硝酸酯類藥物.ppt

1 硝酸酯類藥物的應(yīng)用 2 硝酸酯類的代表藥物 硝酸甘油 Nitroglycerin NTG 硝酸異山梨醇酯 消心痛 IsosorbideDinitrate ISDN 單硝酸異山梨醇酯 Isosorbide 5 mononitrate IS 5 MN 3 單硝酸酯及特性 ISDN在肝代謝 通過顯著脫硝作用形成IS 2 MN 其余的ISDN脫硝轉(zhuǎn)變成IS 5 MN 兩種代謝物的比例為1 3 后者是最終的活性化合物 雖其血管活性較前者低 即在同等血漿濃度下 IS 2 MN的降動(dòng)脈壓作用為IS 5 MN的2倍 但I(xiàn)S 5 MN的藥代動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定 血漿濃度較高 由于5位亞硝酸集團(tuán)阻礙肝臟硝酸酯酶作用 形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少 而毒性較低 口服吸收完全 無(wú)明顯首次肝代謝效應(yīng) 5 生物利用度較高 清除半衰期長(zhǎng) 可減少日用量和延長(zhǎng)作用時(shí)間 因此 多數(shù)的研究集中在IS 5 MN方面 目前已將有取代ISDN的趨勢(shì) 4 硝酸酯類藥物的代謝 硝酸酯 進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞 在膜上或膜附近脫氮后形成NO 激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶 催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷 促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外 造成血管平滑肌松弛 血管擴(kuò)張 5 小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷 降低心肌耗氧量 中等劑量擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈 冠狀動(dòng)脈 緩解冠狀動(dòng)脈痙攣 增加血流量和側(cè)支循環(huán) 大劑量擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈 降低血壓 減輕心臟后負(fù)荷 抗血小板作用 促進(jìn)合成EDRF PGI2 抑制TXA2 當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄 90 時(shí) 通過擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流 抑制血管平滑肌的增生與肥厚 延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張 改善心室重構(gòu) 硝酸酯類藥物的藥理作用 6 硝酸酯類藥物適應(yīng)癥 心肌缺血綜合征 各種類型的穩(wěn)定性心絞痛 冠狀動(dòng)脈痙攣 無(wú)痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 控制血壓 高血壓急癥 手術(shù)期高血壓 老年收縮期高血壓 肺動(dòng)脈高壓 與洋地黃和 或 利尿劑合用治療慢性心力衰竭 7 硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機(jī)制 平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管 降低前負(fù)荷 降低后負(fù)荷 降低血管阻力 冠脈痙攣 抑制心臟輸出阻力t PCP PAP 心室舒張末壓 舒張張力 冠脈血流 心輸出量 靜脈 擴(kuò)張靜脈容量血管 小動(dòng)脈 冠狀動(dòng)脈 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 最佳O2平衡 O2消耗 O2供 PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure 8 減少靜脈回流 降低心臟前后負(fù)荷 減輕肺淤血 大劑量時(shí)可以降低動(dòng)脈阻力 增加心排量 治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量需要較大 硝酸酯在心衰治療中的作用機(jī)制 9 硝酸酯類藥物禁忌癥 硝酸酯類藥物過敏 休克 嚴(yán)重低血壓 伴低血壓的急性心力衰竭 急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者 特別是右室心肌梗塞 心包填塞及縮窄性心包炎 肥厚梗阻性心肌病 青光眼 10 硝酸酯類藥物的合理使用 小劑量給藥 長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類易產(chǎn)生耐藥性 每日給2 3次比一日4次的療效佳 因無(wú)藥間期較長(zhǎng) 一組多中心試驗(yàn)提示每日上 下午各給10 20mg單硝酸異山梨酯 比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少 故臨床應(yīng)用宜從小劑量開始 以最小有效劑量維持較好療效 11 硝酸酯類藥物的合理使用 間歇給藥 間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期 即24h內(nèi)至少有8 12h的無(wú)藥期 使細(xì)胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù) 能有效的防止耐藥性 然而這種間斷給藥方法不適合不穩(wěn)定性心絞痛 因無(wú)硝酸酯類藥物濃度的間歇期可造成心絞痛癥狀復(fù)發(fā) 部分病人在無(wú)藥期不能維持治療作用 可能發(fā)生反跳現(xiàn)象 可酌情加用 阻滯劑或鈣拮抗劑 12 硝酸酯類藥物的合理使用 聯(lián)合用藥 與ACEI 特別是含SH基的更好 如卡托普利合用 可防止硝酸酯耐藥 卡托普利除提供巰基外 尚可對(duì)抗RAS激活 有抗心肌缺血作用 阻滯劑 鈣拮抗劑 ARB等合用 13 硝酸酯類藥物的副作用 用藥初期有頭痛 硝酸鹽性頭痛 連服數(shù)日后 癥狀可消失 初期大劑量時(shí)可引起血壓下降 反射性心動(dòng)過速 偶有惡心 嘔吐 面紅 14 小結(jié) 硝酸酯類藥物做為NO的供體 在體內(nèi)發(fā)揮與內(nèi)源性EDRF相類似的作用 不僅具有擴(kuò)張外周血管和冠脈作用 尤其是對(duì)靜脈血管和較大的冠脈分支有較高的選擇性 又是強(qiáng)有力的抗血小板聚集抑制劑