多發(fā)性骨髓瘤概況ppt課件.ppt

多發(fā)性骨髓瘤 multiplemyeloma MM 朝陽市中心醫(yī)院血液科王曉紅 講授目的和要求 了解MM的定義 病因及發(fā)病機制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現及實驗室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預后掌握MM治療方法 講授主要內容 定義病因發(fā)病機制臨床表現實驗室檢查診斷及鑒別診斷治療 定義 多發(fā)性骨髓瘤 multiplemyelomaMM 是一種以異常漿細胞在骨髓異常增生 引起骨髓造血功能衰竭 產生異常增多的單克隆免疫球蛋白 并導致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細胞疾病 漿細胞 漿細胞 plasmacell 又稱效應B細胞 是骨髓中比例較少的白細胞 漿細胞在體內主要分布在淋巴結和脾臟 漿細胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結締組織內 漿細胞具有合成 貯存抗體即免疫球蛋白 immunoglobulin Ig 的功能 參與體液免疫反應 M蛋白 MonoclonalProtein 即單克隆免疫球蛋白是指理化性質十分均一 無與抗源結合的免疫活性 無完整結構 無活性 的免疫球蛋白 本周氏蛋白 Berce Jones 本斯 瓊斯蛋白 異常漿細胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位 輕鏈 因輕鏈為小分子可經腎小球濾過排除 這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外 流行病學 我國MM發(fā)病率約為1 10萬 低于西方工業(yè)發(fā)達國家 約4 10萬 發(fā)病年齡大多在50 60歲之間 40歲以下者較少見 男女之比為3 2 病因和發(fā)病機制 細胞因子白介素 6 IL 6 是促進B細胞分化成漿細胞的調節(jié)因子 進展性MM患者骨髓中IL 6異常升高 提示以IL 6為中心的細胞因子網絡失調導致骨髓瘤細胞增生 病理生理和臨床表現 一 骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞 二 骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白 monoclonalimmunoglobulin M蛋白 引起的全身紊亂 三 腎功能損害 一 骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞 1 骨骼破壞骨髓瘤細胞在骨髓中增生 刺激由基質細胞衍變而來的成骨細胞過度表達IL 6 激活破骨細胞 導致骨質疏松及溶骨性破壞 骨痛為常見癥狀 隨病情發(fā)展而加重 疼痛部位多在骶部 其次為胸廓和肢體 活動或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能 多發(fā)生在肋骨 鎖骨 下胸椎和上腰椎 多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形 骨髓瘤細胞浸潤引起胸 肋 鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病的特征之一 如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血 單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤 一 骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞 2 髓外侵潤 器官腫大如淋巴結 腎和肝脾腫大 神經損害胸 腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見 其次為神經根受累 腦神經癱瘓較少見 多發(fā)性神經病變 呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙 如同時有多發(fā)性神經病變 器官腫大 內分泌病 單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者 稱為POEMS綜合癥 髓外骨髓瘤孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中 漿細胞白血病系骨髓瘤細胞侵潤外周血所致 漿細胞超過2 0 109 L時即可診斷 大多屬IgA型 其癥狀和治療同其他急性白血病 二 骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白 monoclonalimmunoglobulin M蛋白 引起的全身紊亂 1 感染是導致死亡的第一位原因 因正常多株免疫球蛋白產生受抑及中性粒細胞減少 免疫力底下 容易發(fā)生各種感染 如細菌性肺炎和尿路感染 甚至敗血癥 病毒感染以帶狀皰疹多見 2 高黏滯綜合癥血清中M蛋白增多 尤以IgA易聚合成多聚體 可使血液黏滯性過高 引起血流緩慢 組織淤血和缺氧 在視網膜 中樞神經和心血管系統尤為顯著 癥狀有頭昏 眩暈 眼花 耳鳴 手指麻木 冠狀動脈供血不足 慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙 二 骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白 monoclonalimmunoglobulin M蛋白 引起的全身紊亂 3 出血傾向鼻出血 牙齦出血和皮膚紫癜多見 出血的機制 血小板減少 且M蛋白包在血小板表面 影響血小板的功能 凝血障礙 M蛋白與纖維蛋白單體結合 影響纖維蛋白多聚化 M蛋白尚可直接影響因子 的活性 血管壁因素 高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁 4 淀粉樣變性和雷諾現象少數患者 尤其是IgD型 可發(fā)生淀粉樣變性 常見舌肥大 腮腺腫大 心臟擴大 腹瀉便秘 皮膚苔蘚樣變 外周神經病變以及肝腎功能損害等 如M蛋白為冷球蛋白 則引起雷諾現象 三 腎功能損害 為僅次于感染的致死原因 臨床表現有蛋白尿 管型尿和急 慢性腎衰竭 急性腎衰竭多因脫水 感染 靜脈腎孟造影等引起 慢性腎衰竭的發(fā)病機制 游離輕鏈 本周蛋白 被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內 使腎小管細胞變性 功能受損 如蛋白管型阻塞 則導致腎小管擴張 高血鈣引起多尿 以至少尿 尿酸過多 沉積在腎小管 血象 骨髓象 檢驗 其它檢驗 實驗室和其他檢查 一 血象貧血可為首見征象 多屬正常細胞性貧血 血片中紅細胞排列成錢串狀 緡錢狀疊迭 可伴有少數幼粒 幼紅細胞 血沉顯著增快 晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現 形成漿細胞白血病 血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列 多發(fā)性骨髓瘤血象 實驗室和其他檢查 二 骨髓異常漿細胞大于10 并伴有質的改變 該細胞大小形態(tài)不一 細胞漿呈灰藍色 有時可見多核 2 3個核 核內有核仁1 4個 核旁淡染區(qū)消失 胞漿內可有少數嗜苯胺藍顆粒 偶見嗜酸性球狀包涵體 Russel小體 或大小不等的空泡 mottcell 核染色質疏松 有時凝集成大塊 但不呈車輪狀排列 自骨壓痛處穿刺 可提高陽性率 骨髓瘤細胞免疫表型為CD38 CD56 80 的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性 高倍鏡下 骨髓瘤細胞明顯增生 以原始骨髓瘤細胞為主 幼稚骨髓瘤細胞增生 以成熟骨髓瘤細胞為主 多發(fā)性骨髓瘤骨髓象 漿細胞樣骨髓瘤細胞 多發(fā)性骨髓瘤骨髓象 網狀細胞樣骨髓瘤細胞 桑椹狀骨髓瘤細胞 葡萄狀骨髓瘤細胞 Russel小體 實驗室和其他檢查 三 血液生化檢查1 單株免疫球蛋白血證的檢查 1 蛋白電泳 骨髓瘤細胞克隆產生分子結構相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段 因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶 掃描呈現基底較窄單峰突起的M蛋白 2 固定免疫電泳 可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分形 IgG型骨髓瘤約占52 IgA型占21 輕鏈型骨髓瘤約占15 IgD型少見 IgE型及IgM型極罕見 伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈 不是 鏈即為 鏈 約1 的患者血清或尿中無M蛋白 稱為不分泌型骨髓瘤 少數患者血中存在冷球蛋白 免疫電泳發(fā)現重鏈 及 是診斷重鏈病的重要證據 3 血清免疫球蛋白定量測定 顯示M蛋白增多 正常免疫球蛋白減少 蛋白電泳圖 實驗室和其他檢查 2 血鈣 磷測定因骨質破壞 出現高鈣血癥 血磷正常 本病的溶骨不伴成骨過程 通常血清堿性磷酸酶正常 3 血清 2微球蛋白和血清白蛋白 2微球蛋白由漿細胞分泌 與全身骨髓瘤細胞總數有顯著相關性 血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL 6的活性呈負相關 均可用于評估腫瘤負荷及預后 實驗室和其他檢查 4 C 反應蛋白 CRP 和血清乳酸脫氫酶 LDH LDH與腫瘤細胞活動有關 CRP和血清IL 6呈正相關 故可反映疾病的嚴重程度 5 尿和腎功能90 患者有蛋白尿 血清尿素氮肌酐可增高 約半數患者尿中出現本周蛋白 BenceJonesprotein 本周蛋白的特點 由游離輕鏈 或 構成 分子量小 可在尿中大量排出 當尿液逐漸加溫至45 60 時 本周蛋白開始凝固 繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解 再冷至60 以下 又出現沉淀 尿蛋白電泳時出現濃集區(qū)帶 實驗室和其他檢查 四 X線檢查骨病變X線表現 典型為圓形 邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害 常見于顱骨 盆骨 脊柱 股骨 肱骨等處 病理性骨折 骨質疏松 多在脊柱 肋骨和盆骨 為避免急性腎衰竭 應禁止對骨髓瘤患者進行X線靜脈腎孟造影檢查 五 99m锝 亞甲基二膦酸鹽 99mTc MDP 骨顯像 可較X線提前3 6個月顯示骨病變 其他 血沉 明顯增加染色體檢查 1 3患者有異常 以1 14重排最常見細胞免疫學檢查 CD38 CD56均有高表達分子生物學檢查 免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80 2微球蛋白檢查 能反應腫瘤的負荷 診斷MM主要指標為 骨髓中漿細胞 30 活組織檢查證實為骨髓瘤 血清中有M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L或尿中本 周蛋白 1g 24h 診斷MM次要指標為 骨髓中漿細胞10 30 血清中有M蛋白 但未達上述標準 出現溶骨性病變 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50 診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標 或者至少包括次要指標 和 的三條次要指標 明確MM診斷后應根據固定免疫電泳的結果按M蛋白的種類行MM分型診斷 鑒別診斷 一 MM以外的其他漿細胞病 plasmacelldyscrasia 二 反應性漿細胞增多癥 三 引起骨痛和骨質破壞的疾病 一 MM以外的其他漿細胞病 plasmacelldyscrasia 1 巨球蛋白血癥因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致 M蛋白為IgM 無骨質破壞 與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同 2 意義未明的單株免疫球蛋白血癥 MGUS 單株免疫球蛋白一般少于10g L 且歷經數年而無變化 既無骨髓病變 骨髓中漿細胞不增多 血清 2微球蛋白正常 個別在多年后轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥 3 繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥偶見于慢性肝炎 自身免疫病 B細胞淋巴瘤和白血病等 這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生 4 重鏈病免疫電泳發(fā)現 或 重鏈 5 原發(fā)性淀粉樣變性病理組織學檢查時剛果紅染色陽性 二 反應性漿細胞增多癥 可由慢性炎癥 傷寒 系統性紅斑狼瘡 肝硬化 轉移癌等引起 反應性漿細胞一般不超過15 且無形態(tài)異常 免疫表型為CD38 CD56 且不伴有M蛋白 IgH基因重排陰性 三 引起骨痛和骨質破壞的疾病 如骨轉移癌 老年性骨質疏松癥 腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等 因成骨過程活躍 常伴血清堿性磷酸酶升高 如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別 確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷后 應按國際分期系統 ISS 進行分期 表6 11 1 為判斷預后和指導治療提供依據 有腎功能損害者歸入B組 腎功能正常者為A組 表6 11 1國際分期系統 Internationalstagingsystem ISS 治療 對于無癥狀或無進展的骨髓瘤的患者 1 冒煙性骨髓瘤 即其骨髓中瘤細胞的數量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準 但無溶骨性損害 貧血 腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現者 2 惰性骨髓瘤 雖然有三個以下的溶骨病變 M蛋白達到中等水平 IgG 70g L IgA 50g L 但并無臨床癥狀和進展者 1 2均可不治療 但如果疾病進展及有病狀的患者 則需要治療 一 化學治療 初治病例可選用MPT方案 表6 11 2 其中沙利度胺 反應停 有抑制新生血管生長的作用 VAD方案不含烷化劑 適用于MPT無效者 難治性病例 可使用DT PACE方案 也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib Velcade 萬珂 和三氧化二砷 表6 11 2骨髓瘤常用聯合治療方案 二 骨質破壞的治療 二膦酸鹽有抑制破骨細胞的作用 如唑來膦酸鈉每月4mg靜脈滴注 可減少疼痛 部分患者出現