胰島素口服降糖藥

胰島素及口服降糖藥 1 糖尿病概述 糖尿病 Diabetesmellitus 是一種全身慢性代謝性疾病 是由于胰島素分泌絕對(duì)或 和相對(duì)不足 胰島素的生物效應(yīng)降低 引起的以高血糖為特征的一組代謝病 2 糖尿病并發(fā)癥 急性并發(fā)癥 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥 動(dòng)脈粥樣硬化 心 腦神經(jīng)病變 多發(fā)性周圍神經(jīng)病變 皮膚及其它 皮膚潰瘍 皮膚真菌感染 急性細(xì)菌性感染 3 糖尿病的分類 型糖尿病 胰島素依賴性糖尿病 幼年型 insulindependentdiabetesmellitus IDDM 自身免疫機(jī)制引起B(yǎng)細(xì)胞破壞 胰島素絕對(duì)缺乏 型糖尿病 非胰島素依賴型糖尿病 non insulindependentdiabetesmellitus NIDDM B細(xì)胞功能低下 胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病 4 A細(xì)胞 20 分泌胰高血糖素 glucagon B細(xì)胞 75 分泌胰島素 insulin D細(xì)胞 5 分泌生長(zhǎng)抑素 SS D1細(xì)胞 分泌血管活性腸肽 VIP PP細(xì)胞 分泌胰多肽 PP 胰島素 insulin 結(jié)構(gòu) A B兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì) A鏈含21個(gè)aa殘基 B鏈含30個(gè)aa殘基 A B兩鏈通過兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相連 6 胰島素的發(fā)現(xiàn) 1926年 首次從動(dòng)物胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年 闡明胰島素序列的一級(jí)結(jié)構(gòu)1965年9月17日 中國(guó)首次完整人工合成了結(jié)晶牛胰島素 這是當(dāng)時(shí)人工合成的具有生物活性的最大的天然有機(jī)高分子化合物 實(shí)驗(yàn)的成功使中國(guó)成為第一個(gè)合成蛋白質(zhì)的國(guó)家 7 胰島素來源 動(dòng)物胰島素 從豬和牛的胰腺中提取 半合成人胰島素 將豬胰島素第30位丙氨酸 置換成與人胰島素相同的蘇氨酸 即為半合成人胰島素 生物合成人胰島素 利用生物工程技術(shù) 獲得的高純度的生物合成人胰島素 8 體內(nèi)過程 是一種蛋白質(zhì) 易被酶消化 口服無效 注射給藥 皮下注射吸收快 尤以前臂外側(cè)和腹壁明顯 主要在肝 腎和肌肉中被谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵成巰基 使A B兩鏈分開滅活 進(jìn)而被蛋白酶水解成短肽或aa 嚴(yán)重肝腎功能不良影響其滅活 9 藥理作用 糖代謝 加速全身組織 除腦 對(duì)葡萄糖的攝取和利用 減少血糖的來源 降低血糖 1 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞 加速葡萄糖的利用 2 促進(jìn)肝臟等對(duì)葡萄糖的酵解和氧化 3 促進(jìn)肝 肌糖原的合成和儲(chǔ)存 4 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被?5 抑制糖原分解和異生 使血糖降低 10 脂肪代謝 增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪的合成 抑制脂肪酶 腎上腺素 生長(zhǎng)激素及高血糖素的脂肪分解作用 蛋白質(zhì)代謝 增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成 抑制蛋白質(zhì)的分解 加快心率 增加心肌收縮力 減少腎血流 鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)K 進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K 濃度 降低血鉀 臨床應(yīng)用 糖尿病1 IDDM2 NIDDM經(jīng)飲食控制和口服降糖藥不能控制者3 發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病 如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷 4 合并重度感染 消耗性疾病 高熱 妊娠 創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病 13 高鉀血癥 胰島素及Glu進(jìn)入細(xì)胞時(shí) 可將K 帶入細(xì)胞 故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治療高鉀血癥 糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 合用葡萄糖 胰島素和氯化鉀液靜滴 促進(jìn)K 進(jìn)入細(xì)胞 用于心急梗死早期 可防止心肌病變時(shí)的心律失常 不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng) 最常見和嚴(yán)重的不良反應(yīng) 胰島素過量所致 表現(xiàn)為饑餓 虛弱 出汗 心悸 蒼白 頭痛 焦慮 振顫等 嚴(yán)重可致低血糖休克 大腦皮質(zhì)功能明顯失調(diào) 表現(xiàn)為驚厥 昏迷甚至死亡 過敏反應(yīng) 來自動(dòng)物的胰島素與人的結(jié)構(gòu)有差異 具有抗原性 制劑純度低 雜質(zhì)所致 15 胰島素耐受性1 急性耐受 血中抗胰島素物質(zhì)增多 或因酮癥酸中毒 血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用 需短時(shí)間內(nèi)增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位 2 慢性耐受 抗胰島素受體抗體 胰島素受體數(shù)量的變化 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常 換用其他動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素 并適當(dāng)調(diào)整劑量可有效皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫 硬結(jié)和皮下脂肪萎縮 胰島素制劑分類及特點(diǎn) 口服降糖藥分類 促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑磺脲類降糖藥 SUs 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 那格列奈 促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物雙胍類 二甲雙胍 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑 TZDs 噻唑烷二酮類 18 磺酰脲類 第一代 在磺胺類藥物基礎(chǔ)上發(fā)展而來甲苯磺丁脲tolbutamide D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代 苯環(huán)上接帶芳香環(huán)的碳酰胺 作用數(shù)十至百倍格列苯脲gluburide 優(yōu)降糖格列吡嗪glipizide 吡磺環(huán)己脲格列美脲glimepiride第三代 在磺酰脲的尿素部分加一個(gè)二環(huán)雜環(huán) 還具改變PLT功能格列奇特gliclazide 19 體內(nèi)過程 口服吸收快 血漿蛋白結(jié)合率高 肝代謝 氧化成羥基化合物 并迅速?gòu)哪蛑信懦?20 藥理作用及機(jī)制 降血糖 對(duì)正常人和胰島功能尚存者 刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 與磺酰脲受體結(jié)合 阻滯ATP敏感鉀通道 細(xì)胞膜去極化 鈣通道開放 細(xì)胞內(nèi)Ca2 胰島素釋放 降低血清糖原水平 增加胰島素與靶組織的親和力 增強(qiáng)胰島素作用 21 抗利尿作用 氯磺丙脲可用于尿崩癥的治療 降低血小板粘附力 刺激纖溶酶原合成 對(duì)糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞傾向可能有益 第三代藥物有此作用 藥理作用及機(jī)制 22 臨床應(yīng)用 胰島功能尚存的輕 中型 型糖尿病 尿崩癥 23 不良反應(yīng) 通常耐受性好 不良反應(yīng)發(fā)生率3 2 低血糖 最常見 最嚴(yán)重1 3 消化道不適 0 1 血液系統(tǒng)反應(yīng)體重增加繼發(fā)性失效 胰島敏感性下降 胰島功能衰竭 24 瑞格列奈 那格列奈 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 進(jìn)餐時(shí)服用 不進(jìn)餐不服藥 作用機(jī)理 與Su相似 有不同點(diǎn)與胰島 細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同不加速 細(xì)胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年 糖尿病腎病和對(duì)磺酰脲類過敏者 25 苯乙雙胍 降糖靈 國(guó)外已淘汰 應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒 二甲雙胍為目前國(guó)際 國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類藥物 引起乳酸酸中毒少 UKPDS亞組試驗(yàn)顯示可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進(jìn)展 2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南 雙胍類 Biguanides 26 藥理作用 明顯降低糖尿病患者血糖 對(duì)正常人無影響降血糖機(jī)制 抑制腸壁細(xì)胞吸收Glu 增加骨骼肌和周圍組織攝取和利用葡萄糖 提高霸組織對(duì)胰島素的敏感性 抑制糖原異生 抑制高血糖素釋放等 27 臨床應(yīng)用 應(yīng)用于輕癥糖尿病 尤其肥胖及飲食控制無效者 如果沒有禁忌癥且能夠耐受 二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物 A 2014年ADA糖尿病診療指南 28 二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素 UKPDS34 二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1 僅二甲雙胍能降LDL C達(dá)10mg dl4 二甲雙胍不影響體重4 全面降糖機(jī)制 降低A1c達(dá)1 2 2 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet1998 9131 352 854 865 NathanDM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 193 203 SaenzA etal CochraneDatabaseSystRev 2009 Issue4BolenS etal AnnInternMed 2007 147 6 386 99 輕微降低舒張壓3 消化道癥狀 食欲下降 惡心 嘔吐 腹瀉等 因增加糖的無氧酵解 使乳酸產(chǎn)生增多 可出現(xiàn)乳酸性酸血癥 酮血癥 不良反應(yīng) 30 葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 acarbose 拜糖平 伏格列波糖 voglibose 倍欣 作用機(jī)制 在小腸中競(jìng)爭(zhēng)性抑制 葡萄糖苷酶 使淀粉等碳水化合物水解產(chǎn)生葡萄糖減慢 因而吸收延緩 血糖峰值降低 用于輕中度 型糖尿病人 主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) 腹脹 產(chǎn)氣增多等 31 脂解作用增加 肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加 高血糖 胰島素抵抗 細(xì)胞功能異常 游離脂肪酸升高 葡萄糖毒性 脂毒性 胰島素抵抗與 細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián) 胰島素增敏藥 一類具有2 4 二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物 能改善B細(xì)胞功能 顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝紊亂 對(duì) 型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯 羅格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone環(huán)格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone 33 藥理作用 改善胰島素抵抗 降低高血糖1 治療II型糖尿病 可降低骨骼肌 脂肪和肝臟的胰島素抵抗 與磺酰脲類或二甲雙胍聯(lián)合治療可顯著降低胰島素抵抗 并使B細(xì)胞功能改善 2 明顯降低患者的空腹血糖 餐后血糖 血漿胰島素及游離脂肪酸水平 34 改善脂肪代謝紊亂 顯著降低 型糖尿病者的甘油三酯 增加總膽固醇和HDL C水平 防治 型糖尿病血管并發(fā)癥 可抑制血小板聚集 炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生 抗動(dòng)脈粥樣硬化 延緩蛋白尿的發(fā)生 減輕腎小球的病理改變 改善B細(xì)胞功能 增加胰島的面積 密度和胰島中胰島素的含量 阻止胰島B細(xì)胞衰退 降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平 保護(hù)B細(xì)胞 作用機(jī)制與臨床應(yīng)用 是過氧化物酶增殖體激活受體 PPAR 強(qiáng)激動(dòng)劑 PPAR 在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖 脂肪 能量代謝等多種代謝中起著重要作用 與調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄有關(guān) 用于治療胰島素抵抗和 型糖尿病 36 不良反應(yīng) 貧血 水腫 嗜睡 肌肉和骨骼痛 頭痛 消化道癥狀等 曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性 可引起肝功能衰竭甚至死亡 應(yīng)常規(guī)檢測(cè)肝功能 37 口服降糖藥物種類 格列本脲 瑞格列奈 治療糖尿病的新手段 腸促胰島素 胰高糖素樣肽1 GLP 1 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 G