毒理學基礎(chǔ)緒論

第一章緒論 GUANGXIMEDICALUNIVERSITYSCHOOLOFPUBLICHEALTH 目錄 第一節(jié)概述第二節(jié)毒理學與其他醫(yī)藥學分支學科的關(guān)系第三節(jié)毒理學基本概念第四節(jié)毒理學的過去 現(xiàn)在和未來 第一節(jié)概述 毒理學 toxicology 是研究外源性因素 化學 物理 生物因素 對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應 作用機制以及防治措施的綜合性學科 其具有涉及多個學科 多元與集成 基礎(chǔ)與應用 學術(shù)研究與管理服務并重的特點 毒理學的基本任務是發(fā)現(xiàn)毒性 研究機制 科學管理 以達到預防的目的 一 毒理學研究領(lǐng)域 一 描述毒理學描述毒理學是利用毒理學基本原理和方法 探討外源化學物對生物體損害作用 且描述和鑒定其毒性 其主要任務是毒性鑒定 發(fā)現(xiàn)和描述毒性 它通過觀察和識別外源化學物對人體和環(huán)境的影響 包括用動物實驗預測外源化學物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察 為外源化學物的安全性評價和管理提供科學依據(jù) 二 機制毒理學機制毒理學是在描述毒理學的基礎(chǔ)上 采用細胞或分子生物學 生物化學 生理學 病理學 藥理學 毒理基因組學 基因組學 轉(zhuǎn)錄組學 蛋白組學 代謝組學 生物信息學 等方法或技術(shù)平臺 從生物體整體 器官 細胞 亞細胞和分子水平揭示外源性因素損害生物體的作用機制 機制毒理學的主要應用 1 研制解毒劑2 驗證在人類 實驗動物都發(fā)現(xiàn)的毒效應3 排除發(fā)生在實驗動物而與人類可能無關(guān)的毒效應4 研發(fā) 生產(chǎn)較為安全的藥物 指導臨床合理治療疾病5 老藥新用治療中毒6 促進基礎(chǔ)學科研究的發(fā)展 三 管理毒理學管理毒理學是將毒理學的原理 技術(shù)和研究結(jié)果應用于化學物質(zhì)的管理 以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的 描述或機制毒理學工作者的任務主要是給管理毒理學工作者提供有關(guān)化學品的毒理學資料和危險度評定 管理毒理學工作者則以此為依據(jù) 結(jié)合其它有關(guān)因素和實際情況 制訂有關(guān)管理毒理學的法規(guī) 對化學品進行衛(wèi)生管理 例 1956年 美國FDA對沙利度胺是否可以進入市場進行了冗長 繁瑣的準入調(diào)查 FDA官員認為 沙利度胺動物實驗獲得的藥理活性與人體實驗結(jié)果差異太大 動物實驗的毒理學數(shù)據(jù)不可靠 因此不同意沙利度胺進入美國市場 美國官方應用管理毒理學成功地防止 沙利度胺 事件殃及美國 二 研究方法毒理學研究方法包括實驗研究和人群調(diào)查 一 實驗研究1 體內(nèi)試驗又稱整體動物試驗 是以整體實驗動物為模型來觀察實驗動物接觸外源化學物后產(chǎn)生的毒效應 試驗的結(jié)果可外推至人 2 體外試驗利用游離器官 培養(yǎng)的細胞 細胞器進行毒理學研究 在外源化學物毒性篩選 毒作用機制和代謝轉(zhuǎn)化研究方面優(yōu)越性較大 可嚴格控制實驗條件 減少實驗動物的使用 實驗簡便和易于利用人體細胞等 例 體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元存活率和線粒體膜電位下降 神經(jīng)元凋亡率升高 提示錳的體外海馬神經(jīng)元毒性明顯 但是 觀察不到PAS Na對錳的體外海馬神經(jīng)元毒性有干預作用 其原因可能與體內(nèi)外作用環(huán)境不一有關(guān) 二 人群調(diào)查1 流行病學調(diào)查采用流行病學方法調(diào)查環(huán)境 職業(yè)外源化學物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響 對確定人體受損程度有十分重要的價值 其缺點是 觀察外源化學 物理及生物因素暴露人群的毒性效應大多數(shù)為慢性毒性效應 尤其是人類致癌物質(zhì)其致癌效應所需的時間較長 暴露人群的觀察指標大多是非特異性的 需要足夠的樣本量與對照人群比較 外源性因素復雜 種類繁多 多種因素可能有聯(lián)合作用 難以確定特定的毒性效應及其因果關(guān)系 例 20世紀60年代 湖北省漢川 污陽 鄂城等產(chǎn)棉區(qū)發(fā)生一種原因不明 以皮膚燒熱 無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病 俗稱 燒熱病 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 食用未經(jīng)妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒 而吃精制棉油 經(jīng)加堿處理 的人沒有患病 令人感興趣的是 病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育 外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育 說明棉子有抗男性生育成分 動物實驗顯示棉酚是主要有毒成分 在這基礎(chǔ)上成功地研制出一種口服男用避孕藥 2 受控的臨床研究又稱志愿者試驗 是在志愿者知情同意 不損害健康和不違背醫(yī)學倫理前提下進行的臨床研究 例 2007年 美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國 秘魯 巴西 多米尼加共和國 海地 牙買加 澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗 結(jié)果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播 受控的臨床研究可獲得動物實驗難以獲得的資料 使動物實驗結(jié)果外推到人的不確定性降低 3 中毒的臨床觀察指在毒物 藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察 常見于偶然發(fā)生的事故 如誤服 自殺 毒性災害等 通過急性中毒事故的處理和治療 可直接觀察到中毒癥狀 毒效應的可能靶器官 第二節(jié)毒理學與其他醫(yī)藥學分支學科的關(guān)系 一 毒理學在臨床醫(yī)學中的應用1 作為臨床診斷的參考2 加深對毒物危害的認識3 提高臨床診療水平 1 化學中毒病因分析 2 化學中毒事故救治 二 毒理學在預防醫(yī)學中的應用 一 毒理學在環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域的應用1 闡明肺癌高發(fā)病因2 監(jiān)測和評價環(huán)境質(zhì)量3 毒性評定和安全性評價4 制訂環(huán)境衛(wèi)生標準的重要手段 二 毒理學在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域的應用1 識別職業(yè)有害因素2 職業(yè)有害因素的評價 預測與控制 三 毒理學在食品衛(wèi)生領(lǐng)域的應用利用食品毒理學實驗方法 研究食品中外源化學物的來源 性質(zhì) 不良或有益作用及其機制 確定其安全限量和評價食品的安全性 確保人類健康 綜上 衛(wèi)生毒理學分支的研究對象 手段基本相同 只是危險度管理的暴露人群特征不同而已 三 毒理學在法醫(yī)學 放射醫(yī)學 藥物學中的應用1 法醫(yī)毒理學是主要應用毒理學和有關(guān)學科的理論及其技術(shù) 研究與法律有關(guān)的自殺 他殺 意外或災害事故 藥物濫用 環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學科 2 放射毒理學是應用毒理學方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機制的學科 主要通過核試驗及動物試驗來研究核污染的毒作用 3 藥物毒理學是研究藥物在一定條件下 可能對機體造成的損害作用及其機制的一門科學 是毒理學的一個分支學科 在新藥臨床前安全性評價 臨床試驗 及臨床合理用藥方面有廣泛的應用 第三節(jié)毒理學基本概念 一 毒物 毒性及毒效應 一 毒物毒物 poison 指在一定條件下 較少的劑量可損傷機體的物質(zhì) 常見的毒物分為 工業(yè)毒物 環(huán)境污染物 食品中有毒成分 日用品的有害成分 農(nóng)用化學物 醫(yī)用藥物 生物毒素 toxin 軍事毒物 放射性核素 二 毒性毒性 toxicity 指化學物能夠損害機體的固有能力 化學物的毒性取決于其化學結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)不同毒性不同 在同等劑量下 一種化學物對機體的損害能力越大 其毒性越高 化學物的毒性大小也是相對的 三 毒效應毒效應 toxiceffect 又稱為毒作用 指毒物或藥物使機體產(chǎn)生的有害生物學變化 如機體負荷增加 微小的生理和生化改變 亞臨床改變現(xiàn) 臨床中毒甚至死亡等效應 化學物毒效應可按其作用特點 時間 部位和中毒表現(xiàn)分類 1 局部與全身毒效應2 速發(fā)性與遲發(fā)性效應3 可逆與不可逆效應4 過敏性反應5 特異體質(zhì)反應 四 非損害效應與損害效應1 非損害效應指機體發(fā)生的生物學變化在適應代償能力范圍內(nèi) 對其他外界不良因素的易感性也不增高 2 損害效應指影響機體行為的生物化學改變 功能紊亂或病理性損害 或?qū)ν饨绛h(huán)境應激反應的能力降低 損害效應是外源化學物毒性的具體表現(xiàn) 是毒理學的主要研究對象 五 毒效應譜毒效應譜 spectrumoftoxiceffects 指機體接觸外源化學物后 隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學效應 包括 機體對外源化學物的負荷增加 意義不明的生理和生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 甚至死亡 二 生物學標志生物學標志 biomarker 指對通過生物學屏障進入組織或體液的外源化學物或其生物學后果的檢測指標 可分為暴露生物學標志 效應生物學標志和易感性生物學標志 生物學標志包括暴露生物學標志 效應生物學標志 易感性生物學標志三種 1 暴露生物學標志 biomarkerofexposure 指組織 體液或排泄物的外源化學物及其代謝產(chǎn)物 或與內(nèi)源性物質(zhì)反應的產(chǎn)物檢測值 作為內(nèi)劑量 吸收劑量 靶劑量或生物效應劑量的指標 提供與外源化學物暴露有關(guān)的信息 2 效應生物學標志 biomarkerofeffect 指反映機體生理 生化 行為或其它改變的指標 包括反映早期生物效應 結(jié)構(gòu)和 或 功能改變標志 疾病等三類標志 提示與不同靶劑量外源化學物或其代謝物有關(guān)的健康有害效應信息 3 易感性生物學標志 biomarkerofsusceptibility 指反映個體對外源化學物的生物易感性指標 或反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應能力的指標 三 劑量和劑量 反應關(guān)系 一 劑量是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素 指機體接觸化學物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量 外劑量 也可指外源化學物被吸收入血的量 內(nèi)劑量 或到達靶器官并與其相互作用的量 靶劑量 生物有效劑量 二 效應與反應效應 effect 指機體接觸一定劑量外源化學物引起的生物學效應 又稱量化效應 gradedeffect 該變化程度用計量單位表示 如某種有機磷農(nóng)藥抑制血膽堿酯酶活性 可用酶活性單位的測定值表示 反應 response 指接觸一定劑量的外源化學物后 出現(xiàn)某種生物學效應及達到一定強度的個體在群體中所占的比例 通常以 或比值表示 三 劑量 量反應關(guān)系和劑量 質(zhì)反應關(guān)系劑量 量反應關(guān)系 gradeddose responserelationship 表示化學物劑量與個體發(fā)生的量化效應 強度關(guān)系 如紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高 劑量 質(zhì)反應關(guān)系 quantaldose responserelationship 表示化學物劑量與某一群體中質(zhì)化效應 發(fā)生率的關(guān)系 劑量 效應或反應有直線型 S 形 拋物線型 指數(shù)型 雙型 干擾型等6種類型曲線 1 直線型效應或反應強度與劑量呈直線或正比例關(guān)系 圖1 1 圖1 1直線型 2 S 形曲線低劑量的效應或反應強度隨著劑量增加而緩慢增高 較高劑量的效應或反應強度隨著劑量增加而快速增加 但繼續(xù)增加劑量時 效應或反應強度增高則趨向緩慢 呈 S 形曲線 圖1 2 1 3 圖1 2對稱S形曲線圖1 3非對稱S形曲線 3 干擾曲線毒物致死作用或?qū)毎L抑制作用有時可干擾曲線 中途改變其形態(tài)甚至中斷 圖1 4 圖1 4受干擾的曲線 四 劑量 反應曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學的方法更加準確地計算LD50等重要的毒理學參數(shù) 得出曲線的斜率 有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線 圖1 5S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換 轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學方程 計算出各劑量對應的反應率及曲線斜率 LD50 TD50 ED50等是引起50 反應率的一個點劑量 不能全面反映化學物質(zhì)的毒性特征 而曲線斜率可反映這方面的情況 如A B化學物的LD50一樣 其曲線斜率不同 圖1 6 圖1 6兩種化學物毒性的比較 A曲線斜率小 較大的劑量才引起較高的死亡率 B曲線斜率大 較小劑量的改變化可引起較高的死亡率 在較低劑量時 A物質(zhì)的危險性較大 在較高劑量時 B物質(zhì)的危險性較大 四 時間 反應關(guān)系毒物對機體的毒作用除劑量 反應關(guān)系外 還與毒物引起某種反應的時間有關(guān) 即時間反應關(guān)系 一般情況下 機體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用 提示毒物被快速吸收 分布 產(chǎn)生直接作用 相反 則說明吸收或分布緩慢 或產(chǎn)生毒作用前被代謝活化 五 選擇性毒性選擇毒性 selectivetoxicity 指一種化學物僅對某種生物或組織器官有損害效應 而對其它生物或組織器官無害 化學物對機體有選擇性毒性的原因 1 物種和細胞學的形態(tài)學差異2 不同組織器官對化學物或其代謝物親和力和蓄積能力的差異3 化學物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異4 不同組織器官對化學物引起損害的修復能力差異 六 毒性參數(shù)和安全限值 一 毒性參數(shù)毒性參數(shù)包括上限參數(shù) 急性毒性試驗中以死亡為終點的各項參數(shù) 和下限參數(shù) 急性 短期 亞慢性和慢性毒性試驗獲得的觀察到有害作用最低水平 最大無有害作用劑量 1 致死劑量 1 絕對致死劑量或濃度 LD100或LC100 指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度 2 半數(shù)致死劑量或濃度 LD50或LC50 指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡劑量或濃度 LD50是評價化學物質(zhì)急性毒性大小的最重要參數(shù) 也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級標準的基礎(chǔ) LD50數(shù)值越小 說明外源化合物毒性越強 LD50數(shù)值越大 則毒性越低 3 最小致死劑量 MLD LD01或MLC LC01 指在一組受試實驗動物中 引起個別動物死亡的最小劑量或濃度 4 最大非致死劑量或濃度 MTD或LD0 指在一組受試實驗動物中 不引起動物死亡的最大劑量或濃度 2 觀察到有害作用的最低水平 LOAEL 指在規(guī)定的暴露條件下 外源化學物引起機體 人或?qū)嶒瀯游?某種有害作用的最低劑量 該作用與同一物種 品系的正常 對照 機體比較有統(tǒng)計學意義和生物學意義差異 3 未觀察到有害作用水平 NOAEL 指在規(guī)定的暴露條件下 外源化學物不引起機體 人或?qū)嶒瀯游?可檢出有害作用的最高劑量 機體可能檢出形態(tài) 功能 生長 發(fā)育或壽命改變 但被判斷為非損害作用 4 閾值 threshold 指一種物質(zhì)使機體 人或?qū)嶒瀯游?開始發(fā)生效應的劑量或濃度 稍低于閾值時效應不發(fā)生 而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生 二 安全限值 安全限值是國家頒布衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分 是政府管理部門對人類生活 生產(chǎn)環(huán)境實施衛(wèi)生監(jiān)督及其管理的依據(jù) 是提出防治要求 評價改進