藥物化學(xué) 抗腫瘤藥物ppt課件.ppt

第二章抗腫瘤藥 Antineoplasticagents 本章學(xué)習(xí)重點(diǎn) 抗腫瘤藥物按照作用靶點(diǎn)和作用原理的分類 烷化劑的分類 干擾DNA和核酸合成的藥物的分類 抗代謝藥物分類 烷化劑中氮芥類的主要藥物的結(jié)構(gòu) 作用機(jī)理 理化性質(zhì) 相關(guān)的合成方法 重點(diǎn)藥物氮甲 環(huán)磷酰胺 卡莫斯汀 順鉑 氟尿嘧啶 鹽酸阿糖胞苷 磺巰嘌呤鈉 甲氨喋呤 腫瘤分類 什么是腫瘤 腫瘤是指人體器官組織的正常細(xì)胞在各種因素影響下突變?yōu)楫惓＜?xì)胞 且過度增殖失控生長(zhǎng) 而形成的新生物 腫瘤的治療方法 手術(shù)治療放射治療藥物治療 化學(xué)治療 生物治療 基因治療 抗腫瘤藥物的分類 作用機(jī)制和靶標(biāo)不同 1直接作用于DNA的藥物 作用原理 主要通過直接和DNA相作用 從而影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能 使DNA在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用 分類 烷化劑類金屬鉑絡(luò)合物作用于DNA的天然物質(zhì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等 一 烷化劑 作用原理 在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物 進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合 使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂 毒副作用 具有細(xì)胞毒作用 對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用 因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng) 化學(xué)結(jié)構(gòu) 分為氮芥類 氮丙啶類 甲磺酸酯類 亞硝基脲類 三氮烯咪唑類和肼類等 P 11 一 氮芥類 烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基 載體部分可以用以改善藥物在體內(nèi)的吸收 分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 提高選擇性和抗腫瘤活性 也會(huì)影響藥物的毒性 脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥 載體部分 烷基化部分 P 11 氮芥類抗腫瘤藥物的起源 第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣 發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用 由于對(duì)人的毒性太大 不可能作為藥用 芥子氣 P 11 1 氮芥類藥物的作用機(jī)制 X Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心 脂肪氮芥的氮原子和 位的氯原子作用生成乙撐亞胺離子 極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng) R為脂肪烴推電子作用SN2反應(yīng)強(qiáng)烷化劑選擇性差 P 12 R為芳香烴吸電子作用SN1反應(yīng)降低毒性 P 12 芳香氮芥由于氮原子的孤對(duì)電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用 減弱氮原子的堿性 作用機(jī)制也發(fā)生改變 2 氮芥類藥物及其發(fā)展 苯丁酸氮芥 瘤可寧 美法倫 溶肉瘤素 烏拉莫司汀 P 13 苯乙酸氮芥 磷酸雌莫司汀 前列腺癌 胰腺癌 潑尼莫司汀 惡性淋巴瘤 P 13 腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體 3 代表藥物 氮甲 formylmerphalan 化學(xué)名 N 甲酰 對(duì) 雙 氯乙基 氨基 苯丙氨酸 臨床應(yīng)用 本品對(duì)精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤也有效 手性 存在二個(gè)旋光異構(gòu)體 左旋體效用強(qiáng) 右旋體比較弱 臨床使用消旋體 P 13 異芳芥 抗瘤氨酸 對(duì)慢性粒細(xì)胞型白血病 睪丸精原細(xì)胞瘤療效較好 鄰脂苯芥對(duì)鼻咽癌 肺癌 乳腺癌有效 但毒性較大 P 13 環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide 化學(xué)名 N N 雙 2 氯乙基 四氫 2H 1 3 2 氧氮磷雜環(huán)己烷 2 胺 2 氧化物一水合物 又名癌得星 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰氨基 P 14 合成 P 14 臨床應(yīng)用 本品的抗瘤譜較廣 主要用于惡性淋巴瘤 急性淋巴細(xì)胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 肺癌 神經(jīng)母細(xì)胞瘤等 異環(huán)磷酰胺比環(huán)磷酰胺治療指數(shù)高 毒性小 與其它烷化劑無(wú)交叉耐藥性 臨床用于乳腺癌 肺癌 惡性淋巴瘤 卵巢癌有效 曲磷胺對(duì)何杰金氏病和慢性白血病療效較好 P 16 二 亞乙基亞胺類 氮丙啶類 最早用于臨床 其治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似 P 16 曲他胺 TEM 氮芥類藥物通過轉(zhuǎn)變?yōu)榈ゆf活性中間體發(fā)揮烷化作用 因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物 X O替派X S塞替派 用于臨床的 替哌主要用于治療白血病 塞替哌主要用于乳腺癌 卵巢癌 肝癌 膀胱癌的治療 P 16 亞胺醌 三亞胺醌 卡波醌 苯醌類化合物 可干擾酶的氧化 還原過程 能抑制有絲分裂 降低了氮原子的電子云密度 也降低其毒性 P 16 苯醌類藥物作用機(jī)制 P 17 生物還原過程 絲裂霉素C MitomycinC 化學(xué)名 laS 1a 8 8a 8b 6 氨基 8 氯甲酰氧基 甲基 1 la 2 8 8a 8b 六氫 8a 甲氧基 5 甲基氮雜環(huán)丙烷并 2 3 3 4 吡咯并 1 2 a 吲哚 4 7 二酮 P 17 作用機(jī)制 臨床應(yīng)用 絲裂霉素對(duì)各種腺癌有效 通常與其它抗癌藥合用 治療胃的腺癌 P 18 三 甲磺酸酯類 作用機(jī)制 甲磺酸酯是較好的離去基團(tuán) 生成的正碳離子可與DNA中鳥嘌呤結(jié)合產(chǎn)生單分子或雙分子交聯(lián) 毒害腫瘤細(xì)胞 臨床應(yīng)用 臨床上對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著 也可用于原發(fā)性血小板增多癥及紅細(xì)胞增多癥 白消安 P 19 非氮芥類烷化劑 1 8個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯具抗腫瘤活性 為雙功能烷化劑 四 亞硝基脲類 卡莫司汀 carmustine P 19 化學(xué)名 N N 雙 2 氯乙基 N 亞硝基脲 別名卡氮芥 BCNU 特點(diǎn) 易通過血腦屏障 用于治療腦瘤和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 化學(xué)性質(zhì) 酸性條件下穩(wěn)定 堿性條件下分解放出氮和二氧化碳 作用機(jī)理 亞硝基使氮原子與相鄰羰基之間的鍵不穩(wěn)定 分解生成親電性基團(tuán) 使DNA產(chǎn)生烷基化 造成鏈間交聯(lián)和單鏈的破壞 臨床應(yīng)用 用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤 惡性淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 急性白血病和何杰金氏病 與其它抗腫瘤藥合用可增強(qiáng)療效 P 19 其它亞硝基脲類藥物 P 20 1直接作用于DNA的藥物 作用原理 主要通過直接和DNA相作用 從而影響或破壞DNA的結(jié)合和功能 使DNA在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用 分類 烷化劑類金屬鉑絡(luò)合物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等 二 金屬鉑配合物 物理學(xué)家B Rosenberg 1961年 細(xì)胞有絲分裂形狀非常象電場(chǎng)或磁偶極場(chǎng)方向圖 猜想在細(xì)胞分裂中或許有類似偶極子的物質(zhì)參加 用大腸桿菌作試驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)在電場(chǎng)作用下 變成比正常長(zhǎng)300倍的絲狀物 化學(xué)家分離可能是 NH4 2 PtCl6 但把其加入到培養(yǎng)基沒有出現(xiàn)絲狀化 有趣的是 配制的溶液放置日久后再試有絲狀化 活性物為 Pt NH3 2Cl4 通過小鼠試驗(yàn) 1969年首次報(bào)道順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈抑制活性 從化學(xué) 生物學(xué) 醫(yī)學(xué)進(jìn)行研究 花費(fèi)10多年 合成大約1000種配合物 發(fā)現(xiàn) P 21 順鉑 cisplatin 化學(xué)名 順式 二氨二氯鉑 反式異構(gòu)體無(wú)效 臨床應(yīng)用 用于治療膀胱癌 前列腺癌 肺癌 頭頸部癌 乳腺癌 惡性淋巴瘤和白血病等 與甲氨蝶呤 環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用 而無(wú)交叉耐藥性 并有免疫抑制作用 P 21 作用機(jī)理 與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合 使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止 阻礙細(xì)胞分裂 活潑離子與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基結(jié)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán) 破壞兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵 擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu) P 21 結(jié)構(gòu)改造 用不同的胺類和酸根與鉑 絡(luò)合 合成了一系列鉑的配合物 P 22 該藥物水溶性差 水溶液不穩(wěn)定 水解和轉(zhuǎn)化為反式 生成水合物和有毒低聚物 中性絡(luò)合物一般比離子絡(luò)合物具有更高的抗腫瘤活性 烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順鉑中的氨 可明顯增加其治療指數(shù) 雙齒配位體替兩個(gè)單齒配位體 一般可以增加其抗腫瘤活性 取代的配位體要有合適的水解速率 以讓配合物有足夠的穩(wěn)定性達(dá)到作用部位 它們的水解速率和藥物活性有如下的關(guān)系 NO3 H2O Cl Br I N3 SCN NH3 CN 高毒性活性非活性低毒性 平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物抗腫瘤活性高于其它構(gòu)型的鉑配合物 鉑類化合物基本構(gòu)效關(guān)系 P 22 三 作用于DNA的天然產(chǎn)物 直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA 使DNA鏈斷裂和裂解 博來霉素 bleomycin BLM P 23 根據(jù)作用機(jī)制不同 四 作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 P 25 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Topo 細(xì)胞的一種基本核酶 在與DNA有關(guān)的遺傳功能 如細(xì)胞復(fù)制 轉(zhuǎn)錄及有絲分裂中顯示重要作用 一 作用于Topo 的抗腫瘤藥物 P 26 二 作用于Topo 的抗腫瘤藥物 1 嵌入型抗腫瘤藥物 作用機(jī)制 結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA的C G堿基對(duì)層之間 使DNA與Topo 形成的復(fù)合物僵化 DNA斷裂 每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán) P 28 米托蒽醌 比生群 P 29 2 非嵌入型抗腫瘤藥物 鬼臼毒的糖苷衍生物 P 30 結(jié)構(gòu)改造 增加藥物的水溶性 在依托泊苷的4 位酚羥基上引入磷酸酯結(jié)構(gòu) 得到依托泊苷的前藥 依托泊苷磷酸酯 P 30 抗腫瘤藥物的分類 作用機(jī)制和靶標(biāo)不同 2抗代謝的抗腫瘤藥物 藥物作用機(jī)理 抑制DNA合成中所需的葉酸 嘌呤 嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途徑 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡 作用特點(diǎn) 抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄 臨床上多數(shù)用于治療白血病 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異 一般無(wú)交叉耐藥性 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 與代謝物很相似 且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 葉酸拮抗物等 P 31 一 嘧啶拮抗物 一 尿嘧啶衍生物 氟尿嘧啶 fluorouracil 化學(xué)名 5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 又名5 氟尿嘧啶 5 Fu 臨床應(yīng)用 本品抗癌譜比較廣 是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物 P 31 理化性質(zhì) 白色或類白色結(jié)晶 略溶于水 微溶于乙醇 幾乎不溶于氯仿 稀鹽酸或氫氧化鈉中溶解 藥物設(shè)計(jì)思路 本品為尿嘧啶的衍生物 尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快 由電子等排原理 以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中 以5 Fu抗腫瘤作用最好 尿嘧啶 5 氟尿嘧啶 氟的原子半徑和氫的原子半徑相近 氟化物的體積與原化合物幾乎相等 C F鍵穩(wěn)定 在代謝過程中不易分解 用氟取代尿嘧啶中的氫原子后 由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近 氟化物的體積與原化合物幾乎相等 加之C F鍵穩(wěn)定 在代謝過程中不易分解 可在分子水平代替正常代謝物 抑制胸苷酸合成酶 TS 5 Fu及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?FUDRP 與TS結(jié)合 再與5 10 次甲基四氫葉酸作用 由于C F鍵穩(wěn)定 導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸 TDRP 使酶 TS 失活 從而抑制DNA的合成 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡 作用機(jī)制 作用機(jī)制 胸甘酸合成酶 結(jié)構(gòu)改造 前藥原理 氟尿嘧啶衍生物 前藥卡培他濱 P 33 卡培他濱 二 胞嘧啶衍生物 鹽酸阿糖胞苷 cytarabinehydrochloride 化學(xué)名 4 氨基 1 D 阿拉伯呋喃糖基2 1H 嘧啶酮 又稱ARA C 理化性質(zhì) 白色細(xì)小針狀結(jié)晶 極易溶于水 略溶于乙醇 幾乎不溶于乙醚 P 33 通過在在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷 Ara CTP 發(fā)揮抗癌作用 Ara CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA 阻止DNA的合成 抑制細(xì)胞的生長(zhǎng) 作用機(jī)制 主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病 與其它抗腫瘤藥合用可提高療效 臨床應(yīng)用 合成 結(jié)構(gòu)改造 阿糖胞苷在體內(nèi)容易脫氨基失活 將其氨基用脂肪酸酰化 得到前藥 在體內(nèi)代謝為阿糖胞苷而起作用 抗腫瘤效果比阿糖胞苷強(qiáng)而持久 P 33 二 嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的主要組分 次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤合成的重要中間體 嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物 H2O 巰嘌呤 mercaptopurine 化學(xué)名 6 嘌呤硫醇一水合物 別名6 巰基嘌呤 6 MP 理化性質(zhì) 黃色結(jié)晶性粉末 無(wú)臭 水中和乙醇中極微溶解 乙醚中幾乎不溶 巰嘌呤磺巰嘌呤鈉 mercaptopurine sulfomercaprinesodim P 35 水溶性差 在巰基上以二硫鍵引入水溶性的磺酸基 巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉的合成 其它衍生物 P 36 三 葉酸拮抗物 葉酸 FolicAcid 是核酸生物合成的代謝物 葉酸缺乏時(shí) 白細(xì)胞減少 因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病 P 36 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 化學(xué)名 N 4 2 4 二氨基 6 蝶啶基 甲基 甲氨基 苯甲?；?L 谷氨酸 理化性質(zhì) 橙黃色結(jié)晶粉末 幾乎不溶于水和乙醇 可溶于稀鹽酸 易溶于稀堿溶液 P 37 作用機(jī)制 甲氨蝶呤為葉酸的拮抗劑 和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍 二氫葉酸還原酶的結(jié)合幾乎是不可逆的 使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸 從而影響輔酶F的生成 干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制 阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 臨床應(yīng)用 主要用于治療急性白血病 絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎 中毒解救 甲氨蝶呤大劑量引起中毒 可用亞葉酸鈣解救 亞葉酸鈣可提供四氫葉酸 與甲氨蝶呤合用可降低毒性 抗腫瘤藥物的分類 作用機(jī)制和靶標(biāo)不同 G1期 S期 G2期 M期 細(xì)胞周期 3抗有絲分裂的藥物 P 39 藥物干擾細(xì)胞周期的有絲分裂階段 M期 可抑制細(xì)胞分裂和增殖 抗有絲分裂藥物作用于細(xì)胞中的微管 阻止了染色體向兩極中心體的移動(dòng) 抑制細(xì)胞分裂和增殖 P 39 1 在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物 秋水仙堿 colchicine P 39 一 微管組裝抑制劑 百合科植物秋水仙典型抗有絲分裂藥物毒性較大 長(zhǎng)春堿類 P 39 2 在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物 一 微管組裝抑制劑 長(zhǎng)春瑞濱 Vinorelbine NRB P 40 長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物通過與為受損的微管蛋白在 生長(zhǎng)末端 thegrowingends 有較高親和力 而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管 又可誘導(dǎo)微管的解聚 使仿錘體不能形成 使有絲分裂停止于中期 從而阻止癌細(xì)胞分裂增值 作用在聚合狀態(tài)微管的藥物 二 微管穩(wěn)定劑及微管組裝促進(jìn)劑 紫杉烷類藥物 紫杉醇 paclitaxel 商品名taxol 最先從美國(guó)西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物 紫杉烷類藥物 P 41 作用機(jī)制 通過誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管 同時(shí)抑制所形成微管的解聚 產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束 使維管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻 細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體 抑制細(xì)胞分裂和增殖 臨床作用 紫杉醇主要用治療卵巢癌 乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌 多西紫杉醇較紫杉醇抗腫瘤譜更廣 對(duì)除腎癌 結(jié)腸癌 直腸癌以外的其他實(shí)體瘤都有效 抗腫瘤藥物的分類 作用原理不同 蛋白激酶抑制劑蛋白酶體抑制劑 四 作用于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的藥物 1 Bcr Abl蛋白激酶抑制劑 2 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 3 多激酶靶點(diǎn)的抑制劑 1 烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括 A 氮芥類B 乙撐亞胺類C 亞硝基脲類D 磺酸酯類E 硝基咪唑類2 抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于 A 亞硝基脲類烷化劑B 氮芥類烷化劑C 嘧啶類抗代謝物D 嘌呤類抗代謝物E 葉酸類抗代謝物3