GMP內(nèi)審員培訓 (final).ppt

質量管理體系介紹,拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質控質檢部，王麗麗,2,自我介紹,王麗麗,學歷：1985年獲清華大學化學學士學位工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，qa經(jīng)理武田制藥（天津），1年，qa經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，qa&qc高級經(jīng)理,3,拜耳醫(yī)藥保健有限公司質量保證系統(tǒng),原則質量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質量要求為目標的一系列活動的總和。建立全面有效的質量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責任。,基礎中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范中華人民共和國藥典bhcag生命科學gmp手冊、方針、指南歐洲藥典當產(chǎn)品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本gmp及澳大利亞tgagmp,4,質量保證管理職責,工廠廠長,質量控制部經(jīng)理,生產(chǎn)部經(jīng)理,工程部經(jīng)理,物流部經(jīng)理,采購部經(jīng)理,行政、后勤部負責人,gmp部經(jīng)理,生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設備包括計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。,根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關的法律要求，制定出每個管理人員的職責！,變更管理部,項目管理部,5,拜耳醫(yī)藥保健有限公司gmp體系,中國gmp規(guī)定拜耳全球gmp手冊、政策及指南國際通用藥典的有關要求日本gmp澳大利亞tgagmp,6,質量保證主要管理制度,質量系統(tǒng)管理職責人員資格和人員培訓文件管理制度環(huán)境系統(tǒng)法規(guī)符合制度變更管理差異和管理顧客投訴和不良反應報告制度gmp檢查制度建筑、廠房及設備管理驗證制度,物料管理制度生產(chǎn)及工藝控制返工及再加工管理包裝及貼簽管理維護及校準制度取樣、檢驗及物料的判定穩(wěn)定性考察生產(chǎn)商管理電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)產(chǎn)品的設計和開發(fā)技術轉移項目管理,7,第一章:通則第二章:人員第三章:廠房第四章:設備第五章:清潔與衛(wèi)生第六章:原料、輔料和包裝材料第七章:生產(chǎn)管理第八章:包裝和標簽第九章:文件管理第十章:質量管理第十一章:自檢第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應報告,標準操作規(guī)程(sop)結構-441sops,sop系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的gmp為準(1992版),8,gmp文件結構,標準操作規(guī)程,一般文件：與產(chǎn)品無關,驗證總計劃及設施、系統(tǒng)、設備、程序及房間驗證文件,工廠基本介紹,專用文件：與產(chǎn)品有關,產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件,產(chǎn)品、物料質量標準和分析方法,政府注冊文件,產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件,9,gmp記錄,驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結產(chǎn)品年度質量總結顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄,10,產(chǎn)品年度質量回顧,目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證,12個月生產(chǎn)的所有批次的清單ipc數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術評估、措施、決定）,變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結及評估超標結果的調(diào)查（oos）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（fus,as,longterm)技術投訴質量標準和檢驗程序的正確性結論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預防性措施（capa),內(nèi)容,生產(chǎn)部,質量部,11,目的,對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是gmp質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調(diào)查，并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤。,偏差管理,12,責任,生產(chǎn)主管負責報告與生產(chǎn)相關的偏差；當監(jiān)測結果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告；如純化水或塵埃粒子數(shù)當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、qa經(jīng)理共同進行風險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質量的影響。生產(chǎn)部經(jīng)理負責確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；qa部經(jīng)理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。,13,當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄,（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是ipc試驗失?。?）sop的相關規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設備異常、ipc設備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。,14,當發(fā)生下列事件或結果時，必須填寫差異報告,1）ipc試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）ipc設備異常11）監(jiān)測結果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設備或設施異常12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結果超標14）超出時限的維護6）配方錯誤15）一批內(nèi)設備連續(xù)停止超過3小時7）操作失誤16）一批內(nèi)設備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大事件和結果9）缺少生產(chǎn)文件,15,每一份差異報告中，相關責任人必須給出下列信息,1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施,16,*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施,生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：,17,每個差異報告“完成日期”的規(guī)定,正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個日歷日。特殊情況下，如需要投資或設備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。qa經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應措施已經(jīng)落實。,18,為防止再次發(fā)生同樣的差異,qa相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、qa/qc及工廠廠長在每兩個月的質量會議上商討對懸而未決及未按期落實的措施。,19,偏差及其處理實例（1）,20,偏差及其處理實例（2）,21,環(huán)境監(jiān)測,符合以下規(guī)定:,中國gmp(1998)及其附錄拜耳總部gmp政策文件拜耳總部gmp指導文件工廠內(nèi)部的sops,監(jiān)測,22,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）,確定環(huán)境達到指定的標準檢測出環(huán)境的變化情況當環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當措施以阻止或改變監(jiān)測結果超標時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風險評估。,23,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）,中國gmp(1998)第3章,第15款和附錄:潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。中國gmp(1998)第3章,第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監(jiān)測。,gmp要求:,24,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）,中國gmp1998第3章:廠房與設施,廠房:環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙(貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設施:設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施,充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入,防塵和捕塵設施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室,特殊要求,潔凈區(qū)的要求,一般要求,25,在bhc藥廠監(jiān)測什么?,生產(chǎn)區(qū)(ccd,e,f)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員,26,微生物監(jiān)測的行動限度(actionlimit),定義:微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴者）必須采取糾正措施,取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施,當檢測結果超出行動限度時:立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和qa經(jīng)理，并填寫差異報告“即時改正措施”,2個工作日內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能受影響的批次后續(xù)措施,27,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（1）,定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差,低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理,當檢測結果超出報警限度時:立即報告相關部門經(jīng)理5個工作日內(nèi)重新取樣,28,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（2）,根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度,10,29,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（3）,計算方法:cce空氣檢測:6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù):48個48*5%=2.4趨大取整3第3高的檢測結果,報警限度,30,避免為較差的系統(tǒng)設置過寬的報警限度防止不能起到報警應有的作用,避免為良好的系統(tǒng)設置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（4）,限制條件:,不得低于行動限度的10%,不得高于行動限度的50%,不包括以下情況:超標準數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù),31,如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新,及時報告相關部門并記錄,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（5）,文件記錄:,檢測結果超出報警限度時,以下情況下，調(diào)整報警限度,繼續(xù),32,微生物監(jiān)測的不良趨勢,定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產(chǎn)品質量的可能,當發(fā)生不良趨勢時:記錄監(jiān)測結果填寫偏差報告立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和qa經(jīng)理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài),33,人員,健康檢查,34,監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧,“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧.年度回顧報告需要qa經(jīng)理批準，并分發(fā)給工廠管理組成員.”-sop,年度監(jiān)測回顧,35,監(jiān)測結果年度總結（1）,結論空氣培養(yǎng)皿法ccd:每月（24個取樣點）cce:每季度（15個取樣點）微生物實驗室：每月（10個取樣點）空氣空氣取樣器法ccd:每月（7個取樣點）cce:每季度（15個取樣點）微生物實驗室：每月（5個取樣點）表面ccd:每月（設備表面或地面，共14個取樣點）微生物實驗室：每月，動態(tài)（工作臺面或地面，共12個取樣點）,36,監(jiān)測結果年度總結（2）,純化水生產(chǎn)用純化水：每周，關鍵點（共5個取樣點）每月輪流一次，次關鍵點（共8個取樣點）實驗室用純化水：每月，共4個取樣點,輪流取樣飲用水微生物：每季度，共12個取樣點理化全檢：每季度，共2個取樣點壓縮空氣微生物：每季度，共6個取樣點塵埃粒子數(shù)每半年一次，共66個房間地漏或水池每年一次，10個取樣點,測需氧菌總數(shù),37,監(jiān)測結果年度回顧之圖例,38,變更管理,目的,39,上市,新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）,撤銷,產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）,其它,變更所涉及到的范圍,40,41,變更執(zhí)行過程中各部門的職責,42,變更程序的流程,43,將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者,發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員,發(fā)放變更申請表給相關部門變更管理協(xié)調(diào)員,將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關的部門,給出是否同意的答復+列出相關行動與變更有關的部門,提出變更申請申請者,發(fā)放：獲得批準的變更申請+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員,基本信息+批準+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員,執(zhí)行變更相關部門,根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員,變更行動完成,通知相關部門行動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員,最終批準qa經(jīng)理,變更生效的反饋相關部門,批準,是,不批準,否,變更程序管理流程圖,44,實現(xiàn)變更所需考慮的相關行動：驗證穩(wěn)定性研究修改sop或相關文件員工培訓等,舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應考慮的相關變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗3.修改相關文件等,變更批準前的行動,45,技術變更,46,變更管理實例,變更尼膜同素片的ipc硬度從70120n變更至90140n（變更號：（04）028）對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（05）001）變更散力痛10片/盒的注冊證從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（05）010）多吉美在中國的上市（變更號：（06）005）變更有效期的計算方法（變更號：（06）012）根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設計（變更號：（06）023）按照總部ccds15的要求更改拜新同片（當?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（06）120）,47,穩(wěn)定性研究的類型,穩(wěn)定性研究,48,長期穩(wěn)定性研究,批的選擇在中國注冊的新產(chǎn)品前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的變更要求貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月,49,長期穩(wěn)定性確認研究,批的選擇新產(chǎn)品在市場的投放大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準文號前開始，也可在其后開始。,貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。,試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月,50,加速穩(wěn)定性研究(as),貯存條件在中國常規(guī)貯存條件為:40c2c,75%rh5%rh當6個月的穩(wěn)定性試驗結果超過有效期質量標準的規(guī)定，則應在中間條件下進一步做加速穩(wěn)定性試驗（中間試驗）:30c2c,65%rh5%rh,試驗間隔至少3？個時間點：0,1，2，3月，用于批準變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。0,1,2,3,6月，用于官方注冊。,批的選擇當產(chǎn)品批準文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。用于在中國sfda注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。變更要求,51,跟蹤穩(wěn)定性研究(fus),批的選擇單一規(guī)格產(chǎn)品-每年一批；如果批次100，則每年兩批-發(fā)生變更或差異時,多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品-每個規(guī)格至少一批-如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。,貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為:25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。試驗間隔至少每年應進行該試驗：如0,12,24,36,60月或有效期結束時。要保證最少做4個點。如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0,6,12,18,24月。,52,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（1）,53,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（2）,*同類或相關的批次可以使用。,54,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（3）,變更后的穩(wěn)定性研究類型,*如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。,55,試驗項目,試驗參數(shù)試驗應包含那些在貯存條件變化時可能影響質量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應包含適當?shù)奈锢?、化學、生物學和微生物學的穩(wěn)定性和其它相關的質量參數(shù)。-物理化學特性外觀（所有產(chǎn)品）顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑）ph值（凝膠劑、膏劑）折射率（液體制劑）崩解（片劑）溶出或釋放度（片劑，膠囊劑）相對濕度或水分（片劑）分層（膏劑）-含量（所有產(chǎn)品）-降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）-防腐劑（如果有）-微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）,56,穩(wěn)定性考察舉例：,達喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗(on-goingstability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從cerestar至roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(fus)（穩(wěn)定性試驗號：1000165）出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應商，涉及的加速試驗（as）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（as）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察,57,生產(chǎn)商管理相關法規(guī)生產(chǎn)商資質認定程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉移生產(chǎn)商的變更管理要求,生產(chǎn)商管理,58,(1998年修訂)(局令第9號)第五章物料第三十八條藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。第三十九條藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關標準，不得對藥品的質量產(chǎn)生不良影響。第四十一條藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。,相關法規(guī)（1）,59,藥品gmp飛行檢查暫行規(guī)定(國食藥監(jiān)安2006165號)全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案(國食藥監(jiān)安2006299號)整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案(國食藥監(jiān)辦2006465號)整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序專項行動方案京藥監(jiān)辦200628號加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品gmp情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中（4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應齊全、完整。,相關法規(guī)（2）,60,baggmp方針第20號生產(chǎn)商管理要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核,拜耳集團規(guī)定,61,拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關sops10-010變更管理10-020藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試10-069可選擇的生產(chǎn)商的管理10-070生產(chǎn)商管理10-075外部分析報告書上結果轉移11-002生產(chǎn)商審核,拜耳公司規(guī)定,62,新生產(chǎn)商,變更申請,提供樣品,bhc進行檢測,結果,bag進行檢測,調(diào)查表,初審,審核報告,審核報告給生產(chǎn)商,生產(chǎn)商給出反饋,第2/3次審核,樣品進行穩(wěn)定性測試,試機,改進,批準,ok,notok,notok,ok,notok,ok,ok,notok,notok,notok,ok,notok,ok,notok,停止,stop,停止,停止,如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進程停止。,生產(chǎn)商資質認定程序流程圖,63,出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設備檢驗方法包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！,生產(chǎn)商的變更管理要求,64,生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質量保證和控制投訴的處理,生產(chǎn)商問卷調(diào)查表,包材,生產(chǎn)商信息概況質量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設施生產(chǎn)和分析設備來料控制生產(chǎn)和中間過程控制包裝，標識,儲存和發(fā)貨成分的質量控制缺陷物料投訴的管理文件,原輔材料,調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證組織結構圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設備和qc檢驗設備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細成品檢驗報告樣本與標準方法有差異的分析方法的明細,65,生產(chǎn)商審核程序流程圖,66,國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的前提條件:*批準的合格生產(chǎn)商*六批可比性數(shù)據(jù)*確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準*更新檢驗規(guī)程,從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉移,本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉移的前提條件*批準為合格生產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收發(fā)生*2年無嚴重投訴*6批數(shù)據(jù)可比性*確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準*更新檢驗規(guī)程,其他要求*拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/美國/英國/日本藥典相同*每年至少1批進行理化微生物全檢*如果發(fā)現(xiàn)檢測結果和質量標準存在偏差,需對數(shù)據(jù)轉移進行再次評估*可進行數(shù)據(jù)轉移的生產(chǎn)商應每2年進行回顧,67,協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更管理原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質量控制及報告,質量協(xié)議及采購標準（1）,活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質量協(xié)議，該協(xié)議包括,文件、差異及留樣貯存及運輸條件委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章罰則協(xié)議,附錄,聯(lián)系人及責任人協(xié)議中的產(chǎn)品目錄雙方質量責任委托第三方加工,68,雙方批準人日期物料質量標準生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格物料的標簽運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期變更管理,質量協(xié)議及采購標準（2）,輔料、包裝材料,69,qc的管理系統(tǒng),人員的管理儀器設備的管理文件的管理試劑的管理檢測的管理,70,人員的管理,人員的資質工作職責的描述人員的培訓人員的安全管理,71,儀器設備的管理,儀器設備的采購以滿足檢測要求為前提儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試方案報告儀器的操作方法及人員培訓操作方法sop儀器校驗或性能測試的sop人員的培訓及記錄儀器的維護及記錄儀器的周期性驗證及再驗證,72,文件的管理,文件的種類sop，標準操作規(guī)程技術注冊文件（質量標準，檢驗規(guī)程）原始記錄及報告文件的培訓及記錄原始數(shù)據(jù)的管理實時填寫檢查復核批準存檔超標結果調(diào)查,73,超標結果（oos）調(diào)查流程圖,74,超標結果（oos）的定義,適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗適用于對下列物料的定性、定量分析：醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械）原料和賦形劑中間體藥物活性組分(apis)初級和次級包裝材料不包括：與質量評估無直接關系的檢查有法定方法時，應遵循法定方法的相關規(guī)定,75,超標結果（oos）的相關定義,實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算(如平均)可得到報告值報告值:（等同于實驗結果）是指可以與檢測標準比較的用于最終報告的分析結果。超標結果：是指超過檢驗標準的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y果。,76,超標結果（oos）調(diào)查的啟動,發(fā)現(xiàn)實驗結果超標時，實驗人員應該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。一旦發(fā)現(xiàn)實驗結果超標，應立即向實驗室主管報告,由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施開始oos調(diào)查,77,超標結果（oos）調(diào)查之實驗室錯誤調(diào)查,78,超標結果（oos）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查,79,超標結果（oos）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查,80,超標結果（oos）調(diào)查之實驗室調(diào)查結論,81,超標結果調(diào)查之重復實驗設計,82,超標結果調(diào)查之質量控制最終報告,83,超標結果調(diào)查之年度回顧,84,超標結果（oos）管理實例,85,試劑和對照品的管理,分類儲存（物料安全數(shù)據(jù)單msds）固體試劑液體試劑易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理室溫、低溫普通、干燥器有效期管理配制試劑應有配制方法及記錄,86,測試的管理,labeling,labeling貼簽,samplingrequest請驗單,sampling取樣,chemicaltestµbialtest化學和微生物檢測,release放行,production生產(chǎn)使用,complaints投訴,deviation&oos偏差和超標調(diào)查,documents&procedures文件和規(guī)程,check雙人復核及數(shù)據(jù)批準,reject拒收,destroy銷毀,87,設備接受功能測試,技術接收,dq/iq/oq設計確認/安裝確認/運行確認,validation驗證,設備清潔程序驗證,技術變更,工藝驗證,changecontrol變更控制,驗證總計劃,驗證政策,變更管理,計算機程序驗證,分析方法驗證,驗證,88,驗證總計劃,目的組織和責任定義和名詞解釋技術接收關鍵參數(shù)校準gmp確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認方案驗證/確認報告最壞條件計算機程序驗證,方案和報告驗證/確認方案驗證/確認報告驗證/確認清單的更新變更控制驗證總計劃的變更驗證/確認方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設計原則建筑控制文件清單sop清單bag方針和指南清單,技術安裝及其確認清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認必要性清單清潔驗證測試方法的驗證清單計算機/it系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單附錄,89,安裝確認/運行確認,校準,校準儀器及標準清單及周期,送外校準儀器清單及周期,內(nèi)部校準儀器清單及周期,sops,設備清潔設備操作設備維修保養(yǎng)儀器及設備校準,sops,安裝確認/運行確認,公用工程設施,校準設備,分析儀器,廠房,生產(chǎn)設備,驗證計劃,報告書,校準方法,風險分析,新設備的基本清潔報告,人員培訓,量器具表,微生物測試報告,設備及儀器校準點清單及周期,90,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品的驗證,3批連續(xù)性生產(chǎn)批次,正常生產(chǎn)批量,驗證文件,前瞻性驗證,同步驗證,回顧性驗證,再驗證,驗證方案,驗證報告,91,清潔驗證,92,清潔驗證通則,清潔驗證是一貫地生產(chǎn)高質量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始前設備表面的清潔度符合要求。對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設備或工藝發(fā)生變更，應考慮做再驗證。在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同：產(chǎn)品變更處方變更劑量變更在如下情況下清潔程序需要被評估：在同一產(chǎn)品不同批次之間在安裝、維護和修理設備前、后,93,清潔及清潔程序的一般要求,通常，設備用完后應馬上清潔；如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應無殘留的水；無論在哪，設備在儲存前應干燥；直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔；操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最?。磺鍧嵆绦蚋鶕?jù)如下情況而有所不同變更產(chǎn)品（不同的藥品）配方變更（活性成分不變，輔料不同）強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同）同一產(chǎn)品不同批號間的清潔設備安裝，維護和維修前、后的清潔容器和其他設備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應規(guī)定設備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應規(guī)定設備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。,94,參考產(chǎn)品的定義,從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質中最難以溶解的。每一設備類型或設備組應指定一種參考產(chǎn)品。如果設備/設備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應指定特定的參考產(chǎn)品。,95,驗證循環(huán)數(shù),活性成分的化學分析參考產(chǎn)品：3個循環(huán)每一個附加的活性成分1個循環(huán)清潔劑的化學分析在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對每一設備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關）微生物分析共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后閑置72小時后進行（與產(chǎn)品無關）,96,接受標準（1）,肉眼檢查沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。清潔后設備各部件肉眼觀察應是清潔干燥活性成分存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應多于其最小單劑量的千分之一。最大污染將不超過10ppm（百萬分之一）清潔劑下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。,97,接受標準（2）,微生物污染培養(yǎng)皿或擦拭試驗與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度決不能超過細菌總數(shù)：50cfu/25cm2(d級潔凈區(qū)）（cfu=菌落形成單位）100cfu/25cm2(e級潔凈區(qū)）酵母菌和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/25cm2沖洗取樣清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。細菌總數(shù)：100cfu/ml金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞