操作。操作簡單，粒徑分布廣，適合于粗糙或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎是經粉碎機粉碎的物料通過篩分設備使粗顆粒重新返回粉碎機反復粉碎的操作。動力消耗相對低，粒徑分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,19,干法粉碎和濕法粉碎干法粉碎是物料處于干燥狀態(tài)下進行的粉碎操作。在藥品生產中大多采用干法粉碎。濕法粉碎是藥物加入適量的水或其他液體進行研磨的方法。低溫粉碎物料在低溫時脆度增加、韌性與延伸性降低。混合粉碎兩種以上物料同時粉碎。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,20,（1）研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成，（2）球磨機在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當電機轉動時，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物受到強烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機械稱為球磨機。,粉碎機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,21,5、粉碎機,球磨機(ballmill),2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,22,粉碎機,（3）沖擊式粉碎機（impactmill）對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等應用廣泛，因此具有“萬能粉碎機”之稱。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,23,(3)沖擊式粉碎機(impactmill),2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,24,（4）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強烈碰撞而產生粉碎作用。流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達音速或超音速。由于粉碎過程中高壓氣流（170kPa2070kPa）膨脹吸熱，產生明顯的冷卻效應，可以抵消粉碎產生的熱量。,粉碎機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,25,(4)流能磨(fluid-energymill,氣流粉碎機),2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,26,各種粉碎機的性能比較,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,27,（三）篩分,篩分法（sievingmethod)是借助篩網孔徑大小將物料進行分離的方法。,篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群,藥篩,沖眼篩,編織篩,工業(yè),振動篩,振蕩篩,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,28,篩分設備,篩分用的藥篩分為模壓篩和編織篩。前者系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成，篩孔固定，適于高速運轉粉碎機的篩板及藥丸的篩選；后者用不銹鋼絲、銅絲、鐵絲或其他非金屬絲編織而成，應用廣泛，但篩孔易變形。我國對篩的規(guī)格的規(guī)定分為藥典標準和工業(yè)標準。工業(yè)標準篩常用“目”數表示篩號，即以每英寸長度上的篩孔數目表示，每英寸有100個孔的篩號標為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉(約150m)。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,29,3、篩分設備,常用篩分設備有搖動篩和振蕩篩。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,30,（四）混合,混合（mixing）將兩種以上組分的物質均勻混合的操作統稱為混合。混合操作以含量的均勻一致為目的，是保證制劑產品質量的重要措施之一。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,31,混合度(degreeofmixing),混合度（degreeofmixing）是表示物料混合均勻程度的指標。大小介于01之間。式中，M為混合度；0為兩組分完全分離狀態(tài)下的標準偏差；為兩組分完全混勻狀態(tài)下的標準偏差；t為兩組分在混合時間t時的標準偏差。完全分離狀態(tài)M0=0；完全混勻狀態(tài)M=1。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,32,混合機理,(1)對流混合(convectivemixing)固體粒子群在機械轉動的作用下產生較大的位移時產生的總體混合。(2)剪切混合(shearmixing)由于粒子群內部力的作用結果產生滑動面，破壞粒子群的團聚狀態(tài)而進行的局部混合。(3)擴散混合(diffusivemixing)由于粒子的無規(guī)則運動，在相鄰粒子間發(fā)生相互交換位置而進行的局部混合。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,33,混合機理,對流混合剪切混合擴散混合,三種混合方式在實際的操作過程中并不是獨立進行，而是相互聯系的。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,34,混合的影響因素,物料粉體性質的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設備類型的影響（混合機的形狀及尺寸，內部插入物，材質及表面情況等。）操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機的轉動速度及混合時間等。）,離析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分層，降低混合程度。離析是與粒子混合相反的過程，妨礙良好的混合。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,35,均勻混合的措施：,組分的比例：組分比例相差過大時，應采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。組分的密度：若密度及粒度差異較大時，應將密度?。ㄙ|輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,36,均勻混合的措施：,組分的粘附性與帶電性一般應將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通?？杉由倭勘砻婊钚詣┛朔灿腥擞脻櫥瑒┳骺轨o電劑。含液體或易吸濕性的組分如處方中有液體組分時，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應針對吸濕原因加以解決。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,37,形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現的潤濕或液化現象，稱做低共熔現象。常見的可發(fā)生低共熔現象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時極易潤濕、液化。此時盡量避免形成低共熔物的混合比。,均勻混合的措施：,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,38,5、混合方式與設備,(1)混合方法實驗室常用：攪拌、研磨、過篩等。大生產多用：攪拌、容器旋轉方式。(2)混合設備1)容器旋轉型混合機水平圓筒型混合機V型混合機雙錐型混合機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,39,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,40,小型V型混合機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,41,2)容器固定型混合機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,42,HZD系列自動提升料斗混合機,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,43,分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法：目測法、重量法、容量法。,（五）分劑量,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,44,1）均勻度取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應呈現均勻色澤，無花紋、色斑。2）水分取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0。3）裝量差異單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應符合規(guī)定。此外，還應按中國藥典附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學檢查，并應符合有關規(guī)定。,散劑的質量檢查,散劑裝量差異限定要求,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,45,裝量差異檢查法：取散劑10包(瓶)，分別精密稱定每包(瓶)的重量后，每包(瓶)內容物重量與標示量比較，超出裝量差異限度的散劑，應不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出裝量差異限度一倍。未定用量的外散劑，或非單劑量大規(guī)格包裝的散劑不檢查裝量差異。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,46,4）吸濕性當空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產生的飽和蒸氣壓時，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現象一般稱為吸濕。散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風化性，嚴重影響散劑的質量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質量的重要內容。,散劑的質量檢查,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,47,臨界相對濕度(CRH),藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示。水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到臨界相對濕度(CRH)時，吸濕量急劇增加。CRH是水溶性藥物的特征性參數，幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點：混合物CRH約等于各組分的乘積，即CRHAB=CRHACRHB測定CRH有如下意義：（1）CRH可作為藥物吸濕性指標。（2）控制生產、儲藏的環(huán)境條件。（3）為選擇防濕性輔料提供參考。非水溶性藥物無特定的CRH值，其混合物料的吸濕量具有加和性。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,48,四、倍散,倍散是在小劑量的毒劇藥中添加一定量的填充劑制成的吸濕散，以利于下一步的配制。吸濕倍數由劑量而定：劑量0.10.01g可配成10倍散（即9份吸濕劑與一份藥物均勻混合的散劑），0.010.001g配成100倍散，0.001g以下應配成1000倍散。配倍散時應采用逐級稀釋法。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,49,散劑舉例,冰硼散【處方】冰片50g硼砂500g朱砂60g玄明粉500g,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,50,【制法】以上四味，朱砂水飛或粉碎成極細粉，硼砂粉碎成細粉，將冰片研細，與上述粉末及玄明粉配研，過篩，混合，即得。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,51,【注解】朱砂主含硫化汞，為粒狀或塊狀集合體，色鮮紅或暗紅，具光澤，質重而脆，水飛法可獲極細粉。玄明粉系芒硝經風化干燥而得，含硫酸鈉不少于99%；本品朱砂有色，易于觀察混合的均勻性。本品用乙醚提取，重量法測定，冰片含量不得少于3.5%；本品具清熱解毒、消腫止痛功能，用于咽喉疼痛，牙齦腫痛，口舌生瘡。吹散，每次少量，一日數次。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,52,痱子粉,【處方】氧化鋅60g硼酸85g麝香草酚6g薄荷腦6g薄荷油6ml樟腦6g水楊酸11g升華硫40g淀粉100g滑石粉加至1000g,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,53,【制法】先將麝香草酚、薄荷腦、樟腦研磨形成低共熔混合物，與薄荷油混勻；另將氧化鋅、硼酸、水楊酸、升華硫、淀粉、滑石粉共置球磨機內混合粉碎成細粉，過100-120目篩；將此細粉置混合筒內（附有噴霧設備），噴入含有薄荷油的上述低共熔物，混合、過篩、分裝即得。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,54,【應用】本品為外用散劑，具有吸濕、止癢、消炎作用，用于治療痱子和汗疹。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,55,第三節(jié)顆粒劑,顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,56,顆粒劑的特點,（1）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據需要制成色、香、味俱全的顆粒劑；（3）可對顆粒劑進行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆?；旌蠒r易發(fā)生離析現象，從而導致劑量不準確。,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,57,顆粒劑的制備,顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。制軟材制濕顆粒（流化制粒）濕顆粒的干燥整粒與分級質量檢查與分劑量,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,58,外觀：顆粒應干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等現象。粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得過8。干燥失重：取供試品照藥典法測定，除另有規(guī)定外，不得超過2.0。,顆粒劑的質量檢查,2019/11/21,南京工業(yè)大學藥學院李學明,59,顆粒劑的質量檢查,溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應能混懸均勻，