濾泡性淋巴瘤一線治療幻燈片PPT課件.ppt

濾泡性淋巴瘤一線治療新策略,2007中華醫(yī)學(xué)會(huì)惡性淋巴瘤CME,1,濾泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遺傳學(xué)檢測:抗原受體;bcl-2重排細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測:t(14:18),2,惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福經(jīng)驗(yàn),19601996,AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.,患者(%),年,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,3,化療治療濾泡性淋巴瘤,無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存,原因：濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療不能徹底清除骨髓中腫瘤細(xì)胞化療不能使bcl-2/IgH+細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學(xué)緩解80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch105:1417,8,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:患者分析,9,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,10,probability,R-CVP:中位27月,CVP:中位6.6月,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:治療失敗時(shí)間(TTF）(隨訪42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,延長20月,11,probability,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率(OS)(隨訪42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,p=0.03,CVP:71,R-CVP:83,12,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:安全性,MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87),13,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),顯著提高緩解率顯示生存益處美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時(shí)間短,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,14,隨機(jī),4-6xCHOP,4-6x利妥昔單抗+CHOP,CR,PR,CR,PR,隨機(jī),干細(xì)胞移植,2xCHOP(+美羅華)+標(biāo)準(zhǔn)干擾素維持治療,2xCHOP(+美羅華)+強(qiáng)化干擾素維持治療,2xCHOP(+美羅華)+標(biāo)準(zhǔn)干擾素維持治療,60歲,60歲,GLSG2000研究:CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計(jì),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,15,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272)(%),(n=28,4,)(%),p,value,CR,完全緩解,17,20,PR,部分緩解,74,77,MR,微小緩解,3,1,SD,疾病穩(wěn)定,2,1,PD,疾病進(jìn)展,3,1,O,R,總緩解,91,97,0.005,16,R-CHOP:中位-未達(dá)到,CHOP:中位-29月,p0.0001,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:治療失敗時(shí)間(TTF）(隨訪2年),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,Probability,0123,年,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,17,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:生存率(OS)(隨訪2年),1.00.80.60.40.2,年,R-CHOP(272/285):95%,CHOP(249/272):90%,012345,p=0.016,HiddemannW,etal.Blood2005;106:372532,Probability,18,隨機(jī)化,CHOP,MCP,GLSG1996研究,GLSG2000研究,381,148,272,284,初治FL患者數(shù),GLSG兩個(gè)連續(xù)研究的比較,隨機(jī)化,6-8CHOP,6-8CHOP+利妥昔單抗,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,19,GLSG,1996,2000,緩解率對比,GLSG兩個(gè)連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,20,治療無失敗時(shí)間對比,GLSG兩個(gè)連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,21,總生存時(shí)間對比,GLSG兩個(gè)連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,22,2019/12/13,23,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,利妥昔單抗CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦利妥昔單抗CHOP是一線治療FL的首選方案,24,利妥昔單抗375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15強(qiáng)的松25mg/mPOd15,晚期FL,IC和MCL1875歲初治患者,隨機(jī),MCPx6周期(每4周1次),利妥昔單抗+MCPx6周期(每4周1次),再分期,MCPx2周期(每4周1次),利妥昔單抗+MCPx2周期(每4周1次),SD,PD退出,CR,PR,FL予以干擾素維持治療,M39023研究MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤:研究設(shè)計(jì),HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),25,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤:患者分析,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),26,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.4750.0001CR(%)49.5250.0001,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),27,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:無進(jìn)展生存率(PFS)(隨訪48月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),R-MCP3年77.4%,MCP3年44%,p0.0001,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP4年71%,MCP4年40%,28,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率(OS)(隨訪37月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),P=0.014,R-MCP3年88%,MCP3年74%,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP3年87%,MCP3年74%,29,MCP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),M39023(利妥昔單抗+MCP)試驗(yàn)再度證實(shí)了利妥昔單抗+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結(jié)果M39021-利妥昔單抗+CVP,MarcusetalGLSG2000利妥昔單抗+CHOP,Hiddemannetal利妥昔單抗+MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),30,3個(gè)顯示免疫化療改善濾泡性淋巴瘤的長期生存的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,31,FL無標(biāo)準(zhǔn)話療方案，但利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案都顯示長期生存益處歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延長總生存，利妥昔單抗聯(lián)合CVP/CHOP/MCP首次顯示免疫化療能夠突破化療的局限利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案是FL一線治療的首選,一線免疫化療治療濾泡性淋巴瘤:總結(jié),32,患者若要獲得治愈，必須獲得真正的完全緩解既往20年,發(fā)展了更為敏感的技術(shù)以檢測少量的殘余腫瘤細(xì)胞是否現(xiàn)在需要改變CR的定義，將分子學(xué)緩解包含在內(nèi)?是否治療目的是獲得“分子學(xué)CR”,最終通過實(shí)現(xiàn)臨床與分子學(xué)的雙重緩解以達(dá)到最終治愈?,分子學(xué)緩解,33,B細(xì)胞淋巴瘤中PCR可檢測的標(biāo)志物,B細(xì)胞淋巴瘤常見的染色體易位t(14;18)濾泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14)套細(xì)胞淋巴瘤通過PCR擴(kuò)增，進(jìn)行檢測濾泡性淋巴瘤PCR可檢測的分子靶,bcl-2/IgH:6580%,無標(biāo)志:1015%,VDJ+:1020%,34,染色體18q21,(bcl-2基因),染色體14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VHDHJH,14/18染色體易位-產(chǎn)生融合基因-導(dǎo)致bcl-2+,35,FreedmanAetal.Blood1999;94:332533,PCR陰性患者可獲得長期生存,1.00.80.60.40.20,Probability,02468101214,年,PCR,PCR+,36,BM,PB,76Atdiagnosis,66AfterCHOP,Bcl-2/IgH+cellspermillionnormalcells,N,67Atdiagnosis,65AfterCHOP,37Afterrituximab,37Afterrituximab,p0.0001,106105104103102101100101,106105104103102101100101,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分別在診斷,CHOP治療后,利妥昔單抗治療后的bcl-2/IgH+細(xì)胞的數(shù)量,37,利妥昔單抗與分子學(xué)緩解,定量檢測bcl-2/IgH+細(xì)胞是評估療效與判斷是否可以達(dá)到治愈的預(yù)測因素利妥昔單抗對于BM中bcl-2/IgH+較高的患者可能尤其有效。定量評估可幫助明確是否患者適合以大劑量化療作為起始治療獲得臨床和分子學(xué)緩解,是濾泡性淋巴瘤治療的主要目的,38,濾泡性淋巴瘤為什么要開展維持治療概念,濾泡性淋巴瘤的自然病程反復(fù)復(fù)發(fā)或長期不緩解治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時(shí)間的延長提高療效(PRCR)保持并延長緩解狀態(tài)，提高總生存時(shí)間(OS)13徹底清除微小病灶(MRD),延長無病生存時(shí)間(DFS),1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330,39,為什么只有利妥昔單抗適合開展維持治療,防止復(fù)發(fā),顯著延長無病生存時(shí)間長期使用安全性良好單藥治療，使用便利,40,利妥昔單抗維持治療可以保持B細(xì)胞清除水平,B細(xì)胞計(jì)數(shù)x106/L,12010080604020,（月）,0235912,A=標(biāo)準(zhǔn)治療B=維持治療,GhielminiM,etal.Blood2004;103:441623,41,1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416232HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)3vanOersMHJ,etal.Blood