基礎(chǔ)藥理學(xué)ppt課件.pptx

基礎(chǔ)藥理學(xué) 1 參考書(shū)目 藥理學(xué) 李樂(lè)主編 浙江大學(xué)出版社 2010年 藥理學(xué) 楊寶峰主編 人民衛(wèi)生出版社 2013年 藥理學(xué) 樊一橋主編 科學(xué)出版社 2009年 微生物藥物學(xué) 張致平主編 化學(xué)工業(yè)出版社 2003年 2 第一章緒言 第六章作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué) 第四章影響藥物效應(yīng)的因素 第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 第七章作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 第八章作用于內(nèi)臟系統(tǒng)的藥物 第九章作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物 第十章化學(xué)治療藥物 第十一章抗寄生蟲(chóng)藥物 主要內(nèi)容 第十二章抗腫瘤藥物 3 掌握 1 抗腫瘤藥物的分類及其特性 2 鈣通道阻滯藥概念 分類 藥理作用及臨床應(yīng)用 了解 腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其提高藥物療效的意義 了解各類抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制 學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制第二節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥影響核酸生物合成的藥物 抗代謝藥 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物第三節(jié) 非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物單克隆抗體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑新生血管生成抑制劑 4 腫瘤病概述 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病 人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位 僅次于心腦血管疾病 中國(guó)癌癥死亡人數(shù)每年150萬(wàn) 心血管為300萬(wàn) 2007年美國(guó)報(bào)道 癌癥死亡率有所下降 應(yīng)該得益于對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)及治療方法的進(jìn)步 腫瘤的治療方法有手術(shù)治療 放射治療和藥物治療 化學(xué)治療 等 化學(xué)治療為主要方法 5 腫瘤的概念 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下 局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控 導(dǎo)致異常增生而形成的新生物 這種新生物常形成局部腫塊 因而得名 根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性及其對(duì)機(jī)體危害性的不同 一般分為良性和惡性腫瘤兩大類 6 發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類 外源性因素來(lái)自外界環(huán)境 與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān) 包括化學(xué)因素 物理因素 致瘤性病毒 霉菌因素等 內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài) 遺傳素質(zhì) 激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等 7 腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的比較 正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后就具有異常的形態(tài) 代謝和功能 并在不同程度上失去了分化成熟的能力 腫瘤組織一旦形成就具有相對(duì)的生長(zhǎng)自主性 即使后來(lái)致瘤因素已不存在時(shí) 仍能持續(xù)性生長(zhǎng) 腫瘤組織比正常組織代謝旺盛 尤以惡性腫瘤理更為明顯 其代謝特點(diǎn)與正常組織相比并無(wú)質(zhì)的差別 沒(méi)有差異是腫瘤治療的難點(diǎn) 8 癌細(xì)胞與正常細(xì)胞比較 CANCERCELLSNORMALCELLS LossofcontactinhibitionIncreaseingrowthfactorsecretionIncreaseinoncogeneexpressionLossoftumorsuppressorgenes OncogeneexpressionisrareIntermittentorco ordinatedgrowthfactorsecretionPresenceoftumorsuppressorgenes Frequentmitoses有絲分裂 Nucleus Bloodvessel Abnormalheterogeneous異種的cells NormalcellFewmitoses有絲分裂 9 我國(guó)常見(jiàn)的腫瘤疾病 我國(guó)最為常見(jiàn)和危害性嚴(yán)重的腫瘤有肺癌 鼻咽癌 食管癌 胃癌 大腸癌 肝癌 乳腺癌 宮頸癌 白血病及淋巴瘤等 10 惡性腫瘤的治療方法手術(shù)放療化療 藥物治療 免疫治療中醫(yī)治療 11 第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制 一 分類1 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥雜類 鉑類配合物和酶等 12 2 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 13 3 根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物 cellcyclenonspecificagents CCNSA 如烷化劑 抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等 細(xì)胞周期特異性藥物 cellcyclespecificagents CCSA 如抗代謝藥物 長(zhǎng)春堿類藥物等 14 周期非特異性藥物 cellcyclenon specificdrugs 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物 如烷化劑 抗腫瘤抗生素及鉑類配合物 能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞 甚至包括G0期細(xì)胞 此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng) 能迅速殺死腫瘤細(xì)胞 劑量反應(yīng)曲線接近直線 在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi) 其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加 15 周期特異性藥物 cellcyclespecificdrugs 僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感 對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物 如作用于S期的抗代謝藥物 作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類藥物等 此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱 需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用 劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線 即在小劑量時(shí)類似于直線 達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加 16 二 作用機(jī)制細(xì)胞生物學(xué)角度腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn) 增殖基因被開(kāi)啟或激活 分化基因被關(guān)閉或抑制 無(wú)限增殖狀態(tài)機(jī)制 抑制增殖 誘導(dǎo)分化 誘導(dǎo)死 凋 亡 17 2 生物化學(xué)角度干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡 18 19 第二節(jié)常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點(diǎn) 一 干擾核酸代謝的藥物二 直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物三 抑制蛋白質(zhì)形成的藥物四 影響微管蛋白質(zhì)裝配的藥物五 其他 如腫瘤的生物治療等 20 一 干擾核酸代謝的藥物 干擾核酸代謝的藥物 S期抗葉酸類 甲氨喋呤 抗嘌呤類 6 MP 抗嘧啶類 5 FU 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷 21 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 藥理作用 又名氨甲蝶呤 amethopterin 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似 抑制二氫葉酸還原酶 使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸 細(xì)胞周期主要作用于S期 亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成 延緩G1 S期 將細(xì)胞阻滯于G1期 因而作用有自限性 不易通過(guò)血腦屏障 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān) 可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性 22 臨床應(yīng)用 急性白血病 0 1mg kg 日 口服 肌注或靜注給藥絨癌 惡性葡萄胎 10 30mg 日 5日 口服或肌注骨肉瘤 軟組織肉瘤 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 頭頸部腫瘤 大劑量 3 15g m2 靜注 q6h 3日 加用醛氫葉酸 救援療法 其他 鞘內(nèi)注射 23 不良反應(yīng) 消化道癥狀骨髓抑制肝 腎功能損害生殖功能減退 少數(shù) 色素沉著 脫發(fā) 皮疹及剝脫性皮炎 偶見(jiàn) 局限性肺炎 骨質(zhì)疏松性骨折 偶見(jiàn) 24 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 抗嘌呤藥 在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸 干擾嘌呤代謝 阻礙DNA合成 對(duì)S期有效 對(duì)兒童急淋白血病療效好 因起效慢 多作維持用藥 大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效 不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制 少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙 偶見(jiàn)高尿酸血癥 6 巰嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 25 藥理作用 S期特異性抗嘧啶藥 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5 氟尿嘧啶脫氧核苷酸 5F dUMP 抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用 阻止脫氧尿苷酸 dUMP 甲基化生成脫氧胸苷酸 dTMP 從而影響DNA合成 造成細(xì)胞死亡 5 FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5 氟尿嘧啶核苷后 也能摻入RNA中 干擾蛋白質(zhì)合成 對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用 5 氟尿嘧啶 5 FU 26 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng) 對(duì)多種腫瘤有效 特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好 對(duì)卵巢癌 宮頸癌 絨毛膜上皮癌 膀胱癌等也有效 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng) 重者血性下瀉而死 骨髓抑制 脫發(fā) 共濟(jì)失調(diào)等 因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎 偶見(jiàn)肝 腎功能損害 27 羥基脲 hydroxycarbamide hydroxyurea HU 抑制核苷酸還原酶 阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?從而抑制DNA的合成 它能選擇性地作用于S期細(xì)胞 對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效 也可用于其急變 對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用 常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制 也可有胃腸道反應(yīng) 可致畸胎 孕婦忌用 腎功能不良者慎用 28 阿糖胞苷 cytarabine AraC 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 或摻入DNA中 干擾復(fù)制 還可摻入RNA中 干擾其功能作用于S期 還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期 主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷 迅速由尿排出 治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病 對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意 不良反應(yīng) 骨髓抑制 胃腸道反應(yīng) 29 幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX 甲氨蝶呤 6 MP 6 巰嘌呤 5 FU 5 氟尿嘧啶 HU 羥基脲 6 TG 6 硫鳥(niǎo)嘌呤 Ara C 阿糖胞苷 30 烷化劑 氮芥 環(huán)磷酰胺 噻替哌 白消安 順鉑抗生素類 絲裂霉素 博來(lái)霉素 喜樹(shù)堿類 直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 31 藥理作用 在體外無(wú)活性 在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化 裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在腫瘤細(xì)胞內(nèi) 分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才與DNA發(fā)生烷化 形成交叉聯(lián)結(jié) 抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖 屬于周期非特異性藥物 還有免疫抑制作用 環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 32 藥動(dòng)學(xué) 口服吸收良好 1h后血中藥物達(dá)峰濃度 17 31 的藥物以原形由糞排出 30 以活性型由尿排出 對(duì)腎和膀胱有刺激性 靜脈注射6 8mg kg后 血漿t1 2約為6 5h 在肝及肝癌組織中分布較多 33 臨床應(yīng)用 對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤 急性淋巴細(xì)胞白血病 肺癌 卵巢癌 乳腺癌 多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效 34 順鉑 順氯氨鉑 cisplatin DDP 與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié) 抑制DNA功能 為周期非特異性藥物 對(duì)睪丸腫瘤與BLM及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療 可以根治 對(duì)卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌等也有效 主要不良反應(yīng)有腎毒性 惡心 嘔吐的發(fā)生率較高 還能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀 35 絲裂霉素C mitomycinC MMC 化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán) 具有烷化作用 能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié) 可抑制DNA復(fù)制 也能使部分DNA斷裂 屬周期非特異性藥物 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒細(xì)胞白血病 惡性淋巴瘤等 不良反應(yīng) 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 36 博來(lái)霉素 平陽(yáng)霉素 bleomycin BLM 能與銅或鐵離子絡(luò)合 使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基 從而使DNA單鏈斷裂 阻止DNA復(fù)制 干擾細(xì)胞分裂繁殖 屬周期非特異性藥物 作用于G2及M期 并延緩S G2邊界期及G2期時(shí)間 主要用于鱗狀上皮癌 頭 頸 口腔 食管 陰莖 外陰 宮頸等 與順鉑及長(zhǎng)春堿合用治療睪丸癌 可達(dá)根治效果 也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療 37 喜樹(shù)堿類 喜樹(shù)堿 camptothecine 和羥喜樹(shù)堿 hydroxycamptothecine 是從珙桐科喬木喜樹(shù)的根皮 果實(shí)提取的生物堿 兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 topoisomerase 破壞DNA結(jié)構(gòu) 并抑制DNA的合成 為周期特異性藥物 主要作用于S期 并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變 38 39 喜樹(shù)堿用于治療胃癌 腸癌 絨毛膜上皮癌和急 慢性粒細(xì)胞白血病等 羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌 頭頸部癌和白血病等 不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng) 骨髓抑制和血尿 少數(shù)有脫發(fā) 羥喜樹(shù)堿不良反應(yīng)較輕 40 干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 L 門冬酰胺酶 干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿 影響轉(zhuǎn)錄的藥物 阿霉素等 三 抑制蛋白質(zhì)合成的藥物 41 L 門冬酰胺酶 L asparaginase ASP L 門冬酰胺是重要氨基酸 某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成 需從細(xì)胞外攝取 L 門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng) 生長(zhǎng)受抑 正常細(xì)胞能合成門冬酰胺 受影響較少 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀 也可引起血漿蛋白低下及出血 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng) 應(yīng)作皮試 42 43 三尖杉酯堿 harringtonine 從三尖杉屬植物的枝 葉和樹(shù)皮中提取而得 其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段 并使核蛋白體分解 釋出新生肽鏈 但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無(wú)阻抑作用 對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好 對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效 只作緩慢靜脈滴注用 不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng) 也有心率加快 心肌缺血等 44 阿霉素 多柔比星 doxorubicin adriamycin ADM 能嵌入DNA堿基對(duì)之間 阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程 抑制RNA合成 也阻止DNA復(fù)制 屬周期非特異性藥物 臨床抗瘤譜廣 療效高 可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療 如非何杰金淋巴瘤 乳癌 卵巢癌 小細(xì)胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌及肉瘤類 不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎 尤應(yīng)注意其心臟毒性 早期可出現(xiàn)各種心律失常 積累量大時(shí)可致心肌損害或心力衰竭 應(yīng)將總量限制在550mg m2以下 45 放線菌素D dactinomycin DACT 周期非特異性藥物 插入DNA中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤 胞嘧啶G C堿基對(duì)之間 妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn)阻礙RNA多聚酶 轉(zhuǎn)錄酶 的功能阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成 G1前期正是合成新的mRNA的時(shí)期 故最敏感 46 四 影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物 長(zhǎng)春堿類鬼臼毒素類 47 長(zhǎng)春花 48 長(zhǎng)春堿類 主要有長(zhǎng)春堿 vinblas