西南科技大學(xué)藥化答案1.doc

1)如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？利用還原性的差的差別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾乎呈黑色?？纱驘o此反應(yīng)。2)合成類鎮(zhèn)痛藥的按結(jié)構(gòu)可以分成幾類？這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用？按結(jié)構(gòu)分為：哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們雖然無嗎啡的五環(huán)的結(jié)構(gòu)，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)，即：(1)分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。(2)有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。(3)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)。故合成類鎮(zhèn)痛藥能具有類似嗎啡的作用。3）試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。苯并氮卓類藥物的選擇性高、安全范圍大，對(duì)呼吸抑制小。具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會(huì)引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小。4）合成M膽堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點(diǎn)？相同點(diǎn)：大部分都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分；這兩部分相隔2個(gè)碳的長(zhǎng)度為最好。不同點(diǎn)：在這個(gè)乙基橋上，激動(dòng)劑可有甲基取代，拮抗劑通常無取代；酯基的酰基部分，激動(dòng)劑應(yīng)為較小的乙酰基或氨甲?；卓箘﹦t為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)；氨基部分，激動(dòng)劑為季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺；大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的?；鵤碳上帶有羥基，激動(dòng)劑沒有；一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O-代替或去掉，激動(dòng)劑不行?？傊铣蒑膽堿受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)專屬性要大大高于拮抗劑。5）經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點(diǎn)？最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為這些藥物易通過血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。6）Lovartatin為何被稱為前藥?說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。Verapamil Hydrochloride的合成是以愈創(chuàng)木酚為原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4一二甲氧基苯乙腈，再與溴代異丙烷進(jìn)行烴化反應(yīng)，烴化位置在芐位，得a一異 丙基一3，4一二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后與3，4一二甲氧基苯乙胺縮合，用甲醛、甲酸甲基化，最后與鹽酸生成Verapamil Hydrochloride。7）從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡(jiǎn)述其理化性質(zhì)、代謝特點(diǎn)及臨床用途。鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對(duì)較穩(wěn)定，但固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存；其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機(jī)溶劑中易溶，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水中好；結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4一二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。/鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N一去乙基衍生物仍有相似的活性。/鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑,但對(duì)鈉、鈣通道也有阻滯作用，對(duì)、受體也有非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常。8)簡(jiǎn)述鈣通道阻滯劑的概念及其分類Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的一羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識(shí)別錯(cuò)誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的B一羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3一羥基衍生物、3一亞甲基衍生物、3一羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3一羥基衍生物進(jìn)一步重排為6一羥基衍生物，則失去了活性。9)為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，而且選擇性好？胃酸分泌的過程有三步。 質(zhì)子泵抑制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵HKATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的主要成分)分泌?？赏耆钄喔鞣N刺激引起的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵抑制劑是以共價(jià)鍵的方式與酶結(jié)合，故抑制胃酸分泌的作用很強(qiáng)。而且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細(xì)胞表面，質(zhì)子泵抑制劑如Omeprazole在口服后，經(jīng)十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中，在壁細(xì)胞中可存留24小時(shí)，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵抑制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。10)請(qǐng)簡(jiǎn)述止吐藥的分類和作用機(jī)制。止吐藥物可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達(dá)到止吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現(xiàn)以其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一H T3受體的5一HT3受體拮抗劑。11)試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。作為促動(dòng)力藥物都能進(jìn)入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的副作用。從結(jié)構(gòu)上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多的極性基團(tuán)，極性較甲氧氯普胺大，不易透過血腦屏障。即相比之下，進(jìn)人中樞的多潘立酮的量較少，故多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。12)為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰而保留了對(duì)乙酰氨基酚？為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對(duì)乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。13)從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？阿司匹林的作用靶點(diǎn)為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點(diǎn)，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。14)從保泰松的代謝過程的研究中，說明從藥物代謝過程如何發(fā)現(xiàn)新藥？在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。15)為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性?。凯h(huán)磷酰胺是利用前藥化原理設(shè)計(jì)出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4一酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)一消除(逆Michael加成反應(yīng))生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類藥物小。16)抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計(jì)出來的？試舉一例藥物說明?？勾x抗腫瘤藥物是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計(jì)出來的，其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝物很相似，多是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。17)為什么氟尿嘧啶是一個(gè)有效的抗腫瘤藥物？用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半徑和H原子半徑相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等，而且CF鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤細(xì)胞死亡。18)氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡(jiǎn)述各部分的主要作用。氮芥類抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過的一種毒氣，實(shí)際上是一種烷化劑。后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有一定的治療作用，但由于其毒性太大，不能直接作為藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。氮芥類藥物分子是由兩部分組成：烷基化部分及載體部分。烷基化部分(雙-氯乙氨基)是抗腫瘤活性的功能基，載體部分主要影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，也會(huì)影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性。19)天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。缺點(diǎn)為對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄；細(xì)菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)，擴(kuò)大了抗菌譜。20)試述紅霉素對(duì)酸的不穩(wěn)定性，舉例說明半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。由于紅霉素分子中多個(gè)羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺和克拉定糖而失活。 (1)將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素；(2)將C -9上的肟還原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；(3)將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N一甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟原子，即得氟紅霉素；(5)將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。21)為什么青霉素G不能口服？為什么其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服。其鈉鹽或鉀鹽水溶液的堿性較強(qiáng)，-內(nèi)酰胺環(huán)會(huì)開環(huán)，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。22)畫出青霉素G的結(jié)構(gòu)，指出其結(jié)構(gòu)中哪部分不穩(wěn)定，并解釋。 -內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，環(huán)中羰基和氮的孤對(duì)電子不能共軛，易受親核或親電試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。23)為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用？四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。24)簡(jiǎn)述抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，每類各列舉一個(gè)藥物?？股匕椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分類:-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素）,四環(huán)類抗生素（金霉素）,氨基糖苷類抗生素（鏈霉素）,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素）多烯/多肽類抗生素（萬古霉素）和其它（氯霉素）。25)怎樣才能解決喹諾酮類藥物對(duì)中樞的毒副作用？喹諾酮類抗菌藥物的中樞毒性主要是由哌嗪基團(tuán)與GABA受體結(jié)合所致，因此應(yīng)對(duì)此部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使極性增大，藥物不能進(jìn)入血腦屏障。26)試以抗瘧藥物的研究概況，闡述從天然藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到新藥途徑與方法抗瘧藥物源于天然產(chǎn)物奎寧，通過對(duì)其研究改造得到一系列抗瘧藥物，特別是從其發(fā)現(xiàn)起易代謝部位，對(duì)此部位進(jìn)行封閉得到更好的抗瘧藥物。此外，簡(jiǎn)化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)也得到較好抗瘧藥物，如青蒿素。27)比較第一代和第二代磺酰脲類口服降糖藥的體內(nèi)代謝過程磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。這些取代基導(dǎo)致藥物的體內(nèi)代謝過程不同。如第一代磺酰脲類的苯環(huán)對(duì)位多帶有甲基、氯、乙?；然鶊F(tuán)，主要代謝方式是這些基團(tuán)的氧化。而大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上磺酰基的對(duì)位引入了較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥物的體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不同，其主要方式是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。28)可的松和氫化可的松有哪些副作用?改進(jìn)情況如何?二者都有抗炎作用，都能產(chǎn)生鈉潴留排鉀的副作用，引起浮腫?？茖W(xué)工作者進(jìn)行了大量的研究，在可的松和氫化可的松分子的C1或C2位引入雙鍵，分別得到潑尼松和氫化潑尼松。二者的抗炎作用較母體相應(yīng)提高了34倍，副作用減少。以后相繼發(fā)現(xiàn)在C6引人甲基或鹵索，C9引入鹵素、C16引入羥基或甲基均可增強(qiáng)抗炎作用和去除鹽潴留作用。總之通過結(jié)構(gòu)改造提高抗炎作用，消除副作用的工作仍在研究中。29)科學(xué)工作者如何發(fā)現(xiàn)強(qiáng)力口服孕激素?由于天然黃體酮在胃腸道中易破壞而失效，口服無效，臨床上只能進(jìn)行肌內(nèi)注射。在黃體酮17-位引入羥基活性降低，但是將羥基酯化則作用強(qiáng)而持久。繼而在6-位上引入雙鍵，鹵素或甲基均可增強(qiáng)作用。如6-甲基-17-羥基黃體酮皮下注射效力為黃體酮的5060倍，且可口服，又如甲羥孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是強(qiáng)力口服孕激素。臨床上常和雌激素配合使用作為口服避孕藥。30)雌激素與孕激素合并用藥為什么可以避孕?正常婦女垂體前葉分泌促卵泡成熟激素(FSH)刺激卵巢泡生長(zhǎng)發(fā)育，并促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞雌激素。當(dāng)卵泡成熟，體內(nèi)雌激素增加到一定水平時(shí)，雌激素則轉(zhuǎn)而反饋地抑制FSH的分泌，并促使垂體前葉釋放黃體生成激素(LH)，來干擾雌激素的作用。因此如果外源性給婦女用黃體酮，則使排卵期血漿中LH高峰消失；如果用雌激素則能抑制FSH分泌，使卵泡的生長(zhǎng)成熟過程受抑制，因而沒有成熟卵泡可提供排卵。因此，雌激素與孕激素(黃體酮)，合并用藥可以避孕。31)利用改造結(jié)構(gòu)的辦法，如何得到效果最好的抗雄激素藥物？根據(jù)雄激素樣作用的藥物在結(jié)構(gòu)上要求有17-羥基的特點(diǎn)，設(shè)想在分子的適當(dāng)位置上接上一個(gè)大的基團(tuán)，則產(chǎn)生空間位阻，能影響雄激素樣作用。32)甾體藥物按結(jié)構(gòu)特征可分為哪幾類？腎上腺皮質(zhì)激素按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)應(yīng)屬于哪一類？包括性激素和腎上腺皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素屬于孕甾烷。33)為使維生素A制劑不被破壞，可以采取什么方法（至少舉出三種）？采取方法：1溶于含維生素E的油中；2加入對(duì)羥基叔丁基茴香醚；3密閉容器，充入氮?dú)狻?4)寫出維生素C的結(jié)構(gòu)，并分析其變色的主要原因，如何防止其變色？維生素C的結(jié)構(gòu)式如右圖： 變色原因：維生素C水溶液在pH56時(shí)穩(wěn)定。在空氣、光、熱的影響下，分子中的內(nèi)酯環(huán)可水解，并進(jìn)一步發(fā)生脫羧而生成糠醛，其氧化聚合而呈色。這是本品生產(chǎn)貯存中變色的主要原因。防止辦法：在制備片劑時(shí)，采用干法制粒。配制注射液時(shí)，應(yīng)使用二氧化碳飽和注射用水，pH控制在56之間，并加入金屬離子絡(luò)合劑EDTA-2Na和焦亞硫酸鈉，通入二氧化碳等惰性氣體置換安瓿液面上的空氣。35)為何維生素C具有酸性？維生素D3和阿爾法骨化醇哪個(gè)更適用于老年人補(bǔ)鈣？為什么？維生素D的25位羥基化在肝臟中進(jìn)行，1位羥基化在腎臟中進(jìn)行，骨化三醇是維生素D中活性最強(qiáng)的物質(zhì)。由于老年人的腎臟功能衰退，因此在體內(nèi)合成骨化三醇非常困難，所以先在體外導(dǎo)入1位羥基，即阿法骨化醇更適用于老年人。36)何為先導(dǎo)化合物？先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑有那些？定 義1：指通過生物測(cè)定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)發(fā)展?jié)摿?，可用作研究模型，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的新藥品種。 定 義2：有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑：（1）、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。（2）、通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。（3）、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物如青霉素、受體阻斷劑（4）、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物37)藥物代謝在藥物研究中的運(yùn)用有哪些方面？（1）設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥（2）優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)（3）解釋藥物的作用機(jī)制藥物：藥物是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病、或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能，提高生活質(zhì)量，保持身體健康的特殊化學(xué)品。藥物化學(xué)：藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、研究化學(xué)藥物的合成、闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科以及極具朝氣的朝陽(yáng)學(xué)科。構(gòu)效關(guān)系：在同一基本結(jié)構(gòu)的一系列藥物中，藥物結(jié)構(gòu)的變化，引起藥物活性的變化的規(guī)律稱該類藥物的構(gòu)效關(guān)系。其研究對(duì)揭示該類藥物的作用機(jī)制、尋找新藥等有重要意義。內(nèi)啡呔：在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。包括b-內(nèi)啡肽及a-和g-內(nèi)啡肽，三者均能與腦中的阿片受體結(jié)合，具有很強(qiáng)的止痛效能。血腦屏障：為保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境，腦組織具有特殊的構(gòu)造，具有選擇性的攝取外來物質(zhì)的能力，被稱作血腦屏障。通常脂溶性高的藥物易通過血腦屏障，而離子化的藥物不能通過。擬膽堿藥：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，主要可分為膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類型。乙酰膽堿酯酶抑制劑：又稱為抗膽堿酯酶藥，通過對(duì)乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼，及抗早老性癡呆?？鼓憠A藥：即膽堿受體拮抗劑，主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。擬腎上腺素藥：是一類通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥于化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于胺類，且部分藥物又具有兒茶酚結(jié)構(gòu)部分，故又有擬交感胺和兒茶酚胺之稱。腎上腺素受體激動(dòng)劑：直接與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體而產(chǎn)生a型作用和/或b型作用的藥物。是擬腎上腺素藥的一部分。局部麻醉藥：在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。離子通道：離子通道是一類跨膜糖蛋白，在受到一定刺激時(shí)，能有選擇性地讓某種離子通過膜，而順其電化學(xué)梯度進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)，參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能。鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性兩大類。基本藥效結(jié)構(gòu):基本藥效結(jié)構(gòu)是藥物具有的與生物靶點(diǎn)產(chǎn)生分子間的作用，加強(qiáng)或抑制其生物反應(yīng)，所必需的立體和電性性質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。藥物的基本藥效結(jié)構(gòu)不代表真實(shí)的分子或基團(tuán)的組合，是具有共同作用于某一個(gè)生物靶點(diǎn)的一般分子的純理論的概念?？勾x藥物： 也是一類重要的抗腫瘤藥物，通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。生物電子等排體： 具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。抗生素：是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。多數(shù)抗生素用于治療細(xì)菌感染性疾病,某些抗生素還具有抗腫瘤、免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用。胰島素增敏劑: 通過改善肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝糖產(chǎn)生，在不刺激胰島素分泌的情況下增強(qiáng)胰島素的作用。是一種較新型的口服降糖藥?？咕钚裕?是指藥物抑制或殺滅微生物的能力，可用體外抗菌試驗(yàn)來測(cè)定。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱之為最低抑菌濃度，能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使菌數(shù)減少99.9%的最低濃度稱之為最低殺菌濃度?？咕V:每種抗菌藥物都有一定的抑制或殺菌范圍，稱為抗菌譜，含殺或抑菌的種類及濃度。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于某一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄。另一些藥物的抗菌范圍廣泛，稱為廣譜抗菌藥?；瘜W(xué)治療藥：化學(xué)治療藥的概念是1909年德國(guó)細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明治療原蟲的感染后提出來的。但目前特指用化學(xué)品治療各種疾病，它包括微生物感染、抗腫瘤化學(xué)治療藥，糖尿病化學(xué)治療藥等。激素：指由內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的一種化學(xué)信使物質(zhì)。甾類激素：指激素中含有甾核的一類物質(zhì)，其生理活性極為廣泛。可分為性激素和皮質(zhì)激素。抗激素：可以和激素受體結(jié)合，但不發(fā)生激素效應(yīng)的藥物。臨床用于治療內(nèi)源性激素作用過強(qiáng)的疾病。甾體雌激素：由雌性動(dòng)物卵巢所分泌的能促進(jìn)雌性動(dòng)物第二性征的發(fā)育和性器官成熟的物質(zhì)。雄性激素：由雄性動(dòng)物睪丸所分泌的用于維持雄性生殖器官發(fā)育和促進(jìn)第二性征發(fā)育的物質(zhì)。蛋白同化作用：雄激素通過拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)蛋白質(zhì)的分解，直接刺激蛋白質(zhì)的合成，增加紅細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)中樞神經(jīng)的功能，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的作用。腎上腺皮質(zhì)激素：它是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素。可分為糖代謝激素和礦質(zhì)代謝激素兩類。孕激素：雌性動(dòng)物卵泡排卵后形成的黃體所分泌的激素。維生素：維生素是維持人類機(jī)體正常代謝功能所必需的微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，主要作用于機(jī)體的能量轉(zhuǎn)移和代謝調(diào)節(jié)，人體自己不能合成或合成量很少，必須由食物中供給。藥動(dòng)學(xué)時(shí)相：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除過程。藥效學(xué)時(shí)相：藥物與受體在分子水平上的相互作用過程，進(jìn)而觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。脂水分布系數(shù)：化合物在有機(jī)相和水相中分配達(dá)到平衡時(shí)的比值，通常用lg P表示，用于表示藥物脂溶性和水溶性的相對(duì)大小。先導(dǎo)化合物：簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。生物電子等排體：是指外層電子數(shù)目相等或排列相似，且具有類似物理化學(xué)性質(zhì)，因而能夠產(chǎn)生相似或相反生物活性的一組原子或基團(tuán)。前體藥物：將一個(gè)藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。軟藥：在體內(nèi)發(fā)揮治療作用后，經(jīng)預(yù)期和可控的途徑迅速代謝失活為無毒性或無活性的代謝物的藥物。定量構(gòu)效關(guān)系：應(yīng)用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)方法，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，其中以Hansch分析法應(yīng)用最多。合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)生物大分子的三維空間結(jié)構(gòu)來模擬與其相嵌合互補(bǔ)的天然配體或底物的結(jié)構(gòu)片段來設(shè)計(jì)活性化合物分子的方法。第相生物轉(zhuǎn)化: 是指對(duì)藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變?cè)械墓倌軋F(tuán)。第相生物轉(zhuǎn)化：又稱結(jié)合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。帕金森病 1）這是外周組織中形成大量的DA 所造成不良反應(yīng)。“劑末現(xiàn)象”是指藥效維持時(shí)間越來越短，每次用藥后期出現(xiàn)帕金森病的癥狀惡化。2） 多巴胺受體激動(dòng)藥通過興奮多巴胺受體而改善帕金森病的臨床表現(xiàn)，這類藥物與左旋多巴類藥物合用，不但可以減少后者的用量，還能控制和預(yù)防后者引起的運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥。在帕金森病的晚期，左旋多巴類藥物在腦內(nèi)已不能被充分利用，這時(shí)加上多巴胺受體激動(dòng)藥則更為合理。2001年湖南省答：1）四環(huán)素是一種廣譜抗生素，可用于各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌引起的感染，對(duì) 某些立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用。其毒副作用較多，小兒服用會(huì)發(fā)生牙 齒變黃色，孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制，因此對(duì)小兒和孕 婦應(yīng)慎用或禁用。 四環(huán)素在干燥條件下較穩(wěn)定，但遇日光可變色；在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易 發(fā)生脫水、重排和差向異構(gòu)化等，這些分解變質(zhì)的產(chǎn)物不僅抗菌活性減弱或消失， 而且毒副作用增加。 2）“梅花K”黃柏膠囊引起患者中毒的主要原因是因?yàn)槠渲刑砑恿诉^期變質(zhì)的四環(huán)素 ，其對(duì)腎小管的損害很大，能使人體大量地排鉀和鹼，造成嚴(yán)重的低鉀和酸中毒， 出現(xiàn)腹脹、乏力、呼吸肌麻痹、呼吸停止、腦缺血缺氧、昏迷等癥狀。 另外，在藥理學(xué)中，中藥里加西藥是一大禁忌，是很可怕的，容易引起患者中毒。 3） 廣西半宙制藥集團(tuán)第三制藥廠為了便于銷售，擴(kuò)大適用