急性冠脈綜合征的抗栓治療新進展.ppt

2019/11/22,1,急性冠脈綜合征的抗栓治療新進展,2019/11/22,2,動脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎和抗炎機制ACS的抗血小板治療PCI治療新進展：氯吡格雷負荷劑量和療程ACS的抗凝治療PCI輔助抗栓治療的中國專家共識ACS臨床治療實踐與指南,2019/11/22,3,動脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎和抗炎機制,2019/11/22,4,什么是動脈粥樣硬化血栓形成?Atherothrombosis:asystemic,inflammatorydisease.,動脈粥樣硬化血栓形成的特征是動脈粥樣硬化斑塊突然（不可預知）破裂（破裂或侵蝕），導致血小板激活以及血栓形成,斑塊破裂1,1.FalkEetal.Circulation2019;92:65771.2.ArbustiniEetal.Heart2019;82:26972.,心絞痛:穩(wěn)定性不穩(wěn)定性,心肌梗塞,外周動脈疾病:間歇性跛行靜息痛壞疽壞死,卒中和TIA,2019/11/22,5,動脈粥樣硬化血栓形成*是全世界的主導死因1,1.世界衛(wèi)生報告2019.日內(nèi)瓦:WHO;2019.,死亡率(%),*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病全世界的定義是WHO成員國的各區(qū)域(非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋),2019/11/22,6,急性冠脈綜合征:動脈粥樣硬化血栓形成的“冰山一角”,UA=不穩(wěn)定心絞痛;NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死;STEMI=ST段抬高心肌梗死.AdaptedfromBhattDL.JInvasiveCardiol.2019;15(supplB):3B-9B.,急性斑塊破裂,臨床癥狀,急性冠脈綜合征：UA/NSTEMI/STEMI,2019/11/22,7,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,易損斑塊,斑塊破裂,并發(fā)癥,動脈粥樣硬化血栓形成是進展性系統(tǒng)性炎癥疾病,進展,持續(xù)的LDL進入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細胞形成平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL進入動脈壁LDL氧化單核細胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動脈粥樣硬化形成,正常動脈,內(nèi)皮功能不全,2019/11/22,8,易損斑塊,血栓形成,炎癥機制,2019/11/22,9,血栓栓子,血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集,血栓栓子的形成,2019/11/22,10,血小板活化參與了易損斑塊破損的病理過程,粘附,聚集,激活,血小板塊,血小板,2019/11/22,11,血小板不僅是動脈粥樣血栓形成的主要成分，而且是動脈粥樣硬化炎癥因子的主要來源?？寡“逯委熞詼p少動脈粥樣血栓形成事件,2019/11/22,12,抗血小板藥物,藥物作用環(huán)節(jié),第一代阿司匹林環(huán)氧酶抑制劑臨床應用波立維ADP活化抑制劑臨床應用第二代ReoproGPIIb-IIIa受體抑制劑臨床應用第三代JAQ1GPVI（膠原）受體抑制劑動物實驗AjvW2,6B4“vWF-GPIb”抑制劑動物實驗82D6A3“vWF-膠原”抑制劑動物實驗,2019/11/22,13,ADPreceptors:TheATP-gatedchannelP2X1;TwoGProtein-coupledP2Y114:145150.,急性卒中后，氯吡格雷*(+ASA)治療7天:顯著降低P-選擇素表達顯著降低C-反應蛋白血漿水平益處伴臨床改善(NIH中風評分)肝素+ASA未觀察到這種作用,*第1天300mg氯吡格雷負荷量，隨后75mg/天；ASA100mg/天,160,140,100,60,40,0,平均熒光素亮度,24h,72h,*p0.01vs24h,P-選擇素,7days,20,80,120,氯吡格雷+ASA,*,肝素+ASA,ACS患者氯吡格雷抑制血小板-白細胞相互作用,XiaoZetal.Circulation2019;106(SupplII):Abstract905.,在ACS患者,300mg氯吡格雷負荷量顯著降低:ADP刺激后，血小板與單核細胞的結合數(shù)和比例ADP刺激后，血小板與中性粒細胞的結合數(shù)和比例TRAP刺激血小板后，觀察到類似的作用,TRAP=凝血酶受體激活肽,血小板結合白細胞,100,80,60,40,20,0,%,給藥前,氯吡格雷,p0.01,60,40,20,0,%,給藥前,氯吡格雷,p3個月;加或不加ASA100mg/天TRAP=凝血酶受體激活肽,氯吡格雷+ASA,與單核細胞結合的血小板簇,所有比較均提示p0.05,500,平均熒光素亮度,24h,400,300,200,100,0,未治療,ASA單獨,氯吡格雷單獨,2mMADP,2019/11/22,18,停用氯吡格雷后伴發(fā)的炎癥反彈效應,長期（12個月）服用聯(lián)合抗血小板藥物的糖尿病患者停用氯吡格雷1個月后炎癥的生物指標顯著升高,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,2.5,1.5,0.5,0.0,1.0,2.0,mg/dL,%,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,C-反應蛋白(mg/dL),P-選擇素表達(未刺激),P-選擇素表達(2mMADP刺激),0.05,0.001,0.0001,AngiolilloDJetal.Diabetes2019;55:780,小結,炎癥和動脈粥樣硬化血栓形成血管炎癥與動脈粥樣硬化血栓形成事件相關炎癥生物標記可用于標記動脈粥樣硬化血栓形成風險氯吡格雷75mg在各種動脈床，氯吡格雷一致具有抗炎癥益處聯(lián)合療法(氯吡格雷+ASA)顯示對抗炎癥作用有益；停止氯吡格雷治療，抗炎益處可逆，強調(diào)了長期氯吡格雷治療的重要性,2019/11/22,20,ACS的抗血小板治療ACS的抗凝治療,2019/11/22,21,氯吡格雷75mg：迄今為止，在超過92,000患者中的獲益,急性心梗,非ST段抬高ACS,D/MI/CVAupto1yr,D/MI/CVAupto1yr,CREDO,PCI,MI后,20%,27%,9%,D/MI/CVAupto3yrs,Blockedartery36%CVD/MI/UR:20%,事件的高危因素,Mortality“Claim”,2019/11/22,22,波立維循證醫(yī)學證據(jù)有力推進指南的發(fā)展PCI患者,1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2019;40:13661374.BertrandMEetal.EurHeartJ2019;23;1809-1840.Antmanetal.2019.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-.The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2019;40(3):suppl.,2019/11/22,23,波立維循證醫(yī)學證據(jù)有力推進指南的發(fā)展未行PCI的急性冠脈綜合征,1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2019;40:13661374.2.BertrandMEetal.EurHeartJ2019;23;1809-1840.3.Antmanetal.2019.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-4.Antmanetal.JACCVol.44,No.3,2019.ManagementofPatientsWithSTEMI:ExecutiveSummaryAugust4,2019:671719,2019/11/22,24,PCI治療新進展：氯吡格雷負荷劑量和療程,2019/11/22,25,關鍵問題,氯吡格雷最佳負荷劑量是什么?支架術后抗血小板藥物的療程?,2019/11/22,26,ARMYDA-2研究：高劑量負荷量能減少事件的發(fā)生嗎?,擬行PCI患者*,n=329,R,600mg氯吡格雷,300mg氯吡格雷,4-8小時,30天,PCI,氯吡格雷75mg/天,氯吡格雷75mg/天,PattiG.etal,Circulation.2019;111:2099-2106,*:包括非ST段抬高心梗和有冠脈造影指征的患者，最后共有255例行PCI,造影,n=126,n=129,2019/11/22,27,ARMYDA-2研究顯示:高負荷劑量氯吡格雷明顯降低主要終點事件率,死亡、心梗及靶血管血運重建%,PattiG.etal,Circulation.2019;111:2099-2106,2019/11/22,28,P0.03ug/LLongrankP0.02,肌鈣蛋白0.03ug/LLongrankP0.98,對于600mg氯吡格雷預治療后施行PCI術的非ST段抬高的ACS患者，阿昔單抗能降低病人術后不良事件的發(fā)生風險,阿昔單抗的療效主要表現(xiàn)在肌鈣蛋白水平升高的患者中,2019/11/22,32,“ARMYDA-2研究結果支持在計劃行PCI術前常規(guī)使用600mg負荷劑量氯吡格雷，它會影響到冠脈介入的臨床治療模式*,歐洲心血管協(xié)會心臟介入指南EurHeartJ2019;26:804,無論是否行支架植入術，2.5小時內(nèi)300mg氯吡格雷負荷量的預治療可能劑量不足。為了保證充分的抗血小板活性，應該在介入治療前至少6小時使用氯吡格雷負荷量300mg，(CREDO研究212和TARGET分析213)。如果不能達到上述要求,應該在PCI前至少2小時服用氯吡格雷負荷量600mg，但目前該數(shù)據(jù)尚未完全發(fā)表(ARMYDA-2研究)94,214-216。,2019/11/22,33,多項研究結果顯示：過早停用氯吡格雷是發(fā)生遲發(fā)性支架內(nèi)血栓獨立的主要危險因素,Jeremiasetal,Circulation,2019,109(16),1930-193230天時支架血栓=1.1%過早停用氯吡格雷導致ST段抬高心梗的發(fā)生率增加30倍Ongetal.JACC2019;45:2088-2092:1108-138個患者中有5個發(fā)生遲發(fā)性血栓的患者在發(fā)生血栓形成時沒有服用氯吡格雷持續(xù)使用雙重抗血小板藥物治療的患者沒有任何人發(fā)生遲發(fā)性血栓Kuchulakantietal.Circulation2019;113:1108-132974名患者采用DES支架血栓的發(fā)生率=13%發(fā)生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率顯著高于沒有停藥氯吡格雷組的患者（36.8%vs.10.1%;p0.01),2019/11/22,34,PREMIER登記研究：DES后過早停用氯吡格雷或抵克立得后支架血栓的發(fā)生率、預測因子和結局,2498心?；颊?00藥物支架術患者離院時在服用氯吡格雷或抵克立得隨訪一年,SpertusJAetal.Circulation.2019;113:2803-2809,30天內(nèi)停用氯吡格雷或抵克立得的事件發(fā)生率,2019/11/22,35,早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加,停用氯吡格雷,持續(xù)使用氯吡格雷,P0.01,死亡率,月,PREMIER登記研究顯示：,SpertusJAetal.Circulation.2019;113:2803-2809,2019/11/22,36,n=502*,氯吡格雷ASA,BASKET與BASKET-LATE研究,*:藥物支架包括Cypher和Taxus支架兩組,PCI術后6個月無事件者,n=746,使用DES者,使用BMS者,6個月,12個月,停止使用氯吡格雷,n=244,n=826PCI,BASKET,BASKET-LATE,ChristophKaiser,etal.Lancet2019;366:92129J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,BASKET:比較BMS與DES6個月內(nèi)的臨床效果BASKET-LATE:對6個月內(nèi)無事件發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，進一步隨訪12個月,2019/11/22,37,BASKET研究結果,術后6個月內(nèi)：DES組的主要終點事件(心血管死亡/MI/TVR)*的發(fā)生率明顯低于BMS組DES7.2vs.BMS12.1，p=0.02,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/11/22,38,停用氯吡格雷后1年內(nèi)（術后7-18個月）DES組主要心血管事件發(fā)生率是BMS組的2-3倍,4,3,2,1,0,%,P=0.05,0.14,0.23,2.4,2.6,1.3,0.8,1.4,0.8,2,7,2,12,3,13,n=,血管造影確認血管事件,血栓相關臨床事件,所有血栓相關事件,BMS,DES,BASKET-LATE研究結果,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/11/22,39,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡/MI(%),TVR(%),隨訪(月),BMS,BMS,DES,DES,P=0.06,P=0.02,A,B,盡管DMS可以降低TVR*,但停用氯吡格雷后DMS的死亡/MI增加,隨訪(月),*TVR因再狹窄的靶血管血運重建,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/11/22,40,BASKET-LATE結論,停用氯吡格雷之后,遲發(fā)的支架內(nèi)血栓相關事件:在接受藥物涂層支架(DES)患者中的發(fā)生率是使用裸金屬支架患者的2-3倍.相對于非血栓相關性事件,發(fā)生心源性死亡/心梗的風險是4倍.停用氯吡格雷后一年,仍有事件發(fā)生;并且在以往有過MI,需要GPI治療或是以前有過DES植入的患者中發(fā)生的頻率更高.2.由此推算,在臨床實際操中,如PCI術后6個月停用氯吡格雷,藥物涂層支架(DES)的應用在6個月時,可以避免5起靶血管血運重建,但是會造成3.3起遲發(fā)的死亡或MI,2019/11/22,41,總結,高負荷劑量氯吡格雷（600mg）較標準負荷劑量氯吡格雷（300mg)起效更快，能達到更高的血小板抑制作用更高負荷劑量是否可以有更好的抗血小板作用需要進一步研究對植入藥物支架的患者，僅使用6個月的氯吡格雷是不夠的,2019/11/22,42,ACS的抗血小板治療ACS的抗凝治療,2019/11/22,43,ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在,NSTE-ACS非介入治療STE-ACS非介入治療ACSPCI治療,2019/11/22,44,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療現(xiàn)有的認識,指南推薦(AHA/ACC2019)*應在ASA和/或氯吡格雷的基礎上同時應用抗凝治療,包括皮下注射LMWH及UFH靜脈給藥(IA)對于UA/NSTEMI患者,作為抗凝劑,相對與UFH而言,依諾肝素應作為首選用藥(除非24小時之內(nèi)準備進行CABG)(IIa,A),*ACC/AHAPracticeGuideline2019,,,2019/11/22,45,OASIS5:20,078名患者,ACS24小時之內(nèi),在基礎治療上戊聚糖鈉2.5mg,sc.o.d.依諾肝素1mg/kgsc.bid.在9天時:戊聚糖鈉組死亡/MI/再介入發(fā)生率與依諾肝素組相似但嚴重出血減少.1個月和6個月隨訪:戊聚糖鈉組的死亡率下降.對NSTE-ACS，PCI患者的獲益和導管內(nèi)血栓形成問題值得注意.,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療新的證據(jù),2019/11/22,46,OASIS5提醒我們要避免出血、改善療效、降低死亡率還存在的問題：出血定義、給藥、以及在OASIS5中與PCI相關的問題Fondaparinux概念總的看上去不錯，看上去有希望,OASIS5：發(fā)表在NEJM上,2019/11/22,47,ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在,NSTE-ACS非介入治療STE-ACS非介入治療ACSPCI治療,2019/11/22,48,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療現(xiàn)有的認識,在STEMI治療中,低分子肝素LMWH如不與溶栓藥物合用,未顯示出臨床益處.與非特異性溶栓藥物聯(lián)用,就再灌注指標及30天臨床結果,依諾肝素與UFH作用相當.同纖維蛋白特異性溶栓藥物聯(lián)用,與UFH相比,依諾肝素減少聯(lián)合終點事件的發(fā)生,這主要是由于依諾肝素降低了30天時再梗死的發(fā)生.聯(lián)合應用LMWH與溶栓藥物在出血不良反應方面,與UFH相當.,EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2019,theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177,普通肝素和LMWH作為ST段抬高、阿司匹林治療的急性心?；颊叩娜芩ㄝo助治療一項隨機試驗的薈萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarctionAMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials,結論：阿司匹林治療的STEMI患者接受溶栓處理，靜脈內(nèi)應用普通肝素并未顯示出能預防再梗或死亡。與安慰劑相比，LMWH治療48天可降低再梗率約四分之一，降低死亡達10%，LMWH直接和UFH相比的話，再梗率幾乎降低50%。這些數(shù)據(jù)表明在這種情況下LMWH應作為首選抗凝治療。,Circulation.2019;112:3855-3867,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入性治療新的證據(jù),2019/11/22,50,ACS抗凝治療：,ExTRACTTIMI25結論:依諾肝素與UFH相比,對STEMI行溶栓治療患者,無論PCI與否,均可顯著獲益(降低30天時的死亡或心梗復發(fā)17%)綜合有效性-安全性:依諾肝素治療優(yōu)于UFH策略.OASIS6結論:應用戊聚糖鈉相對與安慰劑/UFH,30天時的死亡/非致死性MI的相對危險度降低14%.此相對危險度降低的利益直到3-6個月仍然存在.在第9天時,嚴重出血較安慰劑有減少趨勢.嚴重出血的各項組成在兩組間沒有顯著區(qū)別,尤其是顱內(nèi)出血,兩組無區(qū)別,但是戊聚糖鈉組急性心包填塞的發(fā)生率明顯降低.,STE-ACS非介入治療新的證據(jù),2019/11/22,51,ExTRACT-TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarctionStudy25依諾肝素聯(lián)合溶栓藥再灌注治療急性冠脈綜合征NEnglJMed.2019Apr6;354(14):1477-88,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療新的證據(jù),2019/11/22,52,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療新的證據(jù),STEMI6小時符合溶栓指征,醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK),普通肝素60U/kg負荷劑量12U/kg/h維持48小時以上,依諾肝素12h，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替應用UFH和LMWH可能導致出血危險增加，應該盡量避免。,2019/11/22,73,PCI輔助抗栓治療的中國專家共識,STEEPLE研究是第一個PCI術中應用LMWH（依諾肝素）與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結果依諾肝素組嚴重出血減少57。如手術操作簡單靜脈0.5mg/kg依諾肝素可使患者在術后馬上拔鞘；如果手術時間長可選擇0.75mg/kg。STEEPLE研究推進了PCI術中LMWH取代UFH的進程。,2019/11/22,74,ACS臨床治療實踐與指南急性冠脈綜合征的抗血小板治療,2019/11/22,75,ACS患者6個月死亡率ACS患者需要更強化的院內(nèi)和出院后治療,ST段壓低,ST段抬高,T波倒置,10%,8%,6%,4%,2%,0%,0,30,60,90,120,150,180,從隨機分組開始的天數(shù),6個月死亡率,SavonittoS.JAMA.201924;281(8):707-13,8.9%,6.8%,3.4%,GUSTO-IIb研究結果,2019/11/22,76,抗血栓協(xié)作組薈萃分析*抗血小板治療對各心腦血管患者亞組均有降低心血管事件的作用,*包括心肌梗死（MI）腦血管意外（CVA），血管性死亡,BMJ2019;324:71-86,20,10,0,既往MI,急性MI,急性CVA,既往CVA/TIA,其他高風險,全部,13.5,17,10.4,14.2,17.8,8.2,21.4,9.1,8,10.2,10.7,13.2,抗血小板對照,心血管事件*%,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,*涵蓋了至97年9月的所有臨床研究（n=135,000,287項隨機對照試驗）,2019/11/22,77,無風險氯吡格雷62595145607060205990598154814742400431802418安慰劑63035158604859935965595453904639392931592388,CURE研究結果氯吡格雷用于非ST段抬高ACS的早期和長期療效,TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2019;345:494502.,100,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,無事件患者比例%,1.00,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0-30天,31天至12個月,氯吡格雷,安慰劑,安慰劑,RR：0.79(0.87-0.92)P=0.003,RR：0.82(0.75-0.95)P=0.003,0,1,2,3,4,1,4,6,8,10,12,周,月,氯吡格雷,2019/11/22,78,在采用不同治療策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治療的1年終點事件*發(fā)生率均明顯降低,Foxetal.Circulation2019;110(10):1202-8.,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.80(0.69-0.92),藥物治療患者,隨訪時間(天),累積風險(%),00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.82(0.69-0.96),血運重建,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.72(0.57-0.90),PCI,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.89(0.71-1.11),CABG,隨訪時間(天),累積風險(%),*主要終點事件:死亡/MI/卒中,2019/11/22,79,CLARITY研究結果在包括溶栓和ASA標準治療的基礎上氯吡格雷可使STEMI患者30天臨床事件*的風險相對降低20%,*心血管事件/MI/再發(fā)缺血性事件導致緊急血運重建,入組時間(天),終點事件發(fā)生率(%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,標準治療,標準治療+氯吡格雷,20%*p=0.03,1.SabatineMSetal.NewEnglJMed2019;352(),Sabatineetal.NEnglJMed2019;352:1179-1189,2019/11/22,80,ACC/AHA非ST段抬高ACS指南急性期/長期抗血小板治療,IIIaIIbIII,阿司匹林:如果阿司匹林禁忌，氯吡格雷非ST段抬高ACS不論是否行PCI，立即使用氯吡格雷并維持至少1個月非ST段抬高ACS或PCI后使用氯吡格雷至12個月如果計劃行PCI，應使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑如果存在高危因素，埃替非巴肽或替羅非班,BraunwaldE.ACC/AHAGuidleineupdateforthemanagementofpatientswithunstableanginaandNon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction.Circulation,2019;106:1893SmithSC.AHA