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文檔簡(jiǎn)介
EMA藥品注冊(cè)技術(shù)1.1歐盟概況歐洲聯(lián)盟(簡(jiǎn)稱歐盟,EU)是由歐洲共同體(EEC)發(fā)展而來(lái)的,是一個(gè)集政治實(shí)體和經(jīng)濟(jì)實(shí)體于一身、在世界上具有重要影響的區(qū)域一體化組織。截至2014年10月,歐盟共有28個(gè)成員國(guó),人口超過(guò)5億,是世界上最大經(jīng)濟(jì)實(shí)體。2014年19月我國(guó)和歐盟貿(mào)易額達(dá)到4.58千億美元, 累計(jì)同比增長(zhǎng)10.2%。歐洲理事會(huì)(EuropeanCouncil),即首腦會(huì)議,是歐盟的最高權(quán)利機(jī)構(gòu),由成員國(guó)國(guó)家元首或政府首腦及歐盟委員會(huì)主席組成,歐洲理事會(huì)主席由成員國(guó)選舉產(chǎn)生,任期為兩年半。歐盟理事會(huì)(Council of the European Union),即部長(zhǎng)理事會(huì),主席由各成員國(guó)的代表輪流擔(dān)任,任期半年。它是歐盟最高決策機(jī)構(gòu),分為由各成員國(guó)外長(zhǎng)組成的總務(wù)理事會(huì)和由農(nóng)業(yè)、財(cái)經(jīng)、科研、工業(yè)等部長(zhǎng)組成的專門委員會(huì)。歐洲議會(huì)(EuropeanParliament),是歐洲聯(lián)盟的執(zhí)行監(jiān)督和咨詢機(jī)構(gòu),在某些領(lǐng)域有立法職能,并有部分預(yù)算決定權(quán),并可以三分之二多數(shù)彈劾歐盟委員會(huì),迫其集體辭職。全體會(huì)議在斯特拉斯堡和布魯塞爾舉行,委員會(huì)會(huì)議也設(shè)在布魯塞爾舉行,會(huì)議秘書處設(shè)在盧森堡;自1979年起,歐洲議會(huì)議員由成員國(guó)直接普選產(chǎn)生,任期5年。歐盟委員會(huì)(EuropeanCommission),是歐洲聯(lián)盟的常設(shè)機(jī)構(gòu)和執(zhí)行機(jī)構(gòu)。負(fù)責(zé)實(shí)施歐洲聯(lián)盟條約和歐盟理事會(huì)做出的決定,向理事會(huì)和歐洲議會(huì)提出報(bào)告和立法動(dòng)議,處理聯(lián)盟的日常事務(wù),代表歐盟對(duì)外聯(lián)系和進(jìn)行貿(mào)易等方面的談判等。在歐盟實(shí)施共同體外交和安全政策范圍內(nèi),只有建議權(quán)和參與權(quán)。根據(jù)馬斯特里赫特條約,自1995年起,歐盟委員會(huì)任期為5年,設(shè)主席1人,副主席2人。該委員會(huì)由來(lái)自不同成員國(guó)28名代表組成。歐盟委員會(huì)主席人選由歐盟各成員國(guó)政府征詢歐洲議會(huì)意見(jiàn)后共同提名,歐盟委員會(huì)其他委員人選由各成員國(guó)政府共同協(xié)商提議。按此方式提名的歐盟委員會(huì)主席和其他委員須一起經(jīng)歐洲會(huì)議表決同意后,由歐盟成員國(guó)政府共同任命。1.2歐盟的醫(yī)藥管理制度及機(jī)構(gòu)1.2.1歐盟的醫(yī)藥管理法規(guī)歐盟藥品管理法規(guī)大體由三個(gè)層面組成:第一層面是指法令和法規(guī),它們由歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)頒布實(shí)施,少部分由歐盟委員會(huì)頒布實(shí)施。法令是歐盟用于建立統(tǒng)一藥事法規(guī)的法律框架,各成員國(guó)需要立法將其轉(zhuǎn)化為本國(guó)的法規(guī)后執(zhí)行。第二層面是由歐盟委員會(huì)依據(jù)有關(guān)法令和法規(guī)而頒布實(shí)施的藥品注冊(cè)監(jiān)督管理程序和GMP指南。第三個(gè)層面是由歐洲藥品管理局頒布實(shí)施的一些技術(shù)性指南和對(duì)一些法規(guī)條款作出的技術(shù)注釋。現(xiàn)行歐盟藥品管理法規(guī)分為10卷:(1)人用藥品法令、法規(guī)。(2)人用藥品注冊(cè)管理辦法-申請(qǐng)人須知。此卷分為三部分,一是上市許可證申請(qǐng)程序,二是注冊(cè)申請(qǐng)卷宗的格式及內(nèi)容,三是注冊(cè)法規(guī)的指南文件。(3)人用藥品指南書。包含六部分:一是質(zhì)量部分;二是生物制品部分;三是非臨床部分;四是臨床有效性和安全性部分;五是綜合事務(wù)部分;六是植物藥指南部分。(4)人用藥品及獸藥的GMP指南。包括三個(gè)部分和19個(gè)附錄,這三部分分別為:一是藥品GMP基本要求,共9章;二是活性成分作為起始物料的基本要求;三是GMP相關(guān)文件。另外GMP相關(guān)的一些其他文件也包含在本卷中,如GMP檢查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流,GDP等。(5)獸藥法令法規(guī)。(6)獸藥注冊(cè)-申請(qǐng)人須知。(7)獸藥指南。包含四部分:一是質(zhì)量部分;二是安全性和殘留指南;三是有效性部分;四是免疫性產(chǎn)品指南。(8)最大殘留限度。建立以禽畜食品中獸藥最大殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。(9)藥品安全的持續(xù)監(jiān)控。(10)臨床試驗(yàn)。歐盟的藥品管理法規(guī)體系比較復(fù)雜,新法令的頒布往往不是全文替代舊版本,而是在原有文件上進(jìn)行修改及補(bǔ)充。1.2.2歐盟藥品監(jiān)管制度1.2.2.1藥品審評(píng)程序藥品要在歐盟注冊(cè)上市,就要經(jīng)歷藥品審評(píng)程序。藥品在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)上市可通過(guò)兩種方式進(jìn)行,國(guó)家授權(quán)方式和集中授權(quán)方式。集中授權(quán)方式即集中程序,即藥品通過(guò)EMEA的上市許可后,即可在所有歐盟成員國(guó)上市,對(duì)應(yīng)的審批程序是針對(duì)整個(gè)歐盟市場(chǎng)的集中審批程序。國(guó)家授權(quán)方式對(duì)應(yīng)的注冊(cè)程序包括非集中程序、各成員國(guó)之間的互認(rèn)程序和成員國(guó)自主的成員國(guó)審批程序。1、集中審評(píng)程序(Centralised Procedure,CP)集中審評(píng)藥品范圍:包括所有生物技術(shù)及其它高科技工藝制備的人用藥品和獸藥產(chǎn)品;治療艾滋病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退化(癡呆癥)、自身免疫疾病及其他免疫障礙及罕見(jiàn)病的包含新活性成分的人用藥物;用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、增加動(dòng)物收益的藥品;根據(jù)Regulation (EC) No 141/2000定義為孤兒藥的藥物; 不適用于Regulation(EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因藥物。上述以外的其它創(chuàng)新藥物,企業(yè)也可向歐洲藥品審評(píng)管理局遞交集中審評(píng)申請(qǐng)。符合上述規(guī)定的藥品申請(qǐng)人要想一次注冊(cè)藥品投放整個(gè)歐盟市場(chǎng),應(yīng)將注冊(cè)申請(qǐng)直接遞交歐洲藥品審評(píng)管理局(EMA),由其下屬的人用藥品委員會(huì)(CHMP)或獸用藥品委員會(huì)(CVMP)進(jìn)行評(píng)價(jià)。這兩個(gè)委員會(huì)每月召開(kāi)一次會(huì)議。企業(yè)上報(bào)申請(qǐng)材料后的審評(píng)程序如下:上市許可證申請(qǐng)所有材料(CTDModule 15完整版一份,如適用,還包括原料藥ASMF公開(kāi)部分;Module12額外兩份,包括英文版產(chǎn)品特性總結(jié),標(biāo)簽及產(chǎn)品說(shuō)明書;word版的電子格式的Module 12)送交審評(píng)人員(正、副審評(píng)員,此兩人由歐洲藥品管理局主管科學(xué)委員會(huì)指定)及EMEA,整個(gè)審評(píng)過(guò)程的協(xié)調(diào)和審評(píng)報(bào)告草案起草由審評(píng)人員負(fù)責(zé)。他們自行或召集其它專家共同完成審評(píng)后,起草出評(píng)估報(bào)告的草案。期間,審評(píng)員要就報(bào)告中的說(shuō)明及提到的缺陷與申請(qǐng)人溝通,并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人的答復(fù)進(jìn)行評(píng)估,并將有關(guān)材料送人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)討論。解決有爭(zhēng)議的意見(jiàn)和問(wèn)題后,起草最終評(píng)估報(bào)告。審評(píng)工作完成后,EAEA制作初稿意見(jiàn),而后由CHMP采用并作出授權(quán)與否的決定。集中審評(píng)的期限是210天。具體審評(píng)日期及安排請(qǐng)參閱本章第四節(jié)。集中審評(píng)程序批準(zhǔn)的上市許可證的有效期為5年。申請(qǐng)人要在許可證失效前的9個(gè)月提前提出延期申請(qǐng)。2、非集中程序(Decentralised Procedure,DCP)申請(qǐng)可遞交到一個(gè)或多個(gè)成員國(guó),當(dāng)一個(gè)成員國(guó)正在對(duì)其進(jìn)行審查,則其自動(dòng)成為參照國(guó)(Reference State),其余成員國(guó)可將其暫時(shí)擱置,等待參照國(guó)對(duì)該產(chǎn)品的詳細(xì)評(píng)估報(bào)告,并在90天內(nèi)審核、承認(rèn)參照國(guó)的決定,并頒發(fā)產(chǎn)品特性概述相同的上市許可證?;蛘?,將申請(qǐng)同時(shí)遞交到多個(gè)擬上市成員國(guó),并選擇其中一個(gè)作為參照國(guó),其余成員國(guó)根據(jù)參照國(guó)的評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審核,做出上市許可的決定。如有國(guó)家不同意參照國(guó)的批準(zhǔn)意見(jiàn)時(shí),它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)進(jìn)行仲裁。3、互認(rèn)程序(Mutual Recognition Procedure, MRP)1998年1月1日起,當(dāng)藥品在第一個(gè)批準(zhǔn)注冊(cè)的國(guó)家以外的某一個(gè)或多個(gè)歐盟成員國(guó)上市時(shí),就必須執(zhí)行互認(rèn)程序。歐盟成員國(guó)互認(rèn)程序適用于大多數(shù)常規(guī)仿制藥品。歐盟成員國(guó)任何國(guó)家的上市許可證可作為向其他歐洲國(guó)家申請(qǐng)互認(rèn)的支持性文件?;フJ(rèn)程序是基于互認(rèn)協(xié)議(MutualAgreement)的,可分為兩個(gè)階段,第一階段為遞交申請(qǐng)和受理,第二階段是互認(rèn)審評(píng)。一個(gè)互認(rèn)的申請(qǐng)可首先遞交到其中一個(gè)成員國(guó),此成員國(guó)則將作為參照國(guó)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng),在獲得市場(chǎng)授權(quán)后,參照國(guó)就需將報(bào)告的副本發(fā)往所有相關(guān)國(guó)家,相關(guān)國(guó)家可在90天內(nèi)審核、承認(rèn)參照國(guó)的決定,并頒發(fā)產(chǎn)品特性概述相同的上市許可證。如有國(guó)家不同意參照國(guó)的批準(zhǔn)意見(jiàn)時(shí),它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)進(jìn)行仲裁。一旦委員會(huì)做出決定,它對(duì)所有相關(guān)成員國(guó)都具有約束作用,相關(guān)成員國(guó)必須根據(jù)這一決定撤銷、頒發(fā)或變更上市許可證。如果成員國(guó)存在嚴(yán)重分歧,使委員會(huì)難以做出決定時(shí),則可由歐盟理事會(huì)做出決定。4、單一成員國(guó)審評(píng)程序(National Procedure)如果藥品只銷往某一成員國(guó),則執(zhí)行單一成員國(guó)審評(píng)的程序,這種情況比較少,手續(xù)相對(duì)簡(jiǎn)單。1.2.2.2檢查制度歐洲藥品管理局下設(shè)檢查處,它是人用和獸用二類藥品檢查的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)。根據(jù)歐盟法規(guī)要求,檢查處負(fù)責(zé)人用藥品委員會(huì)或獸藥委員會(huì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)的GMP、GCP、GLP(統(tǒng)稱GXP)檢查或相關(guān)事宜的協(xié)調(diào)工作,以確保符合GXP及質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求。歐洲藥品管理局沒(méi)有自己獨(dú)立的專職檢查員,現(xiàn)場(chǎng)檢查由各成員國(guó)的專職檢查員承擔(dān)。歐盟檢查的特點(diǎn)是檢查與產(chǎn)品注冊(cè)的批準(zhǔn)從制度上形成一個(gè)整體,批準(zhǔn)前檢查是集中審評(píng)產(chǎn)品注冊(cè)的先決條件。GXP檢查具有以下目的:1、檢查并確認(rèn)注冊(cè)申請(qǐng)中所提供資料是否可靠、準(zhǔn)確并符合GCP的要求-資料獲取方式合理、合法;2、檢查并確認(rèn)符合GMP、共同體的法律、法規(guī);3、系統(tǒng)審核質(zhì)量體系的運(yùn)作并檢查申請(qǐng)人的具體文件和記錄,深入了解質(zhì)量體系的實(shí)施情況;4、調(diào)查正副審評(píng)員在資料審評(píng)中提出的各種問(wèn)題;5、調(diào)查審評(píng)報(bào)告中提到的各種缺陷項(xiàng);6、檢查并確認(rèn)臨床GCP的監(jiān)視情況并符合要求;7、創(chuàng)造檢查員和企業(yè)共同提高的機(jī)會(huì)。歐盟檢查大體由四部分組成:GMP、GCP、GLP和藥品安全持續(xù)監(jiān)控檢查。A、GMP檢查在歐洲,一個(gè)新藥申請(qǐng)上報(bào)后,要求進(jìn)行GMP檢查。如是歐共體范圍內(nèi)的企業(yè),由其主管藥品管理部門進(jìn)行檢查;歐共體以外的企業(yè),由進(jìn)口藥品所在國(guó)家的藥品主管部門進(jìn)行檢查。特殊情況下,該部門也可委托歐共體進(jìn)行檢查;如系互認(rèn)協(xié)議所在國(guó)的企業(yè),歐盟藥品主管部門一般認(rèn)可歐共體或互認(rèn)協(xié)議方進(jìn)行檢查的結(jié)果。歐洲藥品管理局不進(jìn)行GMP檢查,凡屬集中審評(píng)的藥品,由成員國(guó)以歐洲藥品管理局的名義進(jìn)行檢查,有進(jìn)行GMP檢查的主管部門出具GMP證書,或?qū)⒉环螱MP的信息輸入歐洲GMP數(shù)據(jù)庫(kù)。因此,經(jīng)歐盟成員國(guó)藥品監(jiān)管部門GMP檢查合格的企業(yè),即可認(rèn)為符合歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)。歐盟法規(guī)并不強(qiáng)制要求對(duì)原料廠進(jìn)行定期的GMP檢查,使用符合GMP要求的原料藥是制劑生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。B、GCP檢查包括批準(zhǔn)前的GCP(臨床試驗(yàn)規(guī)則)檢查,即檢查并確認(rèn)符合臨床試驗(yàn)規(guī)范的要求,上報(bào)的臨床試驗(yàn)資料有效。這種檢查可能事出有因,也可能是隨機(jī)的。批準(zhǔn)后的GCP檢查,主要包括擴(kuò)大適應(yīng)癥在內(nèi)的第2類變更;特殊監(jiān)護(hù)責(zé)任、跟蹤措施或藥品安全持續(xù)監(jiān)控責(zé)任的履行情況。C、GLP檢查主要是對(duì)是否符合GLP(藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范)原則進(jìn)行檢查,包括人用藥品和獸藥的各種注冊(cè)申請(qǐng)的GLP檢查。檢查形式主要是調(diào)研性審計(jì),個(gè)別情況下對(duì)設(shè)施進(jìn)行審計(jì)。D、藥品安全持續(xù)監(jiān)控的檢查為確保集中審批產(chǎn)品銷售許可證持有人履行藥品安全持續(xù)監(jiān)控的責(zé)任,人用藥品委員會(huì)可要求進(jìn)行藥品安全持續(xù)監(jiān)控的檢查,其目的是確認(rèn)銷售許可證持有人有適當(dāng)?shù)娜藛T、系統(tǒng)、設(shè)施,能滿足對(duì)集中審批產(chǎn)品的安全性進(jìn)行有效監(jiān)控的要求;確保藥品安全持續(xù)監(jiān)控系統(tǒng)的運(yùn)行符合要求;檢查集中審批產(chǎn)品上報(bào)資料中有關(guān)安全的信息是可信的,準(zhǔn)確的,可排除檢查前存在的各種顧慮;幫助銷售許可證持有人不斷改進(jìn);改進(jìn)檢查結(jié)果,強(qiáng)化管理措施。檢查可能是常規(guī)的,也可能是某種原因造成的突然檢查,檢查結(jié)果將發(fā)給銷售許可證持有人,企業(yè)可對(duì)檢查報(bào)告的內(nèi)容作出說(shuō)明。1.2.2.3歐洲藥典1964年,比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、盧森堡、荷蘭瑞士和英國(guó),根據(jù)歐洲條約理事會(huì)的決議,創(chuàng)辦了歐洲藥典,以使這些國(guó)家的藥典(制劑及其組分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))標(biāo)準(zhǔn)化。1999年秋,歐洲藥典的簽名人有26位。歐洲藥典的專論也成了法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典的附錄是至今世界藥典中最全面、最完善、也是最先進(jìn)的。第四版歐洲藥典于2002年1月1日起生效,并且自2002年開(kāi)始每年出版三部增補(bǔ)本。第五版歐洲藥典從2005年1月1日起生效。第八版歐洲藥典于2014年1月1日起生效。歐洲藥品質(zhì)量管理局起草出版歐洲藥典,并向生產(chǎn)企業(yè)提供歐洲藥典的對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品,以使制藥企業(yè)能夠檢測(cè)在歐洲生產(chǎn)并銷售的藥品質(zhì)量,以及由歐洲出口藥品的質(zhì)量。1.2.2.4藥品流通監(jiān)管制度歐盟于1994年提出人用藥優(yōu)良分銷管理規(guī)范指南,最新版為2013年3月出版發(fā)行的版本(即2013/C343/01),共包括11個(gè)部分,分別為質(zhì)量管理、人員、廠房及設(shè)備、文件系統(tǒng)、操作、抱怨退貨造假嫌疑以及召回、外包活動(dòng)、自檢、運(yùn)輸、經(jīng)銷商要求以及條例說(shuō)明。要求藥品商運(yùn)行的質(zhì)量體系要確保銷售的藥品按照共同體法律得到批準(zhǔn),確保藥品的儲(chǔ)存條件、包括運(yùn)輸過(guò)程始終處于監(jiān)測(cè)狀態(tài),確保藥品避免受污染或污染其他產(chǎn)品的情況,確保所儲(chǔ)存的藥品應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹苻D(zhuǎn)率,確保儲(chǔ)存地點(diǎn)應(yīng)當(dāng)安全和穩(wěn)固等。1.2.2.5藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽和廣告制度為推進(jìn)合理用藥,歐盟于1992年批準(zhǔn)了4項(xiàng)法令,對(duì)藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽和人用藥品廣告等進(jìn)行了規(guī)范。在標(biāo)簽和藥品包裝說(shuō)明書方面,它要求在藥品的外包裝上表明鑒別產(chǎn)品的所有信息,包括名稱、劑型、容量、被批準(zhǔn)單位名稱和地址、批準(zhǔn)文號(hào)和批號(hào),組分、輔料、給藥方法及某些重要的警告事項(xiàng)。標(biāo)簽必須清晰易讀,內(nèi)容完整且不能拭除,并采用市場(chǎng)所在國(guó)的一種語(yǔ)言。應(yīng)在藥品包裝內(nèi)放置藥品說(shuō)明書,除非說(shuō)明書上的所有信息在藥品外包裝或內(nèi)包裝容器上已有明確表述。說(shuō)明書也要采用市場(chǎng)所在國(guó)的一種語(yǔ)言。人用藥品廣告管理分為非處方藥和處方藥兩類。非處方藥在柜臺(tái)購(gòu)買,大部分非處方藥可以對(duì)公眾做廣告。處方藥的廣告范圍則限于醫(yī)生、開(kāi)處方人員及藥師等健康從業(yè)人員。歐盟禁止其成員國(guó)對(duì)只能憑處方才能獲得的藥品、含有精神治療作用的藥物或麻醉品的藥品做廣告。符合報(bào)銷條件的藥品也不得做廣告。此外,法令還列出了一組適應(yīng)癥,規(guī)定在對(duì)公眾的廣告中不得提及這類適應(yīng)癥。1.2.2.6藥品安全的持續(xù)監(jiān)控制度歐盟理事會(huì)法令要求成員國(guó)建立藥品持續(xù)的安全監(jiān)控系統(tǒng),以收集藥品不良反應(yīng)的信息,對(duì)藥品的各種副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并在必要時(shí)采取措施。企業(yè)也必須建立并實(shí)施藥品持續(xù)安全監(jiān)控報(bào)告系統(tǒng),以便必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。?dāng)懷疑出現(xiàn)危及公眾健康的情況時(shí),公司可向人用藥品委員會(huì)的審評(píng)人員或相關(guān)成員國(guó)發(fā)送緊急安全報(bào)告書,并立即采取措施變更、召回或暫停使用該藥品。歐盟委員會(huì)可能對(duì)集中審評(píng)程序批準(zhǔn)的產(chǎn)品采取緊急安全措施。集中審評(píng)程序藥品的持續(xù)安全監(jiān)控資料由歐洲藥品管理局輸入歐洲藥品不良反應(yīng)監(jiān)管網(wǎng)。1.2.3歐盟的醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)及其職能1.2.3.1歐盟委員會(huì)企業(yè)理事總會(huì)歐盟負(fù)責(zé)制藥行業(yè)總體事務(wù)的機(jī)構(gòu)是歐盟委員會(huì)企業(yè)理事總會(huì)下屬的藥品部。其工作目標(biāo)是高標(biāo)準(zhǔn)地保護(hù)公眾的健康,建立一個(gè)統(tǒng)一的歐洲藥品市場(chǎng),創(chuàng)造一個(gè)穩(wěn)定且可預(yù)見(jiàn)的藥品創(chuàng)新環(huán)境。藥品部的職能是在現(xiàn)實(shí)條件下,保持、更新并簡(jiǎn)化歐盟藥事法規(guī);起草新的法規(guī);支持各成員國(guó)上市許可證決定的互認(rèn);確保藥品有適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn),保護(hù)消費(fèi)者權(quán)益;提供立法指南,保證歐盟相關(guān)法規(guī)的良好執(zhí)行。藥品部通過(guò)對(duì)批準(zhǔn)藥品及藥品監(jiān)督提出授權(quán)提議、對(duì)禽畜類食品中獸藥最大允許殘留規(guī)定提出授權(quán)提議、起草執(zhí)行歐盟規(guī)程的詳細(xì)指南等方式加速?zèng)Q策過(guò)程。藥品部的對(duì)外政策是促進(jìn)與ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))、VICH(獸藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際合作協(xié)調(diào)會(huì))國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及歐洲藥典一體化進(jìn)程;和第三國(guó)就互認(rèn)協(xié)議進(jìn)行談判、磋商;促進(jìn)歐盟候選國(guó)家加入。藥品部還負(fù)有信息技術(shù)方面的任務(wù),通過(guò)建立遠(yuǎn)程信息處理網(wǎng)、追溯系統(tǒng)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)警及價(jià)格的數(shù)據(jù)庫(kù),促進(jìn)藥品主管部門的合作,加速制藥行業(yè)內(nèi)部及對(duì)公眾的信息傳播。1.2.3.2歐洲藥品管理局1993年歐盟委員會(huì)根據(jù)同年7月22日通過(guò)的(EEC)No.2309/93號(hào)法規(guī),建立了歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA),總部設(shè)在倫敦,EMEA于1995年1月1日正式開(kāi)始運(yùn)作,其職能是:負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)提交到委員會(huì)的藥品科學(xué)評(píng)價(jià)意見(jiàn),在歐盟內(nèi)監(jiān)督藥品使用的安全性和有效性,協(xié)調(diào)、監(jiān)督、檢查GMP、GLP、GCP,并在歐盟內(nèi)部促進(jìn)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和交流。2004年4月30日(EC)No.2004/726法令中,將EMEA更名為EMA,但EMEA標(biāo)識(shí)和基本職能不變。歐洲藥品管理局管理委員會(huì)由一名來(lái)自各成員國(guó)(28個(gè))的代表、兩名歐盟委員會(huì)的代表、兩名歐洲議會(huì)的代表、兩名患者組織的代表、一名醫(yī)生組織的代表、一名獸藥組織代表組成,連同委員會(huì)常務(wù)理事及副常務(wù)理事共38人組成,另外,管理委員會(huì)另外吸收來(lái)自冰島、列支敦斯登以及挪威的觀察員各一名。EMA2014年財(cái)政預(yù)算為297,19,000歐元。歐洲藥品管理局日常工作由理事會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下的常務(wù)理事主持,2004年時(shí)有300名工作人員,現(xiàn)有人數(shù)約500人,還有約4500名機(jī)構(gòu)外專家提供技術(shù)支撐。歐洲藥品管理局下設(shè)7個(gè)專家委員會(huì)和一個(gè)中小企業(yè)辦公室。1、人用藥品委員會(huì)(CHMP)人用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理人用藥品注冊(cè)審評(píng)中各種科學(xué)及技術(shù)方面問(wèn)題的專門機(jī)構(gòu),其職責(zé)是:對(duì)藥品進(jìn)行評(píng)估;藥品上市后對(duì)藥品進(jìn)行管理;對(duì)各成員國(guó)對(duì)藥品的不同意見(jiàn)作出公斷。CHMP根據(jù)歐盟法律2001/83/EC,保證藥品的質(zhì)量安全有效。CHMP在歐盟范圍內(nèi)藥物的合作監(jiān)管方面起著很重要的作用,如果需要,也會(huì)向歐盟委員會(huì)報(bào)告產(chǎn)品的暫?;虺肥?。某些情況下,CHMP提供一種緊急安全限令(USR),通知衛(wèi)生保健專業(yè)人士藥品使用上可能發(fā)生的變化。CHMP對(duì)每個(gè)進(jìn)入中心程序的藥品出版歐洲公共評(píng)估報(bào)告(EPAR),為藥品增加產(chǎn)品特點(diǎn)概要(SPC)、標(biāo)簽和包裝要求,以及評(píng)估程序上的細(xì)節(jié)問(wèn)題。CHMP還幫助制藥公司研究開(kāi)發(fā)新藥提供幫助;為制藥行業(yè)制訂技術(shù)性及管理性的指導(dǎo)方針或指南;通過(guò)國(guó)際合作保證藥品的規(guī)范化。2、獸用藥品委員會(huì)(CVMP)獸用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理獸藥注冊(cè)審評(píng)中各種科學(xué)及技術(shù)方面問(wèn)題的專門機(jī)構(gòu)。3、罕用藥品委員會(huì)(COMP)罕用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局負(fù)責(zé)全面審核歐盟個(gè)人或公司創(chuàng)新藥物申請(qǐng)的審評(píng)專門機(jī)構(gòu),而這些創(chuàng)新藥物又與診斷、預(yù)防或治療有生命危險(xiǎn)或?qū)θf(wàn)分之五以下的病人可能造成嚴(yán)重后果的藥物有關(guān)。罕用藥品大多是細(xì)胞毒性藥物或高活性、高致敏并可能導(dǎo)致患者生命危險(xiǎn)的藥物。4、草藥委員會(huì)(HMPC)草藥委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理草藥注冊(cè)審評(píng)中的各種科學(xué)及技術(shù)方面問(wèn)題的專門機(jī)構(gòu)。5、藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)負(fù)責(zé)評(píng)估及監(jiān)測(cè)人用藥物的安全事務(wù)。6. 新技術(shù)治療委員會(huì)(CAT)負(fù)責(zé)新技術(shù)治療藥物的質(zhì)量、安全性以及有效性的評(píng)估7. 兒科委員會(huì)(PDCO)負(fù)責(zé)評(píng)估兒科藥研究計(jì)劃內(nèi)容的評(píng)估以及意見(jiàn)采納。歐盟文件中常把上述7個(gè)委員會(huì)概括為科學(xué)委員會(huì)(CXMP)。8、中小企業(yè)辦公室向中小企業(yè)提供具體幫助的專職機(jī)構(gòu)。1.2.3.3歐洲藥品質(zhì)量管理局歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)是為了適應(yīng)歐盟市場(chǎng)發(fā)展及與國(guó)家交往的需要,于1996年建立的,隸屬于歐洲理事會(huì),據(jù)2005年資料,有35個(gè)成員國(guó),其中包括24個(gè)歐洲國(guó)家,另有16個(gè)國(guó)家和WHO作為觀察員,我國(guó)于1994年成為EDQM觀察員。EDQM主要負(fù)責(zé)歐洲藥典委員會(huì)的技術(shù)秘書處;歐洲藥典的起草、出版發(fā)行;制備并提供歐洲藥典化學(xué)及生物參照標(biāo)準(zhǔn)品并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控;歐洲藥典專論的適用性認(rèn)證;官方藥品檢驗(yàn)所的網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)以促進(jìn)成員國(guó)之間的合作及數(shù)據(jù)共享。1.2.3.4歐盟主要成員國(guó)藥品審批組織機(jī)構(gòu)及職能以上從歐盟的層面對(duì)EMA的組織結(jié)構(gòu)、職能及聯(lián)系方式進(jìn)行了介紹,但歐盟各成員國(guó)也均有各自的政府職能部門負(fù)責(zé)藥品的審批及監(jiān)督。以下將重點(diǎn)介紹德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)的藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)及其職能。1、德國(guó)德國(guó)聯(lián)邦和州藥品管理部門對(duì)藥品的生產(chǎn)和流通實(shí)行聯(lián)合監(jiān)管。聯(lián)邦和各州藥品管理部門分工明確,各司其職。聯(lián)邦一級(jí)的藥品管理部門有聯(lián)邦衛(wèi)生與社會(huì)保障部、聯(lián)邦藥品及醫(yī)療用品管理局(BfArM)、聯(lián)邦血清與疫苗管理局和聯(lián)邦消費(fèi)者健康保護(hù)與獸醫(yī)學(xué)研究所(受理獸藥注冊(cè)申請(qǐng))。其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的聯(lián)邦衛(wèi)生局(Instiute for Drugs)藥品管理處。到1994年,BfArM正式授權(quán)成為德國(guó)專門負(fù)責(zé)人用藥品及醫(yī)療器械的安全、質(zhì)量及有效性評(píng)估及上市審批的專門機(jī)構(gòu),其主要職能具體包括以下幾個(gè)方面:(1)受理藥品許可和注冊(cè)。根據(jù)德國(guó)藥品法進(jìn)行成品藥的許可和注冊(cè),對(duì)成品藥的功效、安全性、質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),這是BfArM的主要職責(zé)。許可證的有效期為5年,5年后須重新申請(qǐng)和評(píng)價(jià)更換許可證。如果有大的變化,則必須在得到BfArM的許可后才能實(shí)施。(2)監(jiān)測(cè)藥品風(fēng)險(xiǎn)。藥品上市后,BfArM收集并評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)由醫(yī)師和制藥公司提供的副作用報(bào)告。如果其副反應(yīng)程度嚴(yán)重且發(fā)作頻繁,超過(guò)了藥品給患者帶來(lái)的益處,BfArM將撤回該藥品的許可。(3)管理受控藥品。受控藥品包括麻醉藥、精神藥、前體藥物,由聯(lián)邦毒物藥品局進(jìn)行控制,并監(jiān)管其生產(chǎn)、貿(mào)易和栽培。(4)管理醫(yī)療設(shè)備。包括用于診斷、防治的醫(yī)療用品,如醫(yī)用敷料、醫(yī)療技術(shù)器械等??梢哉J(rèn)為,聯(lián)邦政府批準(zhǔn)的是一個(gè)藥物的標(biāo)準(zhǔn)(模式),而產(chǎn)生的產(chǎn)品是否符合該標(biāo)準(zhǔn)(模式),則是由各州具體負(fù)責(zé)。即聯(lián)邦政府負(fù)責(zé)批準(zhǔn)藥品生產(chǎn),并及時(shí)通知各州政府的衛(wèi)生管理部門,而藥品的生產(chǎn)銷售的具體檢查和監(jiān)督由每個(gè)州衛(wèi)生管理部門所屬的藥品管理部門來(lái)負(fù)責(zé)。各州藥品主管部門的核心任務(wù)是:頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證;頒發(fā)藥品進(jìn)口許可證;對(duì)藥廠進(jìn)行定期視察監(jiān)督;對(duì)市場(chǎng)的藥品進(jìn)行抽檢;監(jiān)督藥品臨床試驗(yàn)和藥品廣告等。德國(guó)16個(gè)州共分成80個(gè)管理區(qū),分別在州衛(wèi)生管理部門的領(lǐng)導(dǎo)下實(shí)施管理:具體措施包括:(1)抽查藥廠的生產(chǎn)。各州藥品主管部門原則上每?jī)赡陮?duì)制藥廠和藥房進(jìn)行一次抽查。檢查一般在正常的營(yíng)業(yè)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行,且不需要事先通報(bào)。每次檢查的結(jié)果必須要有書面?zhèn)浒浮#?)跟蹤檢查上市后的藥品質(zhì)量。5年內(nèi)至少要在官方實(shí)驗(yàn)室里對(duì)藥品做一次質(zhì)量檢測(cè)。(3)實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。州藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門要求,所有藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)必須及時(shí)報(bào)告。2、法國(guó)法國(guó)衛(wèi)生安全和健康委員會(huì)AFSSAPS是法國(guó)衛(wèi)生部所屬的醫(yī)藥產(chǎn)品管理機(jī)構(gòu)。該委員會(huì)創(chuàng)建于1998年,前身是法國(guó)藥品管理局,改建后職能從藥品管理擴(kuò)大到對(duì)所有與人有關(guān)產(chǎn)品的管理,如藥品、醫(yī)藥原料、醫(yī)療設(shè)備、血液制品、人和動(dòng)物源性產(chǎn)品、基因產(chǎn)品、藥用營(yíng)養(yǎng)食品以及化妝品等。在法國(guó),醫(yī)院、醫(yī)生以及藥店的開(kāi)業(yè)經(jīng)營(yíng)歸法國(guó)衛(wèi)生部直接管理。AFSSAPS內(nèi)部設(shè)有9個(gè)委員會(huì)和2個(gè)專家組。委員會(huì)包括:上市許可證頒發(fā)委員會(huì)、國(guó)家藥物警戒委員會(huì)、國(guó)家麻醉劑和精神類藥物委員會(huì)、試劑注冊(cè)咨詢委員會(huì)、國(guó)家醫(yī)療設(shè)備警戒委員會(huì)、國(guó)家美容化妝委員、國(guó)家藥典委員會(huì)、藥物和健康相關(guān)產(chǎn)品廣告?zhèn)鞑ケO(jiān)管委員會(huì)和藥品報(bào)銷透明委員會(huì)。專家組包括:生物醫(yī)學(xué)研究專家組和病毒類藥物安全專家組。其中藥典委員會(huì)與許可證頒發(fā)委員會(huì)負(fù)責(zé)藥品標(biāo)準(zhǔn)審核并頒發(fā)許可證。AFSSAPS的職責(zé)是:(1)獨(dú)立地管理藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品,確保生產(chǎn)、試驗(yàn)、使用和檢驗(yàn)時(shí)的科學(xué)權(quán)威性和管理的有效性。(2)針對(duì)有關(guān)藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品的生產(chǎn)、試驗(yàn)、使用和商品化,參與各個(gè)環(huán)節(jié)的法律法規(guī)實(shí)施。(3)負(fù)責(zé)發(fā)放藥品的上市許可證。AFSSAPS有權(quán)以政府的名義發(fā)表決定,保證法國(guó)人民能夠獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的各類藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品。具體措施主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面:(1)對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的管理。醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)、開(kāi)發(fā)、經(jīng)營(yíng)和進(jìn)出口均需要通過(guò)AFSSPS的批準(zhǔn),醫(yī)藥產(chǎn)品需要通過(guò)BPF(即GMP)認(rèn)證。(2)醫(yī)藥產(chǎn)品上市前審查。通過(guò)嚴(yán)格的科學(xué)審查和上市許可證的發(fā)放,保證藥品和健康產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性和安全性。(3)醫(yī)藥產(chǎn)品上市后監(jiān)管。通過(guò)監(jiān)管系統(tǒng)對(duì)市場(chǎng)上的藥品產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤管理,發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)解決;藥品報(bào)銷程序透明,并可通過(guò)AFSSAPS內(nèi)部的委員會(huì)對(duì)報(bào)銷藥品進(jìn)行重新評(píng)定,療效不好的調(diào)整其報(bào)銷條件和價(jià)格。3、英國(guó)英國(guó)允許同一個(gè)產(chǎn)品既歸入藥品,也歸于食品,特別是植物制劑。如果歸于藥品,就按藥品管理。英國(guó)的藥品管理機(jī)構(gòu)是衛(wèi)生部下屬的英國(guó)藥審局(MCA),MCA對(duì)藥品的管理履行65/65/EEC法令,英國(guó)藥品法對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充和強(qiáng)化。2003年4月1日成立的藥品及衛(wèi)生保健產(chǎn)品管理局(MHRA)取代了英國(guó)藥審局(MCA)和英國(guó)醫(yī)療器械局(MDA),成為英國(guó)新的藥品審評(píng)和監(jiān)管部門,下設(shè)信息管理部、行政支持部、人力資源部和財(cái)務(wù)部等4個(gè)職能部門。MHRA的主要職能是:(1)評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性,審批藥品注冊(cè)許可證。包括新藥、植物復(fù)方藥制劑的注冊(cè)登記,許可證發(fā)放及藥物毒副作用的監(jiān)測(cè)。這些工作由中央政府辦理,地方政府無(wú)權(quán)審批。(2)控制藥價(jià)。(3)審批醫(yī)療器械的生產(chǎn)許可和監(jiān)測(cè)其臨床安全性、有效性。中草藥大多以食品的形式進(jìn)入英國(guó),由于英國(guó)對(duì)食品安全性控制極為嚴(yán)格,部分中藥材被限制進(jìn)入。同時(shí),如果中藥作為有健康聲明的保健食品,則應(yīng)向COMA申請(qǐng)審批。COMA負(fù)責(zé)有關(guān)食品政策中有關(guān)醫(yī)學(xué)作用的審查。2004年11月英國(guó)做出新決定,改變其一貫的藥品管理方式,建立一個(gè)新的委員會(huì),對(duì)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行監(jiān)督。新委員會(huì)稱為藥品安全性及有效性委員會(huì),替代原有的藥品及衛(wèi)生保健產(chǎn)品管理局(MHRA)。根據(jù)新規(guī)定,新委員會(huì)成員增加民眾及患者代表,而且委員會(huì)成員不得與醫(yī)藥行業(yè)有利益瓜葛。新委員會(huì)條款進(jìn)一步維護(hù)患者利益,同時(shí)加強(qiáng)行業(yè)利益相關(guān)規(guī)定,透明度的增強(qiáng)將更有助于增進(jìn)公眾健康。英國(guó)政府于2014年5月全面實(shí)施中成藥禁售令,英國(guó)市場(chǎng)上的中成藥(未注冊(cè)的)存貨全部下架,這給英國(guó)中醫(yī)藥業(yè)帶來(lái)巨大影響,華人對(duì)此高度關(guān)注,并擔(dān)心此禁令將波及整個(gè)歐洲。4、其他部分歐盟成員國(guó)介紹(1)比利時(shí)公共衛(wèi)生和環(huán)境部為比利時(shí)主要負(fù)責(zé)藥品和食品的管理機(jī)構(gòu)。其在國(guó)王的授權(quán)下負(fù)責(zé)制訂食品、藥品的生產(chǎn)、銷售、進(jìn)出口、標(biāo)簽及其他相關(guān)法律、條例;同時(shí),對(duì)藥品、食品的安全使用負(fù)責(zé),在其進(jìn)入市場(chǎng)前進(jìn)行評(píng)審和檢查;此外,如果該產(chǎn)品來(lái)源于植物,或者是農(nóng)產(chǎn)品,農(nóng)業(yè)部亦有檢查的權(quán)力,包括對(duì)植物保護(hù)、生藥原料檢查、農(nóng)藥殘?jiān)袅?、食品?biāo)簽等進(jìn)行監(jiān)督和檢查。此外,經(jīng)濟(jì)事務(wù)部對(duì)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)亦有監(jiān)督和檢查的權(quán)力。(2)丹麥丹麥負(fù)責(zé)藥品管理的是衛(wèi)生部下屬的丹麥藥品局。負(fù)責(zé)食品管理的則有衛(wèi)生部的食品處、環(huán)境國(guó)家食品局及農(nóng)業(yè)部的食品處。這些機(jī)構(gòu)按食品法在各自授權(quán)范圍內(nèi)管理食品和藥品。(3)愛(ài)爾蘭愛(ài)爾蘭藥品管理機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品管理局,為衛(wèi)生部公共衛(wèi)生署的下屬機(jī)構(gòu)。1996年后被愛(ài)爾蘭藥品委員會(huì)(IMB)取代。IMB負(fù)責(zé)藥品的審評(píng),執(zhí)行歐共體有關(guān)藥品法規(guī)(65/65/EEC)以評(píng)價(jià)植物藥制品。(4)意大利意大利衛(wèi)生部負(fù)責(zé)藥品的審批及管理,執(zhí)行歐共體藥品管理法。中草藥在意大利歸屬健康食品或營(yíng)養(yǎng)品,意大利政府按歐共體89/398/EEC法令對(duì)其進(jìn)行管理。(5)盧森堡盧森堡的藥品食品管理機(jī)構(gòu)為衛(wèi)生部。具體執(zhí)行機(jī)構(gòu)為國(guó)立衛(wèi)生試驗(yàn)室。藥品由醫(yī)藥部的藥物處管理。此外,農(nóng)業(yè)部的獸醫(yī)服務(wù)署亦參與肉類及獸醫(yī)藥產(chǎn)品的管理。盧森堡執(zhí)行歐共體有關(guān)食品及藥品法令,在藥品方面,盧森堡認(rèn)可其他歐共體成員國(guó)的市場(chǎng)授權(quán)。盧森堡國(guó)立衛(wèi)生試驗(yàn)室有醫(yī)用植物的清單,但這些植物制劑不作為藥品,不標(biāo)示治療說(shuō)明,作為食品管理。(6)荷蘭荷蘭藥品管理機(jī)構(gòu)為荷蘭藥審局。荷蘭執(zhí)行歐共體食品法92/99/EEC有關(guān)條令,并由Warenwet商品法對(duì)其作適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充和調(diào)整。在植物藥方面,執(zhí)行65/65/EEC法令,作為藥審指導(dǎo)原則。(7)葡萄牙藥品在葡萄牙歸屬衛(wèi)生部下屬的國(guó)家醫(yī)藥局管理。按葡萄牙法律,植物制劑不屬于藥品,無(wú)特別的法規(guī)。由植物制成的健康食品,接食品法規(guī)管理;某些已注冊(cè)的植物藥按化學(xué)藥的藥品法管理。葡萄牙執(zhí)行93/39/EEC醫(yī)藥法規(guī),并將其收入到葡萄牙藥品法中。(8)西班牙西班牙藥品管理由衛(wèi)生部藥審局負(fù)責(zé),執(zhí)行93/39/EEC歐共體藥品法。同時(shí),由皇家法令767/1933及1995年12月7日頒發(fā)的2001/1995皇家法令休整案對(duì)它進(jìn)行補(bǔ)充和調(diào)整。植物制劑可歸入食品類(例如進(jìn)口中藥),按食品法管理,亦可歸于草藥,按專業(yè)藥物管理或者傳統(tǒng)植物藥管理。植物制劑作為藥品需要在衛(wèi)生部藥審局注冊(cè),按藥品法管理?;始曳罡戒汭中所列植物制劑,則不需要注冊(cè),但必須在衛(wèi)生部備案。同時(shí),必須提供有關(guān)質(zhì)量和安全的文件供查詢。1.3 歐盟藥品注冊(cè)制度歐盟藥品注冊(cè)申請(qǐng)的類別可以分為兩大類別:一是提供和藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性有關(guān)的全部研究或文獻(xiàn)資料,亦即完整申請(qǐng)。下文所論述的全套資料的申請(qǐng)、固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)、固定組方的復(fù)方制劑的申請(qǐng)均屬于完整申請(qǐng)類別。二是僅提供全套資料中的一部分申報(bào)資料即可,一般稱之為簡(jiǎn)化申請(qǐng)。傳統(tǒng)草藥藥品簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)屬于一種特殊的簡(jiǎn)化申請(qǐng),將在本書中作詳細(xì)介紹。1.3.1 完整注冊(cè)申請(qǐng)1.3.1.1 全套資料申請(qǐng)按照第二節(jié)中所描述的任何一種審批程序進(jìn)行藥品上市申請(qǐng)時(shí),如果提供的申報(bào)資料是全面、完整而沒(méi)有任何申報(bào)內(nèi)容的減免,那么這樣的藥品申請(qǐng)就是全套資料的申請(qǐng)。換言之,申報(bào)資料中包括新藥審批所需要的全部研究?jī)?nèi)容和文件。修正的2001/83/EC指令中對(duì)完整程序申請(qǐng)所需要的研究?jī)?nèi)容和申報(bào)資料提出了具體要求,其中研究?jī)?nèi)容包括:1、理化等藥學(xué)或微生物試驗(yàn);2、藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn);3、臨床研究。上述試驗(yàn)結(jié)果均應(yīng)包括申報(bào)資料中。上述三個(gè)科學(xué)內(nèi)容并不是一定要求全部提供試驗(yàn)研究結(jié)果,根據(jù)產(chǎn)品的具體情況,上述的部分研究?jī)?nèi)容可以用文獻(xiàn)資料代替。實(shí)際上,在歐洲藥品注冊(cè)的申報(bào)資料中常?;蚨嗷蛏俚赜幸恍┪墨I(xiàn)資料以補(bǔ)充試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容之不足。這樣導(dǎo)致了歐洲的藥品申報(bào)資料既有研究?jī)?nèi)容又有文獻(xiàn)資料。因此,在歐盟藥品注冊(cè)管理法規(guī)文件中,全套資料的完整申請(qǐng)這一類別項(xiàng)下又分出亞類別:混合資料為主,輔以試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。文獻(xiàn)申請(qǐng)的條件有嚴(yán)格的界定(見(jiàn)下文固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)一節(jié))。歐盟藥品申報(bào)資料分為五個(gè)模塊,分別為模塊1、2、3、4和5。模塊1、地區(qū)性行政管理資料;模塊2、研究?jī)?nèi)容概要和綜述;模塊3、質(zhì)量研究報(bào)告;模塊4、非臨床研究報(bào)告;模塊5、臨床研究報(bào)告。全套資料的申請(qǐng)必須提供上述五個(gè)模塊資料。這五個(gè)模塊資料基本同于我國(guó)新藥注冊(cè)所需要的申報(bào)資料。我國(guó)新藥注冊(cè)的上報(bào)資料由四部分所組成,和歐洲申報(bào)資料相比較,我國(guó)沒(méi)有上述申報(bào)資料項(xiàng)目中的模塊2、研究?jī)?nèi)容概要和綜述,雖然我國(guó)的藥品申報(bào)資料沒(méi)有將這一部分內(nèi)容作為一項(xiàng)申報(bào)資料目錄列出,但其內(nèi)容均包括在醫(yī)學(xué)、臨床前藥理毒理和臨床研究等三部分申報(bào)資料中了。1.3.1.2 固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)具備下列條件才被認(rèn)為固有應(yīng)用的藥品:1、該產(chǎn)品所包含的活性成分在歐共體內(nèi)用于醫(yī)療藥品至少10年。這一時(shí)限計(jì)算起點(diǎn)為:從第一次系統(tǒng)使用具有文獻(xiàn)記載之日作為上述10年期限的計(jì)算起點(diǎn)。2、在上述10年期間,該藥品必須是廣泛的應(yīng)用,因此在申報(bào)資料中還要提供該品廣泛使用的證明資料或文件。在臨床研究中應(yīng)用不屬于廣泛使用的范疇。3、該品長(zhǎng)期、廣泛地用于某一適應(yīng)癥的治療,在申報(bào)時(shí),只限于這一適應(yīng)癥。如果更換其他適應(yīng)癥,它就不完全屬于固有應(yīng)用的產(chǎn)品。這種情況下,還要提供這一新適應(yīng)癥的研究資料及必要的安全性評(píng)價(jià)資料。符合上述固有應(yīng)用條件的藥品,可以用正式版的科技文獻(xiàn)資料代替藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。由于其申報(bào)資料主要為文獻(xiàn)資料,故固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)也稱為文獻(xiàn)申請(qǐng)。需要指出的是:固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)的藥理毒理及臨床研究可以用文獻(xiàn)資料,但藥學(xué)研究資料一般不得使用文獻(xiàn)代替。這里還要回答一個(gè)問(wèn)題:既然已經(jīng)作為藥品廣泛地使用已長(zhǎng)達(dá)10年之久,那么為何還要向藥品管理部門申請(qǐng)上市許可呢?在歐洲藥品市場(chǎng)上,有兩類藥品有可能屬于固有應(yīng)用的產(chǎn)品:1、已超過(guò)專利期的藥品或非專利藥品;2、在歐盟不少國(guó)家也像中國(guó)一樣,也有相當(dāng)數(shù)量的傳統(tǒng)藥品(包括傳統(tǒng)草藥)。這些傳統(tǒng)藥品在這些國(guó)家頒布藥品注冊(cè)管理法規(guī)之前便已廣泛長(zhǎng)期地使用和合法地存在于市場(chǎng)上。這類藥品雖在市場(chǎng)作為醫(yī)藥產(chǎn)品而銷售、使用,但它們并未經(jīng)藥品管理部門審批而成為上市許可的醫(yī)藥產(chǎn)品。一些歐盟有關(guān)藥品法規(guī)文件明確指出,醫(yī)藥產(chǎn)品并不等于上市許可的醫(yī)藥產(chǎn)品。固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)可以通過(guò)成員國(guó)程序、互認(rèn)程序和集中程序進(jìn)行申報(bào),一般清苦抗類藥品多采用于前兩種方式。其申報(bào)資料如下:固有應(yīng)用藥品的申報(bào)資料僅需要提交模塊1,2和3三部分申報(bào)資料,模塊4和5的內(nèi)容則用文獻(xiàn)資料取而代之。關(guān)于這五部分資料的具體申報(bào)內(nèi)容和要求詳見(jiàn)本書第四章。由于固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)主要依靠科技文獻(xiàn),那么所提供的文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)全面、準(zhǔn)確。為了證明所提供文獻(xiàn)的全面性,應(yīng)當(dāng)在申報(bào)資料中說(shuō)明檢索和收集文獻(xiàn)的方法、范圍和取舍原則,而且文獻(xiàn)資料要客觀公正,既要有正確有利的,也應(yīng)有負(fù)面不利的(如果確有此類文獻(xiàn)),不僅將有關(guān)文獻(xiàn)全文羅列出來(lái),而且要在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提交相應(yīng)的文獻(xiàn)綜述。在歐洲藥品市場(chǎng)銷售的一部分植物制劑便可通過(guò)固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)途徑來(lái)申請(qǐng)上市許可,中國(guó)的中藥制劑能否按照固有應(yīng)用藥品進(jìn)行申請(qǐng)尚不明確。如果中藥有資格按此類申請(qǐng)途徑在歐洲申請(qǐng)上市許可,那么這也是中藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的一種簡(jiǎn)捷、快速的通道。這里需要解決的問(wèn)題是:在中國(guó)(而不是在歐洲諸國(guó))廣泛、長(zhǎng)期(10年或10年以上)臨床藥用的中成藥能否被歐盟藥品管理部門認(rèn)可為固有應(yīng)用藥品而允許采用上述文獻(xiàn)申請(qǐng)途徑?目前歐盟藥品管理部門對(duì)此是持否定態(tài)度的,但隨著WTO國(guó)民待遇原則的普及和深入,再加上我國(guó)各方人員的努力,也有可能使歐盟改變態(tài)度,認(rèn)可我國(guó)中成藥可以作為固有應(yīng)用藥品 采用 文獻(xiàn)申請(qǐng)的途徑。1.3.1.3 固定組方的藥品申請(qǐng)根據(jù)修訂的2001/83/EC指令的第10條第1款(b):如果新藥包含的已知成分,目前還沒(méi)有組合使用,必須提供有關(guān)組合使用的毒理學(xué)和臨床試驗(yàn)結(jié)果,但不必提供有關(guān)單一成分的文獻(xiàn)資料。嚴(yán)格來(lái)說(shuō),復(fù)方藥品是一種新的特殊的藥品,需要一個(gè)完全獨(dú)立的上市審批和有關(guān)藥品全方位的描述(SPC)。它可以被看作是需要提供全套資料的獨(dú)立申請(qǐng)。在歐盟,復(fù)方藥品完全是另一個(gè)新藥,并不因?yàn)槠渲泻兴幬毒且阎疑鲜械乃幤范鴾p免申報(bào)內(nèi)容,相反,在必要時(shí),除了要實(shí)驗(yàn)證明每一種藥味所起的藥效學(xué)作用之外,還要做該復(fù)方中各藥味之間相互作用的藥理學(xué)試驗(yàn)。因此申請(qǐng)復(fù)方制劑藥品上市許可的技術(shù)要求和難度明顯地大于單一化合物組方的藥品。需要指出的是,這是針對(duì)化學(xué)藥上市許可而制定的。對(duì)于植物藥(草藥)復(fù)方制劑,歐盟的藥品管理政策法規(guī)不同于上述化學(xué)藥復(fù)方制劑。歐洲各國(guó)的植物藥制劑多由單味植物藥組成,多味植物藥組成的復(fù)方制劑較少,組成的藥味多為2 3種植物藥。因此,歐盟有關(guān)植物藥復(fù)方制劑的基本要求是:其組成藥味不要超過(guò)5味。如果3味或更少更容易被接受。換言之,不超過(guò)5味藥的植物藥復(fù)方制劑被歐盟藥品管理部門當(dāng)作為一個(gè)整體或一味藥來(lái)進(jìn)行審批,而不必做拆方和各藥味之間相互作用的藥理學(xué)試驗(yàn)研究。歐盟一些成員國(guó)(例如法國(guó))還規(guī)定:如果組成植物藥復(fù)方制劑的各單味藥是已批準(zhǔn)上市或被官方藥典或轉(zhuǎn)論所收載,那么其組方可以按這些成員國(guó)自定的簡(jiǎn)化申請(qǐng)程序進(jìn)行申報(bào)而不必提供藥理、毒理和臨床研究資料。這種情況只能按成員國(guó)程序進(jìn)行申請(qǐng),因?yàn)樵跉W盟層面上,尚未對(duì)植物藥復(fù)方制劑制定如法國(guó)那樣的簡(jiǎn)化注冊(cè)政策。1.3.2 簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)簡(jiǎn)化申請(qǐng)包含兩種類型:知情同意申請(qǐng)和仿制藥申請(qǐng)。簡(jiǎn)化申請(qǐng)的法律依據(jù)為:修訂的2001/83/EC第10條第1款a項(xiàng)之(i)和(iii)的第一段。該法規(guī)明確指出:如果申請(qǐng)的藥品符合下述兩個(gè)條件中的任意一個(gè)要求,那么申請(qǐng)人可以不必提供藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果或臨床試驗(yàn)結(jié)果:a) 申請(qǐng)的藥品與相關(guān)成員國(guó)已許可的藥品本質(zhì)相似,并且原藥品上市許可持有者同意將原藥品的毒理、藥理和/或臨床資料用于所述申報(bào)藥品的評(píng)價(jià)。此種藥品簡(jiǎn)化申請(qǐng)也叫知情同意申請(qǐng)。b) 申請(qǐng)的藥品與歐共體已批準(zhǔn)的藥品本質(zhì)相似,該藥品歐盟已被批準(zhǔn)不少于6或8年(基于其提交日期,參見(jiàn)本章最后一段話),并且在提出申請(qǐng)的成員國(guó)上市。此種藥品簡(jiǎn)化申請(qǐng)也稱仿制藥申請(qǐng)。上述兩種類型的申請(qǐng)都涉及要參閱另外一個(gè)初始的原創(chuàng)藥品申報(bào)資料所包含的研究?jī)?nèi)容。這些內(nèi)容通常在公開(kāi)發(fā)表的領(lǐng)域中不一定能完全得到。因此仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)的審批常常與原創(chuàng)藥品的審批資料密切相關(guān)。所以,提交仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)時(shí)必須符合以下條件:1.3.2.1 原研藥品具備的條件所參考的原研藥品具有完整的申報(bào)資料并按全套資料申請(qǐng)而獲得上市許可。本文中所提到的全程序申請(qǐng)、文獻(xiàn)申請(qǐng)或固定組方制劑申請(qǐng)的申報(bào)資料一般均是全套、完整的申報(bào)資料,而且所有的相關(guān)資料都在這些原創(chuàng)藥品的檔案資料中。因此,仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)可以參閱這類審批藥品的申報(bào)資料。由于簡(jiǎn)化申請(qǐng)的申報(bào)資料不是完整、全套的,所以一個(gè)簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能參照或參考另一簡(jiǎn)化申請(qǐng)的資料。一個(gè)已經(jīng)上市的藥品增加規(guī)格、改變劑型或增加適應(yīng)癥(也叫補(bǔ)充申請(qǐng)產(chǎn)品)的申請(qǐng)資料,如果申請(qǐng)人仍是原創(chuàng)藥上市許可證持有者,而且該原創(chuàng)藥品在申請(qǐng)上市許可時(shí),已提供了全套申報(bào)資料,那么這種補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)資料也被認(rèn)為是一個(gè)完整的資料。因此,仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)也可以參考原創(chuàng)藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)產(chǎn)品的申報(bào)資料。1.3.2.2 原創(chuàng)藥品的市場(chǎng)狀態(tài)主管部門必須核查:所參考的這個(gè)原創(chuàng)藥品在簡(jiǎn)化申請(qǐng)時(shí)是否仍然是屬于批準(zhǔn)上市的藥品。如果原研藥品的上市許可因安全性或質(zhì)量等嚴(yán)重問(wèn)題而被吊銷,那么簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能被受理和批準(zhǔn)。然而,如果原創(chuàng)藥品的上市許可在仿制藥和知情同意申請(qǐng)注冊(cè)受理之后,但又在正式批準(zhǔn)之前被收回,而且原研藥品的被收回或吊銷不是因嚴(yán)重的健康問(wèn)題而導(dǎo)致的,那么主管部門仍然可批準(zhǔn)簡(jiǎn)化申請(qǐng)藥品的上市許可。1.3.2.3 簡(jiǎn)化申請(qǐng)的途徑原研藥品的檔案材料通常保存和控制在有關(guān)藥品主管部門中,這就意味著簡(jiǎn)化申請(qǐng)只能向保存原創(chuàng)藥品檔案資料的藥品主管部門進(jìn)行申請(qǐng)。簡(jiǎn)化申請(qǐng)所要采用的申請(qǐng)途徑究竟是集中程序,還是成員國(guó)申請(qǐng),取決于原研藥的審批程序。換言之,原創(chuàng)藥當(dāng)時(shí)是采用的哪種申請(qǐng)程序,簡(jiǎn)化申請(qǐng)也同樣采用哪種申請(qǐng)程序。這一條原則已在歐盟通訊(Commission Communication)(98/C229/03)中被認(rèn)可。它明確指出,對(duì)于在本質(zhì)上與歐共體所批準(zhǔn)的藥品相類似的藥品,如果它要進(jìn)行簡(jiǎn)化申請(qǐng)(仿制藥和知情同意申請(qǐng)),那就必須采用集中申請(qǐng)的途徑。如果以成員國(guó)自主批準(zhǔn)上市的藥品為參照藥,那么簡(jiǎn)化申請(qǐng)就必須采用成員國(guó)審批途徑。1.3.2.4 簡(jiǎn)化申請(qǐng)的時(shí)機(jī)仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)只能在原創(chuàng)藥品已經(jīng)批準(zhǔn)上市之后方可進(jìn)行申報(bào)。藥品的簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能和所參照的原研藥品同時(shí)申請(qǐng)上市許可。1.3.2.5 本質(zhì)上相似是簡(jiǎn)化申請(qǐng)的基礎(chǔ)無(wú)論是仿制藥申請(qǐng),還是知情同意申請(qǐng),兩種申請(qǐng)共同的條件都是:申請(qǐng)簡(jiǎn)化申請(qǐng)的藥品必須與原研藥品/參照藥品在本質(zhì)上相似。既然本質(zhì)上相似在簡(jiǎn)化申請(qǐng)中如此重要,那么就有必要闡明一些術(shù)語(yǔ)的概念:1、原研藥品在歐共體批準(zhǔn)上市銷售了至少6或10年的藥品,這些藥品申報(bào)的資料是完整的。2、參照藥品來(lái)源于原創(chuàng)藥品,它在歐盟成員國(guó)已批準(zhǔn)上市,并與原創(chuàng)藥品有本質(zhì)上的相似性,該參照藥品在該成員國(guó)批準(zhǔn)上市的時(shí)間少于6或10年。參照藥品可能是原創(chuàng)藥品的不同規(guī)格,或不同劑型或不同適應(yīng)癥或不同輔料的另外一種藥品。3、生物等效性實(shí)驗(yàn)研究的參比(比照)藥品用于比較生物等效性實(shí)驗(yàn)研究的藥品。這種藥品和參照藥品相同。仿制藥申請(qǐng)一般均要提供生物等效性臨床研究數(shù)據(jù),以證明仿制藥完全等同于原創(chuàng)藥品。4、本質(zhì)上相似 一個(gè)藥品只有符合下述條件,才能被認(rèn)可為從本質(zhì)上相似于另一個(gè)原創(chuàng)藥品/參照藥品。(1)藥品中的活性物質(zhì)/成分在質(zhì)和量上是完全相同的;(2)相同的藥物劑型;(3)生物等效。同一個(gè)活性物質(zhì)的不同鹽、酯和衍生物不一定是本質(zhì)上相似的兩個(gè)藥品。這種情況必須提供所申請(qǐng)藥品和已上市藥品具有相同的安全性和有效性的證據(jù)。對(duì)于生物制劑,很難界定本質(zhì)上相似這一概念。因?yàn)閷?duì)于生物大分子物質(zhì)例如蛋白質(zhì),要證明它們?cè)诨瘜W(xué)上、藥學(xué)上相似、并具有生物等效性,將是非常困難的。本文所提到的本質(zhì)上相似不包括生物制劑。簡(jiǎn)化申請(qǐng)藥品的非活性成分(輔料),可以與原研藥品不同,但必須保證申請(qǐng)的藥品與原研藥品相比,不產(chǎn)生重大安全性和有效性的變化。除了本質(zhì)上相似,仿制藥申請(qǐng)的另一個(gè)基本條件是:原創(chuàng)藥品必須是在歐共體內(nèi)已被批準(zhǔn)上市至少6或10年的一種藥品。通常,從藥品管理角度,一個(gè)上市藥品能否合法的被仿制取決于該藥品專利期是否已過(guò),以及申請(qǐng)上市許可時(shí)所申報(bào)研究資料的數(shù)據(jù)保護(hù)期是否已過(guò)期。數(shù)據(jù)保護(hù)期是藥品管理部門對(duì)新藥原創(chuàng)者知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種保護(hù)措施。我國(guó)的藥品注冊(cè)管理規(guī)定中也有數(shù)據(jù)保護(hù)期的規(guī)定。因此,仿制藥申請(qǐng)除了考慮專利期是否到期之外,還要考慮該藥的數(shù)據(jù)保護(hù)期是否到期。數(shù)據(jù)保護(hù)期在歐共體及其各成員國(guó)所規(guī)定的時(shí)限是不一樣的:有的是6年,有的是10年,這就是本文總是用6或10年這一不確定的時(shí)限之緣故。歐盟及其成員國(guó)當(dāng)前的數(shù)據(jù)保護(hù)期(也稱數(shù)據(jù)獨(dú)享期)如下:a10年適用于根據(jù)No.2309/93/EC規(guī)定,經(jīng)過(guò)集中程序?qū)徟乃嗅t(yī)藥產(chǎn)品;b10年適用于根據(jù)CPMP意見(jiàn)(依據(jù)87/22/EEC指令4款的規(guī)定)所批準(zhǔn)上市的所有醫(yī)藥產(chǎn)品;c比利時(shí)、德國(guó)、法國(guó)、意大利、荷蘭、瑞典、英國(guó)及盧森堡等成員國(guó)審批的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期為10年;d奧地利、丹麥、芬蘭、愛(ài)爾蘭、葡萄牙、西班牙、希臘、挪威及冰島等成員國(guó)審批的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期為6年。對(duì)于高技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品,6年數(shù)據(jù)保護(hù)期可以延長(zhǎng)至10年,但要按照有關(guān)規(guī)定的手續(xù)辦理延長(zhǎng)期。此外,成員國(guó)也可以根據(jù)需要,將本國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期延長(zhǎng)至10年。成員國(guó)之間數(shù)據(jù)保護(hù)期的不同為互認(rèn)程序帶來(lái)一定困難:在互認(rèn)程序中,如果所涉及的各成員國(guó)數(shù)據(jù)保護(hù)期完全相同,就不存在任何問(wèn)題;如果在某成員國(guó)的數(shù)據(jù)保護(hù)期長(zhǎng)于另一個(gè)成員國(guó)的保護(hù)期,那么只有在較長(zhǎng)保護(hù)期到期之后,才能向那個(gè)保護(hù)期較長(zhǎng)的成員國(guó)進(jìn)行互認(rèn)程序的申請(qǐng)。上述簡(jiǎn)化申請(qǐng)仍是在完整申請(qǐng)的框架內(nèi)作一些相關(guān)內(nèi)容的簡(jiǎn)化,其適用范圍包括所有的藥品,主要是針對(duì)化學(xué)藥和生物制品。上述的6年或10年期限僅限于在2005年11月20號(hào)或Directive2004/27/EC Article 3中所指日期前遞交的產(chǎn)品。根據(jù)Directive 2004/27/EC,現(xiàn)行Directive 2001/83/EC,Regulation (EC) No 726/2004,2005年11月20號(hào)之后遞交的原研藥其數(shù)據(jù)保護(hù)期為八年,市場(chǎng)獨(dú)占期為10年或11年。1.4 歐盟藥品審批程序EMA將藥品上市許可程序分成集中程序、非集中程序、互認(rèn)程序和成員國(guó)程序。下面就主要申報(bào)途徑作一詳細(xì)論述。1.4.1 集中程序集中程序是藥品在歐盟各國(guó)
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