抗高血壓和利尿藥

藥物化學(xué) 第十章抗高血壓藥和利尿藥 antihypertensivedrugsanddiuretics 掌握抗高血壓藥和利尿藥的分類 結(jié)構(gòu)類型 作用機(jī)制 代謝特點(diǎn)及各類代表藥物 鹽酸可樂定 卡托普利 馬來酸依那普利 氨氯地平 硝苯地平 尼群地平 尼莫地平 鹽酸維拉帕米 鹽酸地爾硫 呋塞米 依他尼酸 氫氯噻嗪的結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì) 代謝和用途 甲基多巴 坎地沙坦酯的結(jié)構(gòu)和用途 熟悉利血平 福辛普利 纈沙坦 厄貝沙坦 乙酰唑胺 氨苯蝶啶和螺內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì)和藥理特點(diǎn) 了解莫索尼定 桂利嗪 氯噻酮 氨苯蝶啶 阿米洛利的化學(xué)結(jié)構(gòu)及用途 學(xué)習(xí)目標(biāo) 高血壓病 hypertensiondistance 指成人血壓調(diào)控障礙使機(jī)體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)升高 收縮壓 140mmHg或舒張壓 90mmHg 的臨床綜合征 可簡稱為高血壓 hypertension 這是對(duì)人類健康威脅最大的一種最常見慢性疾病之一系腦卒中 心力衰竭 腎衰竭等的主要危險(xiǎn)因素 第一節(jié)抗高血壓藥 知識(shí)鏈接 血壓的影響 人體的血壓生理調(diào)節(jié)極為復(fù)雜血壓值的高低取決于心輸出量 每搏輸出量 心率 循環(huán)血量和外周血管阻力主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)高血壓的危險(xiǎn)因素有三 一是遺傳因素 二是環(huán)境因素 主要有飲食 精神應(yīng)激等 三是體重 避孕藥和吸煙等其他因素 合理應(yīng)用抗高血壓藥物的作用有四 一是控制血壓 二是推遲動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展 三是減少腦 心 腎等并發(fā)癥 四是降低死亡率 延長壽命 根據(jù)血壓 高血壓的分類 高血壓的標(biāo)準(zhǔn)141 159 91 94mmHg臨界高血壓的高限值130 139 85 89mmHg輕度高血壓 血壓為140 159 90 99mmHg 為 期高血壓 此期機(jī)體無任何器質(zhì)性病變 只是單純高血壓 中度高血壓 血壓為160 179 100 109mmHg 為 期高血壓 此期有左心室肥厚 心腦腎損害等器質(zhì)性病變 但功能還在代償狀態(tài) 重度高血壓 180 110mmHg以上 為 期高血壓 此期有腦出血 心力衰竭 腎功能衰竭等病變 已進(jìn)入失代償期 隨時(shí)可能發(fā)生生命的危險(xiǎn) 一是原發(fā)性高血壓 essentialhypertension 占95 以上 基本上病因不明 但可以通過合理使用抗高血壓藥物控制血壓 減小腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起心力衰竭 腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率 二是繼發(fā)性高血壓 secondaryhypertension 一般系腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一 或因藥物所致 也可稱為癥狀性高血壓 根據(jù)病因 高血壓的分類 一 交感神經(jīng)藥物二 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三 血管緊張素II受體拮抗劑四 鈣通道阻滯劑五 血管擴(kuò)張藥物六 利尿藥物 第二節(jié)中討論 抗高血壓藥物分類 六類 高血壓發(fā)病機(jī)制與常見抗高血壓藥物的作用部位 知識(shí)鏈接 高血壓的治療方式與原則 高血壓治療強(qiáng)調(diào)綜合治療 主要有兩種方式 一是非藥物治療 即改善患者的生活方式 控制危險(xiǎn)因素 例如戒煙 這是預(yù)防心血管疾病最有效的方式 減輕體重 節(jié)制飲酒 限制鈉鹽 飲食中鈉鹽總量應(yīng)低于6g d 增加體力活動(dòng) 避免心理因素和環(huán)境壓力 二是藥物治療 近十多年來主張采用個(gè)體化的治療方案 以降壓藥物為主 這需要終身服藥治療選用抗高血壓藥物的原則 應(yīng)考慮患者的年齡 性別 種族 以及患有其他疾病等情況 治療的個(gè)體化 使患者得到最佳的藥物治療 以防止動(dòng)脈粥樣?；?控制上述危險(xiǎn)因子 盡量逆轉(zhuǎn)靶器官的損傷 改善和維持患者的生活水平和質(zhì)量 降低心血管的發(fā)病率及死亡率等 并注意抗高血壓藥物的相關(guān)副作用 一 交感神經(jīng)類藥物 一 中樞類抗高血壓藥物 二 神經(jīng)節(jié)阻斷類藥物 三 交感神經(jīng)末梢阻斷類藥物 一 中樞類抗高血壓藥物 一 中樞類抗高血壓藥物 鹽酸可樂定 clonidinehydrochloride 化學(xué)名為2 6 二氯 N 2 咪唑 2 基 苯胺鹽酸鹽2 6 dichloro N 2 imidazolin 2 yl anilinehydrochloride其游離堿又名可樂寧 氯壓定 催壓降本品為白色結(jié)晶性粉末 無臭 溶解于水或乙醇 微溶解于氯仿 幾乎不溶于乙醚 本品直接激動(dòng)延髓心血管中樞神經(jīng)元突觸后膜 2受體和延髓嘴端腹外側(cè)核咪唑啉受體I1亞型減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出 抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng) 降低血壓由于腎血流和腎小球?yàn)V過率基本保持不變 很少發(fā)生體位性低血壓本品還通過激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜 2受體 增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔?減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素 降低外周血管和腎血管阻力 減慢心率 降低血壓 鹽酸可樂定 藥理作用 本品口服吸收70 80 能快速分布于各器官能通過血腦屏障蓄積于腦組織組織內(nèi)藥物濃度比血漿中高與蛋白結(jié)合率20 40 0 5 1小時(shí)發(fā)揮降壓作用3 5小時(shí)達(dá)峰值持續(xù)時(shí)間6 8小時(shí)半衰期為12 7 6 23 小時(shí)腎功能不全時(shí)延長肝臟代謝吸收量的50 腎24小時(shí)內(nèi)排泄40 60 的原藥約20 經(jīng)腸肝循環(huán)由膽汁排出 鹽酸可樂定 體內(nèi)代謝 本品用于治療中 重度高血壓 有青光眼的高血壓患者 但不作一線用藥 常與其他降壓藥配合作為第二 第三線治療用藥 亦可用于高血壓急癥本品過量的癥狀和體征包括低血壓 心動(dòng)過緩 嗜睡 煩躁 乏力 困倦 反射減低或喪失 惡心 嘔吐和通氣不足 過大劑量可引起可逆性心臟傳導(dǎo)障礙或心律失常 短暫高血壓 低血壓時(shí)應(yīng)平臥 抬高床腳 必要時(shí)靜脈輸液 給多巴胺升血壓 高血壓時(shí)靜脈給呋噻米 二氮嗪 酚妥拉明或硝普鈉對(duì)癥治療本品不良反應(yīng)輕微 隨用藥過程而減輕 其最常見的有口干 昏睡 頭暈 便秘 瘙癢 惡心 嘔吐 蕁麻疹 血管神經(jīng)性水腫 頭痛 乏力 戒斷綜合征 短暫肝功能異常等 鹽酸可樂定 藥理作用及不良反應(yīng) 甲基多巴 methyldopa 化學(xué)名為 S 甲基多巴 3 羥基 甲基 L 酪氨酸 3 羥基 N 甲基酪氨酸 S alpha methyldopa 3 hydroxy alpha methyl L tyrosine 3 hydroxy N methyltyrosinev又名左多巴 左旋多巴 L 多巴本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末 無臭 可溶于熱水 略溶于水 微溶于乙醇 極微溶解于乙醚 易溶于稀酸和稀堿 mp 300 本品在腦內(nèi)可代謝為 甲基去甲腎上腺素激動(dòng)中樞 2受體抑制腦干腎上腺素能神經(jīng)抑制對(duì)心 腎和周圍血管的交感沖動(dòng)輸出同時(shí)作為偽神經(jīng)遞質(zhì) 降低周圍血管阻力及血漿腎素活性從而降低動(dòng)脈血壓本品的降壓作用與可樂定相似 屬于中等偏強(qiáng)的降壓藥物降壓的同時(shí)伴有心率減慢 心排出量減少和外周血管阻力明顯降低的癥狀隨血壓降低 血漿中去甲腎上腺素濃度降低 腎素分泌也減少進(jìn)一步產(chǎn)生降壓作用 甲基多巴 藥理作用 本品口服吸收約50 與血漿蛋白結(jié)合少 約20 肝代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物 甲基去甲腎上腺素單次口服4 6小時(shí)降壓作用達(dá)高峰 作用持續(xù)12 24小時(shí)多次口服2 3天降壓作用達(dá)高峰 作用持續(xù)至停藥后24 48小時(shí)正常人半衰期為1 7小時(shí) 無尿時(shí)為3 6小時(shí)經(jīng)腎排泄 吸收的70 以原形及少數(shù)代謝產(chǎn)物從尿排出血液或腹膜透析均可將該品除去 甲基多巴 體內(nèi)代謝 本品用于治療中度高血壓 也適用于腎功能不良患者的高血壓是妊娠期伴有高血壓患者的首選治療藥物長期使用時(shí)有一定的鈉潴留 產(chǎn)生假性耐受性 可合用利尿藥物以克服此缺點(diǎn)本品的不良反應(yīng)較多主要是由于用藥時(shí)間較長并在外周產(chǎn)生的多巴胺過多引起治療初期常見的有胃腸道反應(yīng)惡心 嘔吐 食欲不振用藥幾個(gè)月可出現(xiàn)嗜睡 抑郁 眩暈 口干 腹脹 便秘 鼻塞 腹部不適和體位性低血壓 可能有腹瀉 發(fā)熱 頭昏 胰腺炎 皮疹 性功能障礙 泌乳等癥狀偶見帕金森綜合征 關(guān)節(jié)痛和肌痛 心絞痛加劇 心動(dòng)過緩 白細(xì)胞減少 血小板減少等最嚴(yán)重的是產(chǎn)生肝損害和黃疸等癥狀 甲基多巴 作用與不應(yīng)反應(yīng) 二 神經(jīng)節(jié)阻斷類藥物 本類藥物系指在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性與N1受體結(jié)合阻斷遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合而導(dǎo)致血管舒張血壓下降的藥物如美卡拉明 mecamylamine 潘必啶 pempidine 等屬于位阻性的胺類或季胺類藥物其降壓作用強(qiáng)而可靠但由于對(duì)腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)沒有選擇性故副作用多 對(duì)于一般性高血壓現(xiàn)已很少使用 三 交感神經(jīng)末梢阻斷類藥物 本類藥物主要有利血平 reserpine 地舍平 deserpidine 胍乙啶 guanethidine 胍那佐定 guanazodine 等 利血平是第一個(gè)從蘿芙木植物 Rauwolfiaserpentina 根提取的有效抗高血壓藥物 于1918年印度首次報(bào)道地血平也是從植物中提取的 與利血平結(jié)構(gòu)相比僅在11位少甲氧基與利血平作用相似的胍乙啶作用較強(qiáng) 主要用于中度和重度舒張壓高血壓以及由腎盂腎炎 腎炎及腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓由于不能通過血腦屏障 沒有利血平的鎮(zhèn)靜 抑郁等癥狀 副作用主要為體位性低血壓 血流不足等胍那佐定的作用機(jī)制系干擾交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放 同時(shí)也耗竭去甲腎上腺素的貯存 致交感神經(jīng)活動(dòng)降低 而導(dǎo)致血壓下降 利血平 reserpine 化學(xué)名為11 17 二甲氧基 18 3 4 5 三甲氧基苯甲酰 氧 育亨烷 16 甲酸甲酯11 17 dimethoxy 18 3 4 5 trimethoxybenzoyl oxy yohimban 16 carboxylicacidmethylester又名利舍平本品為白色至淡黃褐色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 無臭 幾乎無味 遇光色漸變深 易溶于三氯甲烷 微溶于丙酮或苯 幾乎不溶于水 甲醇 乙醇 乙醚 mp 264 265 本品在光和氧作用下容易發(fā)生氧化反應(yīng)首先氧化生成3 4 二去氫利血平 為黃色物質(zhì) 具有黃綠色熒光其次氧化生成3 4 5 6 四去氫利血平 具有藍(lán)色熒光繼續(xù)氧化則生成無熒光的褐色和黃色聚合物 所以本品應(yīng)避光保存 利血平 理化性質(zhì) 本品能夠抑制與囊泡中儲(chǔ)存的去甲腎上腺素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的Mg2 ATP酶阻止去甲腎上腺素 腎上腺素 多巴胺 5 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的囊泡中而被單胺氧化酶破壞失活 并使神經(jīng)末梢的遞質(zhì)耗竭使腎上腺素能傳遞受阻 降低交感神經(jīng)緊張 引起血管舒張 而降低血壓此外 本品能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5 羥色胺 利血平 藥理作用 本品口服后2小時(shí)達(dá)到血峰濃度能廣泛分布于全身各組織能通過血腦屏障與胎盤代謝途徑較為復(fù)雜 尿中含有多種分解產(chǎn)物如11 去甲氧利血平酸 11 去甲氧利血平 3 4 5 三甲氧基苯甲酸 3 5 二甲氧基 4 羥基苯甲酸等清除系雙相的第一階段血漿清除率平均約為4 5小時(shí) 第二階段持續(xù)約為11 3天經(jīng)研究顯示 口服0 25mg放射性標(biāo)記的本品96小時(shí)內(nèi)約60 原藥經(jīng)糞便排出 10 經(jīng)尿排出 利血平 體內(nèi)代謝 本品用于治療輕度至中度的早期高血壓 作用緩慢 溫和而持久對(duì)于嚴(yán)重和晚期高血壓患者常與肼屈嗪 雙氫氯噻嗪等合用 以增加療效本品的構(gòu)效關(guān)系研究顯示16位 18位的酯基 17位的甲氧基對(duì)抗高血壓活性是至關(guān)重要的將酯鍵水解或脫甲基 其活性均減弱或消失分子中的C D環(huán)芳構(gòu)化 其活性消失將11位或17位的甲氧基除去 仍保持活性 利血平 作用 二 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 一 含巰基的ACE抑制劑 二 含雙羧基的ACE抑制劑 三 含有膦?；腁CE抑制劑 一 含巰基的ACE抑制劑 卡托普利 captopril 化學(xué)名為1 2S 2 甲基 3 巰基 1 氧代丙基 L 脯氨酸1 2S 2 methyl 3 mercapto 1 oxoprop L proline又名巰甲丙脯酸 甲巰丙脯酸 開搏通本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 有類似蒜的特臭 易溶于甲醇 乙醇或三氯甲烷 溶于水 本品有兩種晶型 一種為不穩(wěn)定型 mp 87 88 C 另一種為穩(wěn)定型 mp 105 2 105 9 C本品結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心 為S S 構(gòu)型 用無水乙醇溶解后 測得其比旋度為 D25 127 8 在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R S異構(gòu)體 其比旋度大約為 50 本品水溶液呈酸性 其羧酸的pKa1為3 7 其巰基也顯示一定弱酸性 pKa2為9 8 本品可阻斷Ang 向Ang 的轉(zhuǎn)化 降低外周血管阻力同時(shí)減少醛固酮分泌 減少水鈉潴留還通過干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管 而降低血壓本品口服后迅速吸收75 以上口服后15分鐘起效 1 1 5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度 持續(xù)作用6 12小時(shí) 與蛋白結(jié)合為25 30 半衰期約3小時(shí) 在肝內(nèi)代謝為二硫聚合體 disulfidedimer 本品以40 50 的原藥形式排泄其余的以二硫聚合體或卡托普利半胱氨酸二硫化物 captopril cysteinedisufide 形式排泄 卡托普利 藥理作用與體內(nèi)代謝 本品用于治療高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥合用主要不良反應(yīng)有劇烈咳嗽 皮疹 瘙癢 疲乏 眩暈 惡心 味覺異常等個(gè)別人出現(xiàn)蛋白尿 粒細(xì)胞 中性白細(xì)胞減少等 停藥后可恢復(fù) 卡托普利 作用與不良反應(yīng) 二 含雙羧基的ACE抑制劑 二 含雙羧基的ACE抑制劑 馬來酸依那普利 enalaprilmaleate 化學(xué)名為N S 1 乙氧羰基 3 苯丙基 L 丙氨酰 L 脯氨酸 Z 丁烯二酸鹽N S 1 ethoxycarbonyl 3 phenylpropyl L alanyl L proline Z butenedioatesalt本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 無臭 略溶于水 微溶于乙醇或丙酮 在幾乎不溶于三氯甲烷 mp 143 144 馬來酸依那普利 理化性質(zhì) 本品水溶液的降解速率與pH值有關(guān)在pH 3時(shí)最穩(wěn)定在室溫條件 pH 3時(shí) t90為262天 主要降解為雙酮吡嗪衍生物 pH 2或5時(shí) t90為114天 主要降解產(chǎn)物為雙酮吡嗪衍生物 pH 2 或依那普利拉 pH 5 本品系依那普利拉的前體藥物 在體內(nèi)水解成依那普利拉后抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶使Ang 不能轉(zhuǎn)換為Ang 造成全身血管舒張 引起降壓本品還干擾緩激酞的降解 降低血管阻力 起降壓作用本品口服被吸收約68 食物不影響生物利用度1小時(shí)可達(dá)血峰值 半衰期約11小時(shí)本品在肝內(nèi)被迅速水解為依那普利拉 3 5 4 5小時(shí)可達(dá)其血峰值一日口服2次 兩天后 依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài) 最終半衰期延長為30 35小時(shí)主要由腎臟排泄嚴(yán)重腎功能不全患者 肌酐清除率低于30毫升 分鐘 可出現(xiàn)藥物蓄積 本品能用血液透析法清除 馬來酸依那普利 藥理作用與體內(nèi)代謝 本品用于治療高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥如利尿藥合用常見的不良反應(yīng)有眩暈 頭痛 疲乏 咳嗽 均輕微而短暫本品能使血鉀升高 不宜與保鉀利尿藥或補(bǔ)鉀制劑合用 馬來酸依那普利 作用與不良反應(yīng) 三 含有膦酰基的ACE抑制劑 福辛普利鈉 fosinoprilsodium 化學(xué)名為 4S 4 環(huán)己基 1 2 甲基 1 1 丙酰氧基 丙氧基 4 苯丁基 氧膦基 乙酰 L 脯氨酸鈉 4S 4 cyclohexyl 1 2 methyl 1 propanoyloxy propoxy 4 phenylbutyl phosphoryl acetyl L prolinesodiumsalt本品為白色或幾乎白色結(jié)晶性粉末 易溶于水和甲醇 溶于三氯甲烷 其游離酸的mp 149 153 本品為福辛普利拉的前藥 對(duì)ACE直接抑制作用較弱本品在肝內(nèi)水解為福辛普利拉 通過后者次磷酸基團(tuán)和ACE活性部位中鋅離子的結(jié)合 抑制其活性主要作用有二一是使Ang 不能轉(zhuǎn)換為Ang 使血漿腎素活性增高 減少醛固酮分泌二是抑制緩激肽的降解 降低血管阻力 而起降壓作用 福辛普利鈉 藥理作用 本品口服由回腸吸收緩慢且不完全 約36 生物利用度為32 36 與血漿蛋白結(jié)合達(dá)95 血漿半衰期10 12小時(shí) 大部分 70 80 在腸黏膜和肝臟水解為活性更強(qiáng)的二酸代謝產(chǎn)物福辛普利拉本品用于治療高血壓 可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物 如利尿藥物 合用 特別適用于肝或腎功能不良患者本品的不良反應(yīng)少 常見的有頭痛 咳嗽 眩暈 乏力 腹瀉等 福辛普利鈉 體內(nèi)代謝與作用 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類抗高血壓藥物的構(gòu)效關(guān)系 針對(duì)腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物 特別是ACEI類藥物1 為什么ACEI多為前藥 2 卡托普利巰基能增強(qiáng)藥物與ACE結(jié)合 為什么上市ACEI多數(shù)不含巰基 案例 1 能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE 的藥物系含有羧基和脯氨酸結(jié)構(gòu)的三肽藥物 因其口服缺乏良好的生物利用度 因此 為了提高其生物利用度 常將該三肽藥物中的羧基酯化而制成ACEI類藥物 所以 上市的ACEI類藥物多為前藥 2 這是因?yàn)榭ㄍ衅绽麕€基在增強(qiáng)藥效同時(shí)引起皮膚發(fā)炎和味覺障礙副作用 為此 采用羧基 次磷酸代替巰基與ACE結(jié)合 可避免巰基的副作用 所以 上市ACEI多數(shù)不含巰基 分析 三 血管緊張素II受體拮抗劑 氯沙坦鉀 losartanpotassium 化學(xué)名為2 丁基 4 氯 1 2 1H 四唑 5 基 1 1 聯(lián)苯 4 基 甲基 1H 咪唑 5 甲醇單鉀鹽2 butyl 4 chloro 1 2 1H tetrazol 5 yl 1 1 biphenyl 4 yl methyl 1H imidazole 5 methanolmonopotassium又名洛沙坦鉀本品為白色至類白色粉末 溶于水 乙醇 微溶于三氯甲烷 mp 182 185 本品能特異性拮抗血管緊張素 受體AT1阻斷循環(huán)和局部組織中Ang 所致的動(dòng)脈血管收縮 交感神經(jīng)興奮和壓力感受其敏感性增加等效應(yīng)強(qiáng)力和持久性地降低血壓使收縮壓和舒張壓均下降 氯沙坦鉀 作用機(jī)制 本品口服吸收迅速 生物利用度為35 口服后約14 被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP 3174 系一種非競爭性AT1受體拮抗劑 其作用為氯沙坦的10 14倍 本品和EXP 3174達(dá)血藥濃度峰值分別為1小時(shí)和3 4小時(shí)半衰期 血漿清除率 腎清除率分別為2 2小時(shí)和6 7小時(shí) 600毫升 分鐘和50毫升 分鐘 74毫升 分鐘和26毫升 分鐘本品及其代謝物都從尿液和糞便中排出 氯沙坦鉀 體內(nèi)代謝 本品用于原發(fā)性高血壓可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥物如利尿藥物合用不良反應(yīng)有頭暈 疲乏等偶見體位性低血壓 腹瀉 偏頭痛 皮疹 失眠等 氯沙坦鉀 藥理作用及不良反應(yīng) 血管緊張素 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 四 鈣通道阻滯劑 一 選擇性鈣通道阻滯劑 二 非選擇性鈣通道阻滯劑 與許多新藥的發(fā)現(xiàn)不同 大部分鈣阻斷劑在鈣拮抗學(xué)說提出之前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了 并主要由經(jīng)典方法而得到的最早發(fā)現(xiàn)的有維拉帕米 硝苯地平 地爾硫和哌克昔林1963年 AlbrechtFleckenstein等發(fā)現(xiàn)維拉帕米 普尼拉明除有冠狀血管舒張作用外 還可以引起肌肉的負(fù)收縮效應(yīng) 減少肌肉收縮 在一次純屬偶然機(jī)會(huì)下 他們發(fā)現(xiàn)鈣離子對(duì)這種負(fù)面的肌肉收縮效應(yīng)有拮抗作用 于是推測產(chǎn)生這種負(fù)收縮效應(yīng)是因?yàn)樗幬锞哂凶钄嘁鹋d奮的鈣離子流的作用所致1966年提出了 鈣拮抗劑 一詞 但由于當(dāng)時(shí)研究論文是用德語寫的 未能即時(shí)進(jìn)行國際交流 1967年 在探討維拉帕米和普尼拉明作用機(jī)制研討會(huì)上 他們才提出了鈣拮抗學(xué)說 知識(shí)鏈接 鈣 通道 拮抗學(xué)說 一 選擇性鈣通道阻滯劑 1 二氫吡啶類藥物2 苯并硫氮雜類藥物3 芳烷基胺類藥物 1 二氫吡啶類藥物 硝苯地平 nifedipine 化學(xué)名為2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 1 4 二氫 3 5 吡啶二甲酸二甲酯2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl 1 4 dihydro 3 5 pyridinedicarboxylicaciddimethylester本品為黃色結(jié)晶性粉末 無臭 無味 易溶于丙酮 三氯甲烷 微溶于甲醇 乙醇 幾乎不溶于水mp 172 174 本品在光照和氧化劑存在下分別生成兩種氧化降解產(chǎn)物其中光催化反應(yīng)除了將二氫吡啶芳構(gòu)化以外還能將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基 硝苯地平 理化性質(zhì) 本品口服吸收完全 1小時(shí)達(dá)血漿藥物濃度峰值 血漿半衰期為4 5小時(shí) 80 由腎臟排泄 15 由糞便排出 血漿有效濃度為1 10ug ml 口服10 20mg后6小時(shí)其血漿濃度仍超過有效濃度 本品經(jīng)肝臟代謝物均無活性 其過程為 硝苯地平 體內(nèi)代謝 本品的合成是以鄰硝基苯甲醛為原料與乙酰乙酸甲酯及過量氨水在甲醇中環(huán)合制得 硝苯地平 合成 本品用于輕 中 重度高血壓本品的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高但一般能耐受 且隨劑量的減小而變輕常見的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛其次有發(fā)熱感 面朝紅 足部水腫及液體潴留等這些實(shí)際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響本品與硝酸酯類藥物合用控制心絞痛發(fā)作 有較好的耐受性與 受體阻滯劑合用 有較好的耐受性和療效 但個(gè)別患者可能誘發(fā)和加重低血壓 心力衰竭和心絞痛與蛋白結(jié)合率高的藥物如雙香豆素類 苯妥英鈉 奎尼丁 奎寧或華法林等聯(lián)用 可使這些藥的游離濃度常發(fā)生改變與西咪替合用 可使本品的血漿峰濃度增加注意調(diào)整劑量 硝苯地平 作用與不良反應(yīng) 氨氯地平 amlodipine 化學(xué)名為 2 2 氨基乙氧基 甲基 4 2 氯苯基 1 4 二氫 6 甲基 3 5 吡啶二甲酸 3 乙酯 5 甲酯2 2 aminoethoxy methyl 4 2 chlorophenyl 1 4 dihydro 6 methyl 3 5 pyridine dicarboxylicacid 3 ethyl 5 methylester又名絡(luò)活喜本品為白色或類白色粉末 mp 135 139 本品的馬來酸鹽 微溶于水 略溶于乙醇 mp 178 179 C 本品口服吸收良好 食物不影響吸收6 8小時(shí)達(dá)到峰值 生物利用度為64 與血漿蛋白結(jié)合率為97 5 消除半衰期為36小時(shí) 清除率為7ml kg min 大部分在肝臟代謝為無活性的代謝物在老年人及肝功能減退者本品消除減慢消除半衰期分別延長至48小時(shí)及60小時(shí)以10 的原藥和60 的代謝物由尿排出 本品用于各種類型的高血壓病用于冠狀動(dòng)脈性心臟病緩解和防止心絞痛發(fā)作 氨氯地平 體內(nèi)代謝與作用 二氫吡啶類藥物的構(gòu)效關(guān)系 某女 41歲 患高血壓病2年 按醫(yī)囑服用抗高血壓藥物硝苯地平 某天早上服藥時(shí) 不小心將藥片掉進(jìn)了柚子汁水 于是她直接用柚子汁飲服了藥物 結(jié)果出現(xiàn)眩暈 頭痛 面部潮紅 心動(dòng)過速等副作用 作為藥師 你認(rèn)為發(fā)生眩暈 頭痛等副作用的原因是什么 案例 硝苯地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗類抗高血壓藥物 主要被肝臟細(xì)胞色素P450酶系氧化代謝 產(chǎn)生一系列失活代謝物 由于柚子汁中含有黃酮類和香豆素類化合物 能夠抑制腸內(nèi)的CYP3A4 使硝苯地平在體內(nèi)的濃度增加 血管擴(kuò)張作用過強(qiáng) 導(dǎo)致該患者出現(xiàn)眩暈 頭痛 面部潮紅 心動(dòng)過速等副作用 這相當(dāng)于硝苯地平與柚子汁的聯(lián)合用藥所致 分析 2 苯并硫氮雜類藥物 化學(xué)名為順 5 2 二甲胺基 乙基 2 4 甲氧基苯基 3 乙酰氧基 2 3 二氫 1 5 苯并硫氮雜 4 5H 酮鹽酸鹽cis 5 2 dimethylamino ethyl 2 4 methoxyphenyl 3 acetyl oxy 2 3 dihydro 1 5 benzothiazepin 4 5H onehydrochloride本品為白色或類白色的針狀結(jié)晶 無臭 味苦 易溶于水 甲醇 三氯甲烷 不溶于乙醚 苯 mp 207 5 212 本品構(gòu)中含兩個(gè)手性碳原子 具有四個(gè)立體異構(gòu)體臨床僅用其D cis異構(gòu)體 其 D25為 98 3 c 1 002 甲醇 鹽酸地爾硫 diltiazemhydrochloride 鹽酸地爾硫 藥理作用 本品抑制冠脈血管及周圍 末稍血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流擴(kuò)張血管改善心肌缺血而達(dá)到降低血壓的作用 鹽酸地爾硫 體內(nèi)代謝 本品口服吸收迅速完全 可達(dá)80 有較強(qiáng)的首過效應(yīng) 生物利用度為40 與血漿蛋白結(jié)合率為70 80 單次口服30 120mg 2 3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值血漿清除半衰期約3 5小時(shí)最小有效血藥濃度為50 200ng ml在體內(nèi)代謝完全 其代謝主要途徑為脫乙?；?N 脫甲基和O 脫甲基化去乙酰基地爾硫保持了原藥冠狀血管擴(kuò)張作用的25 50 并且達(dá)到原藥血藥濃度的10 45 僅2 4 原藥由尿液排除 鹽酸地爾硫 作用與不良反應(yīng) 本品用于治療老年人高血壓 室上性心律失常 心絞痛等不良反應(yīng)常見為浮腫 頭痛 惡心 眩暈 皮疹 無力等本品過量可導(dǎo)致低血壓 心動(dòng)過緩 心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭等本品與 受體阻滯劑合用耐受性良好與利福平合用后可以明顯降低本品血漿藥物濃度及療效與西米替丁合用 可明顯增加本品血藥濃度峰值及藥時(shí)曲線下面積 3 芳烷基胺類藥物 化學(xué)名為5 3 4 二甲氧基苯乙基 甲氨基 2 3 4 二甲氧基苯基 2 異丙基 戊腈鹽酸鹽5 3 4 dimethoxyphenethyl methylamino 2 3 4 dimethoxyphenyl 2 isopropylvaleronitrilehydrochloride本品為白色粉末 無臭 易溶于乙醇 甲醇或三氯甲烷 溶解于水 微溶于異丙醇 乙酸乙酯 mp 140 144 本品的化學(xué)穩(wěn)定性良好 但其甲醇溶液 經(jīng)紫外線照射2小時(shí)后降解50 鹽酸維拉帕米 verapamilhydrochloride 鹽酸維拉帕米 藥理作用 本品主要阻滯心臟Ca2 通道 抑制慢反應(yīng)電活動(dòng)降低舒張期自動(dòng)除極化速率 減慢竇房結(jié)沖動(dòng)發(fā)放頻率使房室結(jié)傳導(dǎo)減慢 其作用有劑量依賴性和頻率依賴性本品對(duì)血管Ca2 通道也有阻滯作用能舒張冠脈及心肌缺血區(qū)的側(cè)枝小動(dòng)脈舒張外周血管作用弱于硝苯地平 降壓和繼發(fā)反射性交感興奮較弱對(duì)心臟的負(fù)性肌力作用特別強(qiáng) 除Ca2 阻斷通道外還能阻斷 腎上腺素能受體和5 HT受體 鹽酸維拉帕米 體內(nèi)代謝 本品口服吸收90 有較強(qiáng)的首過效應(yīng)生物利用度為20 35 血漿蛋白結(jié)合率約為90 單劑口服后1 2小時(shí)內(nèi)達(dá)峰濃度 作用持續(xù)6 8小時(shí)平均半衰期為2 8 7 4小時(shí) 在增量期可能延長長期口服 間隔6h給藥至少10次 半衰期增加至4 5 12 0小時(shí)老年患者的半衰期可能延長其代謝物主要為N 脫甲基化合物 去甲維拉帕米 僅原藥活性的20 口服后5天內(nèi)大約70 以代謝物由尿中排泄16 或更多由糞便清除 約3 4 以原型由尿排出肝功能不全患者代謝延遲 清除半衰期延長至14 16小時(shí) 表觀分布容積增加 血漿清除率降低至肝功能正常人的30 本品用于原發(fā)性高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率在1 10 的有 便秘 眩暈 輕度頭痛 惡心 低血壓 頭痛 外周水腫 充血性心力衰竭 竇性心動(dòng)過緩 鹽酸維拉帕米 作用與不良反應(yīng) 本品與苯巴比妥合用 可增加本品的清除雷米封顯著降低口服本品的生物利用度而西米替丁可提本口品的生物利用度本品與 受體阻滯劑聯(lián)合使用 可能增強(qiáng)對(duì)房室傳導(dǎo) 心率和 或心臟收縮的抑制作用與血管擴(kuò)張劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 利尿劑等抗高血壓藥合用時(shí) 降壓作用疊加 應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測聯(lián)合降壓治療的病人與胺碘酮合用可能增加心臟毒性與氟卡胺合用 可使負(fù)性肌力作用疊加 房室傳導(dǎo)延長本品可增加卡馬西平 環(huán)胞素 茶堿的血藥濃度 鹽酸維拉帕米 藥物相互作用 二 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類藥物主要有氟桂利嗪 flunarizine 桂利嗪 cinnarizine 和利多氟嗪 lidoflazine 等 可用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常 能增加腦血流量 減輕腦血管痙攣腦水腫普尼拉明類藥物主要有普尼拉明 prenylamine 和芐普地爾 bepridil 用于心絞痛 心肌梗死及冠脈粥樣硬化等 五 血管擴(kuò)張劑 一 動(dòng)脈舒張類藥物 二 靜脈舒張類抗高血壓藥物 一 動(dòng)脈舒張類藥物 肼屈嗪 hydralazine 化學(xué)名為1 肼基 2 3 二氮雜萘1 hydrazinophthalazine又名肼苯達(dá)嗪 肼苯太素 肼太嗪本品主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP 增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量使平滑肌舒張 擴(kuò)張小動(dòng)脈使周圍血管阻力降低 而產(chǎn)生降壓作用長期使用可致腎素分泌增加醛固酮增加 水鈉潴留 而降低效果 肼屈嗪 體內(nèi)代謝 本品口服吸收完全 生物利用度為50 約0 5小時(shí)開始降壓 1 3小時(shí)達(dá)峰值半衰期為2 5小時(shí)血漿蛋白的結(jié)合率87 降壓持續(xù)12小時(shí)靜注后10 20分鐘生效本品主要在胃腸黏膜和肝臟中代謝為N 乙?；?N 甲酰化 芳環(huán)羥化 氧化脫肼基生成1 羥基等代謝物再與葡萄糖醛酸結(jié)合其代謝物75 由尿排出 糞便排出8 僅1 2 以原形從尿中排出 本品用于中 重度高血壓 腎型高血壓及舒張壓較高的患者不良反應(yīng)有頭痛 心悸 厭食 惡心 低血壓 發(fā)熱 脾大 水腫等 肼屈嗪 作用與不良反應(yīng) 本品與擬交感胺類藥物可使本藥的降壓作用降低與非甾體類抗炎止痛藥可使本藥的降壓作用減弱與普萘洛爾合用可使普萘洛爾最大血藥濃度增高2倍 合用時(shí)應(yīng)減少普萘洛爾劑量與呋塞米合用可使呋塞米的半衰期縮短 這是因?yàn)樵撍幵黾恿四I血流量與吲哚美辛合用可使肼屈嗪的降壓作用減弱 肼屈嗪 藥物相互作用 二 靜脈舒張類抗高血壓藥物 化學(xué)名為亞硝基鐵氰化鈉sodiumnitroferricyanide本品一般以二水合物 Na2 Fe CN 5NO 2H2O 存在 為粉紅色結(jié)晶性粉末或鮮紅色的固體或結(jié)晶 無臭 無味 易溶于水 微溶于醇本品固體對(duì)光敏感 易分解為氰化物其水溶液不穩(wěn)定光照下加速分解 容易分解從褐色變?yōu)樗{(lán)色加堿金屬氫氧化物 如氫氧化鉀 時(shí)沉淀出氫氧化鐵 生成黃血鹽和硝酸鈉 硝普鈉 sodiumnitroprusside 本品為一種速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張藥物其亞硝基配體為活性部分其作用為本品進(jìn)入血液通過血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮能夠松弛小動(dòng)脈和靜脈平滑肌直接擴(kuò)張血管 減低周圍血管阻力 而起降壓作用但不影響子宮 十二指腸或心肌的收縮 硝普鈉 藥理作用與體內(nèi)代謝 本品靜滴后幾乎立即起作用并達(dá)血藥濃度峰值其水平隨劑量而定本品由紅細(xì)胞代謝為氰化物 有毒 隨后可與正鐵血紅蛋白生成氰化正鐵血紅蛋白或參與維生素B12的代謝或在肝臟內(nèi)被硫氰酸生成酶代謝為硫氰酸鹽 無擴(kuò)張血管作用 硫氰酸鹽可被腎臟代謝腎功能正常者半衰期為7天 由硫氰酸鹽測定 患者肝腎功能不全 或用藥超過72小時(shí)氰化物或硫氰酸鹽可能發(fā)生積累使患者出現(xiàn)氰化物和硫氰酸鹽中毒的跡象因此靜滴時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)監(jiān)控血漿中的硫氰化物濃度 硝普鈉 體內(nèi)代謝 硝普鈉 作用與不良反應(yīng) 本品用于高血壓急癥如高血壓危象 高血壓腦病 惡性高血壓 嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前后陣發(fā)性高血壓等的緊急降壓也用于外科麻醉期間進(jìn)行控制性降壓本品短期應(yīng)用適量一般不發(fā)生不良反應(yīng) 若出現(xiàn)不良反應(yīng)則主要有頭痛 腹痛 精神不安 惡心 嘔吐 肌肉痙攣 出汗 皮疹 眩暈 發(fā)熱等還可導(dǎo)致氰化物中毒和硫氰酸鹽中毒 高鐵血紅蛋白血癥 代謝性酸中毒 甲狀腺功能衰退和靜脈炎等 高血壓合并心功能不全 心臟擴(kuò)大患者 宜用利尿藥物 卡托普利 哌唑嗪等 不宜用 受體阻斷藥物合并竇性心動(dòng)過速而年齡在50歲以下患者 宜用 受體阻斷藥物合并腎功能不良患者 宜用卡托普利 硝苯地平 甲基多巴等合并消化性潰瘍患者 宜用可樂定 不用利血平合并支氣管哮喘 慢性阻塞性肺部疾患者 不用 受體阻斷藥伴有潛在性糖尿病或痛風(fēng)者 不宜用噻嗪類利尿藥伴有精神抑郁者 不宜用利血平或甲基多巴 知識(shí)鏈接 根據(jù)合并癥選用抗高血壓藥物 第二節(jié)利尿藥物 一 抑制碳酸酐酶的藥物二 抑制Na Cl 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物三 抑制Na K 2Cl 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物四 抑制腎小管上皮Na 通道的藥物五 抑制鹽皮質(zhì)激素受體的藥物 腎小管運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)及利尿藥物的作用部位示意圖 一 抑制碳酸酐酶的藥物 乙酰唑胺 acetazolamide 化學(xué)名為5 乙酰胺基 1 3 4 噻二唑 2 磺酰胺5 acetamide 1 3 4 thiadiazole 2 sulfo namide又名醋氮酰胺 醋唑磺胺本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 無臭 味微苦 略溶于沸水 微溶于水和乙醇 幾乎不溶于乙醚和三氯甲烷 易溶于氨溶液 mp 258 259 分解 乙酰唑胺 理化性質(zhì) 本品磺酰胺基的氫離子能離解 故呈弱酸性 pKa為7 2可形成鈉鹽與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑生成白色沉淀與硫酸酮試液生成蘭綠色沉淀與乙醇和硫酸共熱 則有乙酸乙酯特殊香味生成 乙酰唑胺 藥理作用與體內(nèi)代謝 在腎臟 本品可使H 及HCO3 形成減少影響H 與Na 的交換 致Na 等離子和水的排出量增加產(chǎn)生利尿作用 而H 潴留 嚴(yán)重者可致代謝性酸中毒在眼部 本品可使房水生成減少 眼壓下降但對(duì)正常眼壓基本無影響本品口服吸收良好服藥后0 5小時(shí)產(chǎn)生作用2小時(shí)達(dá)高峰持續(xù)作用時(shí)間12小時(shí) 本品的合成是以硫酸肼為原料與硫氰酸銨反應(yīng)生成雙硫脲再與次磷酸鈣在鹽酸溶液中加熱得噻二唑衍生物再經(jīng)醋酐乙?；梢阴；锶缓蠼?jīng)氧化氯化反應(yīng) 氨解反應(yīng)即可制得 乙酰唑胺 合成 乙酰唑胺 作用與不良反應(yīng) 本品于1953年上市 系第一個(gè)非汞利尿藥物用于治療青光眼 輕度心源性水腫但對(duì)腎臟性及肝性水腫無效 亦用于治療腦水腫和消化性潰瘍病治療腦水腫0 25g 次 每天二次或三次 早餐后用藥效果佳不良反應(yīng)有代謝性酸中毒 低血鉀 麻痹感 胃腸道混亂 嗜睡 皮疹 糖尿和驚厥等由于其脂溶性低 眼內(nèi)分布較少若口服需用較大劑量 1000 2000毫克 才有效但此時(shí)抑制非眼組織的碳酸酐酶會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng) 如多尿 胃腸不適和疲勞 部分患者發(fā)生腎結(jié)石 故本品采取局部用藥 二 抑制Na Cl 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物 苯并噻嗪類利尿藥物非苯并噻嗪類利尿藥物 苯并噻嗪類利尿藥 非苯并噻嗪類利尿藥 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 化學(xué)名為6 氯 3 4 二氫 2H 1 2 4 苯并噻二嗪 7 磺酰胺 1 1 二氧化物6 chloro 3 4 dihydro 2H 1 2 4 benzothiadiazine 7 sulfonamide 1 1 dioxide本品為白色結(jié)晶性粉末 無臭 味微苦 有特異的微臭 易溶于丙酮 微溶于乙醇 不溶于水 三氯甲烷 乙醚 易溶于堿性溶液如NaOH溶液 氨溶液 正丁胺在胃液和腸液中 前者溶解度為1 08 10 3g 100ml 后者為1 09 10 3g 100ml mp 265 273 分解 本品的固體在室溫和干燥條件下穩(wěn)定即室溫貯存5年 未見發(fā)生顯著降解加熱至230 2小時(shí)僅見顏色略變黃色其他物理性質(zhì)無顯著變化對(duì)日光穩(wěn)定但不能在強(qiáng)光下暴曬 氫氯噻嗪 理化性質(zhì) 本品口服吸收迅速但不完全 進(jìn)食能增加吸收量可能與延長藥物在小腸的滯留時(shí)間有關(guān)口服2小時(shí)起作用 達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間為6 12小時(shí)半衰期為15小時(shí)本品很少被代謝 主要以原形由腎小管排泄本品用于各種水腫及高血壓病長期服用時(shí)應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽 氫氯噻嗪 體內(nèi)代謝與作用 苯并噻嗪類利尿藥物的構(gòu)效關(guān)系 三 抑制Na K 2Cl 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物 呋塞米 furosemide 化學(xué)名為2 2 呋喃甲基 氨基 5 氨磺?；?4 氯苯甲酸2 2 furanylmethyl amino 5 aminosulfonyl 4 chlorobenzoicacid又名速尿 利尿磺胺本品為白色或類白色結(jié)晶粉末 無臭無味 溶于丙酮 甲醇 略溶于乙醇 乙醚 三氯甲烷 不溶于水 可溶于堿性溶液中 mp 206 210 分解 具有酸性 其pKa3 9 呋塞米 藥理作用 本品抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)NaCl的主動(dòng)重吸收使管腔內(nèi)Na Cl 濃度升高而髓質(zhì)間液Na Cl 濃度降低導(dǎo)致水 Na Cl 排泄增多 起利尿作用由于Na 重吸收減少 遠(yuǎn)端小管Na 濃度升高 促進(jìn)Na K 和Na H 交換增加 K 和H 排出增多另外 過抑制基底膜外側(cè)存在與Na K ATP酶而減少Na Cl 的重吸收 促進(jìn)遠(yuǎn)端小管分泌K 本品口服吸收60 70 進(jìn)食減慢吸收但不影響吸收率及其療效與血漿蛋白結(jié)合率為91 97 口服和靜脈后作用開始 達(dá)峰 持續(xù)時(shí)間分別為0 5 1小時(shí)和5分鐘 1 2小時(shí)和0 33 1小時(shí) 6 8小時(shí)和2小時(shí)半衰期有個(gè)體差異如正常人為0 5 1小時(shí)無尿患者延長至75 155分鐘肝腎功能同時(shí)嚴(yán)重受損者延長至11 20小時(shí)新生兒為4 8小時(shí)本品88 以原形經(jīng)腎臟排泄12 經(jīng)肝臟代謝由膽汁排泄腎功能受損者經(jīng)肝臟代謝增多本品17 8 21 3 與葡萄糖醛酸結(jié)合大約有1 9 代謝為2 氯 4 氨基 5 羧基苯磺酰胺 呋塞米 體內(nèi)代謝 本品用于治療 1 水腫性疾病 包括心臟性水腫 腎性水腫 肝硬變腹水 功能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫 其利尿作用迅速 強(qiáng)大 特別是對(duì)其他利尿藥物效果不佳時(shí) 靜脈給藥可治療肺水腫和腦水腫 2 高血壓 在高血壓的階梯療法中 不作為治療原發(fā)性高血壓的首選藥物 但當(dāng)噻嗪類藥物療效不佳 尤其當(dāng)伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時(shí) 本類藥物尤為適用 3 預(yù)防急性腎功能衰竭 用于各種原因?qū)е履I臟血流灌注不足 例如失水 休克 中毒 麻醉意外以及循環(huán)功能不全等本品通過抑制亨氏袢對(duì)Ca2 Mg2 的重吸收而增加Ca2 Mg2 排泄 短期用藥能增加尿酸排泄 而長期用藥則可引起高尿酸血癥 本品常見不良反應(yīng)與水 電解質(zhì)紊亂有關(guān)特別是大劑量或長期應(yīng)用時(shí) 如體位性低血壓 休克 低鉀血癥 低氯血癥 低氯性堿中毒 低鈉血癥 低鈣血癥以及與此有關(guān)的口渴 乏力 肌肉酸痛 心律失常等 耳鳴 聽力障礙多見于大劑量靜脈快速注射時(shí) 呋塞米 作用與不良反應(yīng) 呋塞米的利尿作用比氫氯噻嗪強(qiáng) 但臨床上氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物 而不是呋塞米 為此 氫氯噻嗪經(jīng)常與鈣拮抗劑 ACEI ARB等聯(lián)用 但有時(shí)氫氯噻嗪也與同類的螺內(nèi)酯聯(lián)用 作為藥師 1 你能解釋氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物的原因嗎 2 為什么氫氯噻嗪能夠與螺內(nèi)酯聯(lián)用 案例 1 呋塞米不僅有排泄Na 和Cl 的作用 還有排泄K Ca2 Mg2 和CO32 的作用 作用強(qiáng)而快 對(duì)水電解質(zhì)平衡有較大的影響 氫氯噻嗪排除Cl 和HCO3 均衡 不易引起酸堿平衡混亂 不引起體位性低血壓 對(duì)于抗高血壓藥物 它能增加藥效而減少體液潴留副作用 因此氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物 2 氫氯噻嗪不良反應(yīng)為低血鉀 而螺內(nèi)酯的副作用是高血鉀癥 所以有時(shí)二者聯(lián)用 分析 依他尼酸 etacrynicacid 化學(xué)名為 2 3 二氯 4 2 亞甲基丁酰 苯氧基 乙酸 2 3 dichloro 4 2 methyl enebutyryl phenoxy aceticacid又名利尿酸本品為白色結(jié)晶粉末 無臭 味微苦澀 易溶于乙醚 乙醇或冰醋酸 不溶于水 mp 121 125 本品含有 不飽和酮結(jié)構(gòu)在水溶液中不穩(wěn)定加氫氧化鈉試液煮沸支鏈上的亞