原發(fā)性骨髓衰竭性貧血的鑒別及治療.doc

原發(fā)性骨髓衰竭性貧血的鑒別及治療邵宗鴻（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液腫瘤科）【摘 要】 原發(fā)性骨髓衰竭性貧血是一組極易誤診的造血系統(tǒng)重癥。它包含再生障礙性貧血、純紅細胞再障、免疫相關(guān)性全血細胞減少、免疫相關(guān)性貧血、低增生陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征和意義未明的原發(fā)性血細胞減少。該組疾病的正確診斷基于對患者詳盡的問史查體、全面的血象骨髓和病理機制檢查以及必要的實驗性治療。提高該組疾病療效有賴于及時去癥、合理治本、足療程刺激造血等。原發(fā)性骨髓衰竭或功能低下引起的貧血統(tǒng)稱為骨髓衰竭性貧血（BMF-A）【1】。其包含：細胞免疫異常通過淋巴因子或效應(yīng)T細胞殺傷造血干細胞或紅系祖細胞引起的再生障礙性貧血（AA）和純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）；體液免疫異常通過自身抗體抑制、殺傷或介導(dǎo)巨噬細胞吞噬造血細胞引起的免疫相關(guān)性全血細胞減少（IRP）、自身抗體中和促紅細胞生成素（EPO）或阻斷EPO受體通路導(dǎo)致的免疫相關(guān)性貧血（IRA）；造血干祖細胞PIG-A基因突變導(dǎo)致的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）或克隆性間變（dysplasia）導(dǎo)致的骨髓增生異常綜合征（MDS）；意義未明的原發(fā)性血細胞減少（ICUS）。正確診斷此類貧血并因癥施治具有重要臨床意義。一、 BMF-A的診斷歷史上，人們最早認識BMF-A是從血細胞形態(tài)學(xué)研究開始的，由于此類疾病具有相似的血象和骨髓象，被統(tǒng)稱為一種病，即AA綜合征。以后隨著臨床觀察的深入和實驗室技術(shù)的提高，人們發(fā)現(xiàn)此類疾病無論治療反應(yīng)、臨床轉(zhuǎn)歸，還是生物學(xué)特征均具有明顯的“異質(zhì)性”。對“異質(zhì)性”的深入剖析，導(dǎo)致AA綜合征的“解體,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)上述機制相對明晰的獨立疾病體系。綜合近年人體對BMF-A的認識和本課題組工作【257】，現(xiàn)提出以下鑒別診斷此類貧血思路。1、 問史查體，詳盡搜集有助于貧血診斷的直、間接證據(jù)。面對患者，問史可得下述信息：貧血及其它血細胞減少的癥候群、貧血癥候的程度與發(fā)展速度、與貧血相關(guān)的危險因素、藥物干預(yù)的效果、造血系統(tǒng)以外器官的功能狀態(tài)等；查體可見：貧血及其伴隨體征，如是否蒼白、有無黃疸、粘膜甲床毛發(fā)骨骼發(fā)育情況、有無出血發(fā)熱和肝脾淋巴結(jié)腫大、心肺泌尿生殖器官和神經(jīng)系統(tǒng)有無異常等。綜合問史查體結(jié)果，初步判斷：是否貧血？是否單純貧血、急慢性貧血、溶血性貧血、良惡性貧血、先后天貧血？有無并發(fā)癥？具體講：原發(fā)性獲得性AA男女無別，年齡無限（老年人相對多發(fā)），有貧血、出血和感染癥候群，可能有某些危險因素接觸史，肝炎相關(guān)性AA可有肝炎的病史及相應(yīng)表現(xiàn)，慢性AA可合并貧血性心臟病，無浸潤、溶血、營養(yǎng)缺乏、先天發(fā)育異常等。PRCA無特殊性別年齡分布，僅有貧血表現(xiàn)，可合并胸腺瘤的癥狀和體征，可有病毒感染史。IRP相對多見于女性，各年齡組均可見，有類似AA的表現(xiàn)，可有自身免疫性疾病的癥狀體征和病史，如合并糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下、免疫性肝病、腎病、風(fēng)濕、紅斑狼瘡等，可有過敏史，可合并妊娠或在接種疫苗/感染后發(fā)病或復(fù)發(fā)，對免疫抑制劑有反應(yīng)，病情遷延。IRA也有單純貧血表現(xiàn)，余同IRP。骨髓低增生PNH無性別年齡分布特征，臨床表現(xiàn)類同IRP，部分患者可有缺鐵、黃疸、膽道炎癥、栓塞表現(xiàn)。MDS多見于老年人，除貧血、感染、出血癥候群外，少部分人可脾大，可有射線、苯類化合物接觸史，可有癌性疾病家族史，可有其他腫瘤及放化療史。ICUS的病史特點是意義不明的血細胞減少癥候群持續(xù)6個月以上【58】。2、 核實血象，確定貧血的形態(tài)學(xué)特點，為貧血診斷提供線索。血常規(guī)檢查是診斷所有貧血性疾病的基礎(chǔ)，它可反映：貧血程度、紅細胞大小/形狀/分布/內(nèi)含物、網(wǎng)織紅細胞多少、白細胞多少/形狀/內(nèi)含物、中性粒細胞比例、有無幼稚細胞、血小板多少/形狀/分布等。AA多為全血細胞減少，正細胞性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)低于正常，中性粒細胞百分數(shù)和絕對值均減低，血小板少，各類血細胞無形狀/分布異常，無幼稚細胞。PRCA呈正細胞性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低，白細胞和血小板計數(shù)正常，少數(shù)患者淋巴細胞比例偏高（淋巴細胞絕對值持續(xù)增高者應(yīng)注意慢性淋巴細胞增值性疾病的可能）。IRP患者可呈正細胞或大細胞性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)多正?；蛟龈撸ㄗ陨砜贵w阻斷EPO通路者網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低）；白細胞計數(shù)減少或正常，中性粒細胞百分數(shù)可不低；血小板多減少，部分患者血片中血小板有凝聚趨勢，應(yīng)注意合并心磷脂抗體或狼瘡抗凝物質(zhì)導(dǎo)致小栓塞而引起的消耗性血小板減少。骨髓低增生PNH患者血象特點多與IRP相同，差別主要是紅細胞形態(tài)，由于不同程度的血紅蛋白尿（失鐵），PNH紅細胞可呈小細胞低色素。若發(fā)現(xiàn)PNH紅細胞體積偏大，應(yīng)注意有無自身抗體封閉CD59導(dǎo)致假PNH克隆之可能（實質(zhì)上是IRP或自身免疫性溶血）。MDS血象特點是病態(tài)造血現(xiàn)象：大細胞（DNA代謝紊亂）或小細胞（鐵代謝異常）性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)可不低，可見有核紅細胞，合并骨髓纖維化者可見淚滴樣紅細胞；中性粒細胞多減少，胞漿顆粒或粗大或細小且分布不均，核有分葉不良現(xiàn)象，可出現(xiàn)幼稚甚至原始細胞，部分病例單核細胞增多；血小板減少且有形態(tài)異常（如氣球樣血小板、巨大血小板等）。ICUS血象特點與IRP、PNH或MDS相似，不同于AA。3、 多部位骨穿，客觀評價造血功能。骨髓涂片和活檢反映造血細胞數(shù)量、質(zhì)量和分布。不同BMF-A有不同骨髓特點：AA是一種紅髓衰竭性疾病，無論骼骨還是胸骨，粒紅巨三系都不同程度減少，淋巴細胞、組織嗜堿細胞和脂肪細胞相對增多，骨髓小?？仗摚嗖课还谴┘安±頇z查看不到代償性“熱灶”，細胞形態(tài)及分布無異常。PRCA骨髓紅系明顯減少，粒系、巨核系無異常。IRP骨髓可增生減低、活躍或明顯活躍，紅系或粒系或巨核系數(shù)量不少，易見紅系造血島或巨噬細胞吞噬血細胞現(xiàn)象（IgG溫抗體型），可見巨幼改變（合并內(nèi)因子抗體）或紅細胞異形性（IgM冷抗體型），可見粒系左移、核漿發(fā)育不平衡或顆粒增多（合并感染或用集落刺激因子治療中），漿細胞易見，骨髓小粒多不空虛，紅髓分布不均（多數(shù)胸骨骨髓代償增生）。IRA骨髓象與PRCA相似，少數(shù)患者也可有巨幼改變。PNH患者的骨髓特點與IRP相似，部分患者合并缺鐵有小細胞低色素和“碳核”現(xiàn)象。MDS骨髓特點是分化發(fā)育不良；紅系類巨幼改變（DNA代謝障礙）或小細胞低色素（環(huán)形鐵粒幼細胞貧血）、多核（特別是奇數(shù)核）、原/早幼紅細胞增多；粒系原始細胞增多，核分葉不良，核漿發(fā)育不平衡，胞漿顆粒數(shù)量和分布異常，Aure小體出現(xiàn)；巨核細胞體積變小（淋巴樣小巨核），異形血小板；髓系細胞分布異常（原始細胞異位和CD34+細胞聚集）；合并骨髓纖維化者有“干抽”現(xiàn)象和淚滴樣紅細胞。ICUS骨髓特點應(yīng)類同IRP、PNH或MDS，但不符合AA。4、 檢測造血功能衰竭或低下的機制，確定貧血性疾病的診斷。嚴格意義上講，問史查體、血象和骨髓檢查都僅能回答是否貧血、貧血是否源于造血功能低下，而不能直接回答造血功能低下是何病所致。病史和形態(tài)學(xué)特點與貧血性疾病間的聯(lián)系時相關(guān)性聯(lián)系。要確定BMF-A的診斷，必須做有關(guān)骨髓衰竭（BMF）形成機制的檢查。AA是T淋巴細胞“瀑布激活”凋亡骨髓所致，故憑形態(tài)學(xué)檢查疑診AA時應(yīng)追查T細胞激活的證據(jù)，如型淋巴因子（TNF、INF、IL2等）、T效應(yīng)/T輔助細胞數(shù)量/亞群/功能/、DC1激活型與未激活型比例、T調(diào)控細胞數(shù)量及功能等。PRCA是T淋巴細胞單純凋亡紅系所致，故也應(yīng)做T細胞激活狀態(tài)的檢查。IRP和IRA是體液免疫異常累及骨髓活阻斷造血刺激因子對骨髓的正調(diào)控作用所致，故應(yīng)查骨髓細胞自身抗體、B細胞亞型（B1和B2細胞）和功能（腦漿中Ig量）、調(diào)控B細胞的Th2和濾泡型T細胞、型淋巴因子（IL4、IL10）和DC2等。PNH是造血干祖細胞PIG基因突變導(dǎo)致錨鏈蛋白缺失所致，故應(yīng)檢測外周血或骨髓細胞膜表面錨鏈蛋白CD59和CD55表達，若有條件也可進一步做PIG基因檢測。MDS骨髓細胞分化發(fā)育不良的主要機制是異常造血克隆失去了正常分化能力而是有了趨白血病特征，故國內(nèi)外學(xué)著不謀而合地提出應(yīng)多指標“捕捉”MDS克隆，如檢查染色體核型、癌基因突變、骨髓細胞表型和體外生長方式等。當然，ICUS恰恰是上述機制檢查均陰性，即病例“意義不明”。需要指出的是，診斷ICUS時應(yīng)意識到，這時人們認識某些不典型或新BMF-A的“過渡階段”，部分ICUS會逐步展現(xiàn)出典型面目：或MDS或IRP或PNH或人們尚未認識的心的疾病。5、 實驗性治療，憑治療反應(yīng)回顧性診斷貧血。臨床上有時做盡了檢查，仍不能確定貧血診斷，即遇到了“ICUS”，怎么辦？路有兩條：其一，對貧血相對較輕、積極治療沒有價值或不具備積極治療條件者，暫時診斷ICUS，不加治療干預(yù)（僅給必要的支持治療），靜觀其變（定期追蹤重要指標的變化），待疾病路出“廬山真面目”再確診并因癥施治。其二，對貧血較重、急需并具備積極治療條件者，在征得家屬同意（確保合法?。┖?，可針對可能性最大且有積極治療價值多的擬診，予以足量足療程的試驗性治療，療效明顯可回顧性確診，否則排除擬診。如：無法確診IRP抑或MDS時，可先擬診IRP，與足量腎上腺皮質(zhì)激素或/和靜脈丙種球蛋白加促造血（造血生長因子）治療，若顯效甚至達臨床治愈，可確診IRP，并排除MDS。一、 BMF-A的治療正確診斷疾病的目的是合理、有效治療。BMF-A治療包括以下幾方面。1、 對癥支持，為治本治療實施、起效“保駕”。由于造血功能衰竭，多數(shù)BMF-A患者有嚴重感染、貧血和出血表現(xiàn)。感染不僅在BMF-A患者多發(fā)，而且影響治本治療實施和效果。預(yù)防感染的措施包括隔離空氣、空氣消毒、床單位消毒、潔食和個人衛(wèi)生，對嚴重粒細胞缺乏患者可預(yù)防性服用唑類抗真菌藥，合理使用造血刺激因子、免疫球蛋白、成分血支持及避免使用細胞毒藥物皆可降低感染風(fēng)險。對預(yù)防失敗后的感染應(yīng)采用“hitting hard”和“降階梯”經(jīng)驗治療原則，并注意足療程。必要時紅細胞輸注，維持血紅蛋白水平在80克/升左右，有助于維護心肺功能，特別是減少心臟并發(fā)癥。血小板過低或出血傾向明顯時，應(yīng)酌情輸注血小板并加用止血藥（如刺激血小板功能的止血敏、抗纖溶的止血環(huán)酸/氨基己酸等）。保肝、保腎、保胃、補鈣、補充造血原料和維持正氮平衡、水電解質(zhì)平衡的治療對BMF-A患者也是十分重要的。2、 因病施治，阻斷骨髓衰竭的上游環(huán)節(jié)，為造血恢復(fù)創(chuàng)造條件。要使不同的BMF-A患者造血功能恢復(fù)，針對其發(fā)病機制的治療是真正的“治本”。對AA應(yīng)采用強化細胞免疫抑制（IIST）治療，實踐證明：抗人淋巴/胸腺細胞球蛋白（ALG/ATG）至今仍是“抗鼎治療（corner stone therapy）”，ATG后續(xù)環(huán)保霉素（CSA）持久抑制過度激活的T細胞瀑布（抑制Th1），兩藥“珠聯(lián)璧合”可使AA療效達70%以上；其它免疫抑制劑的療效尚待驗證。PRCA可采用與AA類似的免疫抑制治療。IRP的治本治療側(cè)重于抑制體液免疫，如腎上腺皮質(zhì)激素、大劑量免疫球蛋白（HDIVIG）、環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、CD20單克隆抗體等，CSA通過抑制Th2也可下調(diào)體液免疫，故可用于IRP的鞏固治療。IRA的免疫治療同IRP。理論上PNH的治本治療應(yīng)該是PIG基因修飾；實際上，臨床上現(xiàn)行三類治療：一是腎上腺皮質(zhì)激素抑制造血細胞膜表面免疫球蛋白對補體的激活，進而保護PNH細胞不被溶解；二是C5b單克隆抗體阻斷補體復(fù)合物形成進而保護PNH細胞；三是聯(lián)合化療或骨髓移植減少PNH克隆。MDS的治本治療目前主要有化療、造血干細胞移植及美國上市不久的雜氮胞苷/地西他濱/反應(yīng)停類衍生物。3、 刺激造血，加快骨髓恢復(fù)，減少并發(fā)癥。若吧針對BMF-A發(fā)病機制的治療比作“骨髓土壤中去鹽堿”，用刺激因子促造血的治療理當稱為“施肥澆水”。國內(nèi)為研究均表明，當造成骨髓衰竭的上游環(huán)節(jié)被治本治療在一定程度上阻斷后，若加上足量、足療程的造血刺激因子，會明顯加快各類BMF-A患者造血功能恢復(fù)。目前常用的刺激因子包括粒細胞集落刺激因子（GM-CSF）、紅細胞生成素（EPO）、包細胞介素-11和血小板生長因子（TPO），雄激素也是一種廣義的造血正調(diào)控因子。造血刺激因子對AA、PRCA、IRP和IRA患者來說，不僅能刺激體內(nèi)多能干細胞向造血干細胞分化、刺激殘留的造血干細胞“以一當十”加快造血，還能抵消對骨髓起抑制作用的免疫性負調(diào)控；對PNH和MDS來說，造血刺激因子不僅能扶持正常造血克隆加快增殖分化，拉開與一場造血克隆的數(shù)量差距，還能加強成熟血細胞的生理功能（如中性粒細胞的抗感染功能），減少并發(fā)癥，為異常克隆的清除和正?？寺〉膹?fù)興創(chuàng)造有力條件。我們的研究表明，PNH、白血病和MDS患者體內(nèi)的異常造血細胞膜表面G-CSF受體表達明顯減低，這為此類造血因子臨床應(yīng)用提供了實驗依據(jù)。4、 長療程鞏固，減少復(fù)發(fā)，等待病因衰減，爭取治愈。一旦BMF-A治療有效，一個現(xiàn)實而迫切的問題油然而生：療程多長？何時停藥？筆者領(lǐng)導(dǎo)的課題組對AA、PRCA、IRP和IRA做過觀察，免疫抑制治療必須長療程，一般都在2年以上，等到造血功能完全恢復(fù)、細胞/體液免疫功能也完全正常時方可停藥，否則復(fù)發(fā)率高，治愈率低。無獨有偶，歐美學(xué)者近年也意識到這點，2008年美國血液學(xué)年會（ASH）上，Bacciglup 在教育節(jié)目中稱AA免疫治療應(yīng)1年以上，這和以往歐美學(xué)者報道AA半年療程“大相徑庭”。PNH和MD