抗乙肝病毒核苷類藥物比較.ppt

抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物的比較,背景介紹,HBV感染是目前全球發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問題。目前臨床上治療乙肝病毒的藥物主要有干擾素和核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物。,干擾素類藥物需要注射給藥，不良反應(yīng)明顯，有諸多絕對和相對的禁忌癥。如不適合肝功能失代償者。核苷（酸）類藥物已成為各國指南推薦的一線用藥。,通過對抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物療效，不良反應(yīng)，耐藥問題的比較，為臨床應(yīng)用時藥物選擇提供參考。,一、結(jié)構(gòu)分類,嘧啶類,拉米夫定,嘌呤類（無環(huán)磷酸鹽類）,嘌呤類,（L型核苷類）,二、藥代動力學(xué)比較,三、療效比較,LdT抗病毒活性優(yōu)于LAM,ADV抗病毒效力相對較低，且起效慢,ETV、TDF屬于強(qiáng)效的抗病毒藥物,1中華醫(yī)學(xué)會肝病分會，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）,核苷類藥物和核苷酸類藥物分子結(jié)構(gòu)和分子量大小不同，因此腎臟對兩類藥物的清除率也不一樣,四、不良反應(yīng)比較,核苷酸類藥物治療相關(guān)腎臟損傷及骨病發(fā)生機(jī)制,腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白完成一次主動轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗大量ATP，因此線粒體毒性導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異?？墒购塑账犷愃幬锞奂谀I近曲小管1,核苷酸類藥物發(fā)生腎損傷一般早期以腎小管損傷為主，后期發(fā)生腎小球損傷，可出現(xiàn)eGFR下降2,AS.Rayetal,antimicrobialagents47(6)730-737.,NAs相關(guān)范可尼綜合征主要見于ADV治療患者，在TDF治療患者中也有少量個案報道。就發(fā)生時間而言，范可尼綜合征多發(fā)生于ADV或TDF治療4年以上的患者。大部分患者在將抗病毒治療藥物由ADV或TDF換用ETV等后病情可緩解。,1朱菡,等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析J.中華肝臟病雜志,2015,23(4):302-303.2HwangHSetal.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfectionJ.epatology,2015,62(4):1318-1320.3ViganoM,BrocchieriA,SpinettiA,etal.TenofovirinducedfanconisyndromeinchronichepatitisBmonoinfectedpatientsthatrevertedaftertenofovirwithdrawalJ.JClinVirol,2014,61(4):600-603.,TAF,TAF是依賴RNA的DNA聚合酶抑制劑，是替諾福韋(TFV)的前藥。,1MurakamiE，eta1AntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：35633569,TAF通過肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及被動擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞后，被羧酸酯酶1(CESl)水解，轉(zhuǎn)換成TFv，而起到抑制病毒復(fù)制的作用，由于CESl在肝臟中是高表達(dá)的，所以TAF對抑制乙肝病毒的復(fù)制具有一定的靶向作用1。,TAF的半衰期比TDF明顯延長，只需不到1/10的劑量即可抗病毒。血漿中TAF代謝釋放的TFV濃度更低，腎小管的TFV暴露也更低，大大提高了TAF的腎臟安全性，降低了基于腎小管損害而發(fā)生的低磷骨病的風(fēng)險。,AgarwalK等人進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)中，將873名HBeAg-e陽性的患者隨機(jī)分為兩組,1AgarwalK,etal.JournalofHepatology.2017;66(suppl1):S478,另一項(xiàng)試驗(yàn)中，425名HBeAg-e陰性的患者隨機(jī)分為兩組,由于TAF在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)，使得其給藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TDF，因此，同屬于核苷酸類的TAF安全性較高，對腎和骨骼的毒性較小。,指南關(guān)于存在腎損傷風(fēng)險患者接受核苷類似物治療的推薦意見,EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.TerraultNA,etal.Hepatology.2018Apr;67(4)1560-1599.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中國肝臟病雜志.2015;7(3):1-18.,既往核苷類似物暴露的患者，推薦TAF患者eGFR50ml/min時，ETV應(yīng)調(diào)整劑量；肌酐清除率（CrCl）15ml/min的成人或青少年（年齡12歲以上或體重至少35kg）,或CrCl15ml/min接受透析的患者，使用TAF無需調(diào)整劑量。肌酐清除率15mL/min或腎臟透析患者不建議服用TAF,2017EASL指南不推薦TDF治療骨病、腎功能不全患者,EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.,1,2,3,乳酸酸中毒,NAs相關(guān)乳酸酸中毒的根本原因是NAs相關(guān)線粒體損傷，截止目前抗HBV的NAs相關(guān)乳酸酸中毒報道僅見ETV或LdT單藥治療的個案報道或NAs聯(lián)合治療個案報道，總體發(fā)生率極低。，但如不及時發(fā)現(xiàn)與處理有可能引起較為嚴(yán)重的臨床后果。,周圍神經(jīng)病及肌損傷,2009年起，不斷有關(guān)于LdT相關(guān)周圍神經(jīng)病病例報道，相關(guān)研究提示在LdT單藥治療患者中1%患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病表現(xiàn)，而在LdT+pegIFN聯(lián)合治療患者中有15.7%患者出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)1。因此應(yīng)該避免使用LdT與IFN制劑的聯(lián)合治療方案進(jìn)行抗HBV治療。據(jù)Matthew等報道，約0.5%的LdT治療患者出現(xiàn)肌病2。肌病患者可表現(xiàn)為肌無力與肌痛等，肌肉活檢可有肌炎等表現(xiàn)，換用ETV等其他NAs，病情可緩解。國內(nèi)偶有LdT治療出現(xiàn)橫紋肌溶解病例報道3。,1GoncalvesJ,LaeufleR,AvilaC.Increasedriskwithcombinationoftelbivudineandpegylated-interferonalfa-2ainstudyCLDT600A2406,comparedtouncommonratewithtelbivudinemonotherapyfromtheNovartisglobaldatabaseJ.JHepatol,2009,50:S329-S330.2WANGM,DAY,CAIH,etal.TelbivudinemyopathyinapatientwithchronichepatitisBJ.InterJClinPharm,2012,34(3):422-425.3曾俊濤,陳靜,郭峰.替比夫定致橫紋肌溶解癥一例J.海南醫(yī)學(xué),2010,21(23):133.,核苷和核苷酸類藥物不良反應(yīng)總結(jié),核苷和核苷酸類藥物耐藥是一個極為重要的問題，一旦患者發(fā)生耐藥，會增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，增加長期治療的醫(yī)療成本,臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：LAM：1年耐藥率24%5年耐藥率70%LdT:2年HBeAg陽性25%HBeAg陰性11%ADV：5年HBeAg陽性42%HBeAg陰性29%ETV：3年日本1.7%香港1.2%TDF:2次期臨床試驗(yàn)結(jié)果，單藥治療3年，未檢測到相關(guān)耐藥位點(diǎn)突變TAF:期臨床試驗(yàn)，用藥3年無耐藥發(fā)生,五、核苷（酸）類藥物耐藥率比較,交叉耐藥可降低藥物的耐藥基因屏障，如LAM耐藥患者，僅需再出現(xiàn)一個位點(diǎn)突變即可對ETV耐藥。,六、特殊人群的應(yīng)用,妊娠患者,兒童患者,小結(jié),1.HwangHS,ParkCW,SongMJ.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfectionJ.Hepatology,2015,62(4):1318-1320.2.MurakamiE，WangT，ParkY，eta1Implicationsofefficienthepaticdeliverybytenofoviralafenamide(GS-7340)forhepatitisBvirustherapyJAntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：35633569.3.ButiM,GaneE,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrialJ.LancetGastroenterolHepatol,2016,1:196-206.4.AgarwalK,FungS,SetoWK,LimY,GaneE,JanssenH,SharmaM,etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive,chronichepatitisB:efficacyandsafetyresultsatweek96.JournalofHepatology2017;66(suppl1):S478.5.BrunettoM,LimYS,GaneE,SetoWK,OsipenkoM,AhnSH,JanssenHS,etal.APhase3StudyCo