產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程.doc

北京康源祥瑞醫(yī)藥科技有限公司文件名稱產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程文件編號(hào)SMP-ZL/Z014-01編制人編制日期 年 月 日復(fù)制人審核人審核日期 年 月 日復(fù)制份數(shù)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期 年 月 日生效日期 年 月 日頒發(fā)部門辦公室分發(fā)部門質(zhì)量部編訂依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010修訂版1.目 的：為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期和貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)；對(duì)公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，以監(jiān)控在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量；由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。2.適用范圍：適用于公司新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的投產(chǎn)穩(wěn)定性考察、公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察、由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。3.責(zé) 任：質(zhì)量部4.內(nèi) 容：4.1產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的一般規(guī)定4.1.1產(chǎn)品穩(wěn)定性考察分類4.1.1.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察；4.1.1.2為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察；4.1.1.3由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。4.1.1.3.1重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品；4.1.1.3.2任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次；4.1.1.3.3改變主要物料供應(yīng)商時(shí)所作驗(yàn)證的批次。1.2產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品批次的規(guī)定4.1.2.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，這種情況的穩(wěn)定性考察需要連續(xù)試制的三批樣品；4.1.2.2公司新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。4.1.2.3為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察批次按產(chǎn)品不同規(guī)格每年考察一批，除當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)外。所考察批次采取隨機(jī)抽取的方式；4.1.2.4重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次；4.1.2.5任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次；4.1.2.6改變主要物料供應(yīng)商時(shí)所作驗(yàn)證的批次。4.1.2.7有效期短的原料藥，在進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。4.1.3關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。應(yīng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。4.1.4作產(chǎn)品穩(wěn)定性考察批次，除了留足穩(wěn)定性考察的樣品外，還需留足一次全檢量樣品。4.2制定穩(wěn)定性計(jì)劃4.2.1質(zhì)量保證部QA人員于每年年初依據(jù)本年度的生產(chǎn)計(jì)劃制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，確定本年度將進(jìn)行的和可能要增加進(jìn)入穩(wěn)定性試驗(yàn)程序的品種，并于每年年終對(duì)本年度公司的穩(wěn)定性試驗(yàn)工作做出年度總結(jié)報(bào)告。4.2.2對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告；還應(yīng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)實(shí)施召回。4.3建立穩(wěn)定性試驗(yàn)方案4.3.1QA應(yīng)負(fù)責(zé)建立各個(gè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，由質(zhì)量保證部經(jīng)理批準(zhǔn)實(shí)施，在方案中應(yīng)明確考察對(duì)象、考察項(xiàng)目、考察時(shí)間、考察條件等；同時(shí)注明樣品包裝，要求所用材料和封裝條件及厚度等與市場(chǎng)包裝一致。4.3.2考察對(duì)象與批次：針對(duì)4.1.1.1條款所敘述情況進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的產(chǎn)品，一般破壞性試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行；針對(duì)4.1.1.2和4.1.1.3的情況，只需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。4.3.3考察項(xiàng)目：依據(jù)中國(guó)藥典2010版進(jìn)行確定。4.3.4考察條件、時(shí)間：4.3.4.1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為：溫度（402），RH：755%；取樣時(shí)間為：0個(gè)月，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月；如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件302，RH：655%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。而對(duì)于溫度敏感藥物（需在冰箱中2-8 冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在252、RH：655%條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。對(duì)于包裝在半透塑料袋等，則應(yīng)在溫度（402），相對(duì)濕度（202）%的條件下，進(jìn)行試驗(yàn)。4.3.4.2長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為：溫度252，RH：605%；取樣時(shí)間為：0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月；48個(gè)月；可繼續(xù)延長(zhǎng)至產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化為止；對(duì)溫度敏感的藥物可在2-8 條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。4.3.4.3破壞性試驗(yàn)（即影響因素試驗(yàn)）包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射、酸、堿及氧化降解等。4.3.4.3.1高溫試驗(yàn)：供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。4.3.4.3.2高濕試驗(yàn)：供試品置恒溫密閉容器中，于25，相對(duì)濕度為90%5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25，RH75%5%下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體可不進(jìn)行高濕試驗(yàn)。4.3.4.3.3光照試驗(yàn)：供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度不5000Lx 的條件下，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。4.3.4.3.4以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求，根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如酸、堿及氧化降解等。4.3.4.4檢測(cè)時(shí)間的規(guī)定：4.3.4.4.1取出時(shí)間：1個(gè)月加速絕不允許提前和推遲；兩個(gè)月允許1天；三個(gè)月允許1周；六個(gè)月允許2周；一年后允許四周。4.3.4.4.2樣品取出先放在常溫下，一般要求一周內(nèi)完成檢測(cè)；溫濕度敏感的產(chǎn)品要及時(shí)檢測(cè)。4.3.4.5恒濕條件的獲得方式恒濕條件可以通過(guò)在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液而獲得。根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl飽和溶液相對(duì)濕度為（751）%，15.560、KNO3飽和溶液相對(duì)濕度為92.5%，25、NaNO3飽和溶液相對(duì)濕度為61.5%64%，2540、CH3COOK1.5H2O飽和溶液相對(duì)濕度為（202）%，（402）、Na2CrO4飽和溶液相對(duì)濕度為64.8%，30。4.3.5穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的實(shí)施4.3.5.1穩(wěn)定性試驗(yàn)前，留樣管理員應(yīng)檢查儲(chǔ)存條件是否合格。檢查合格后將樣品逐個(gè)按一定的次序放入。4.3.5.2留樣管理員負(fù)責(zé)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)工作，該管理人員應(yīng)每天上、下午各一次做好留樣室的“溫濕度記錄表”；萬(wàn)一出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)做好登記，并根據(jù)異常登記記錄時(shí)間，累計(jì)總時(shí)間而適當(dāng)延長(zhǎng)放置時(shí)間。4.3.5.3留樣管理員依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案確定的考察對(duì)象、考察項(xiàng)目、考察時(shí)間，于每月20號(hào)前通知相關(guān)QC人員樣品檢測(cè)，內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品名稱批號(hào)和檢測(cè)項(xiàng)目；QC依據(jù)該通知，安排好檢測(cè)。4.3.5.4QC檢測(cè)員在收到樣品后，依據(jù)本公司制定的該產(chǎn)品的“成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”或穩(wěn)定性檢測(cè)方案進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)束后，檢測(cè)報(bào)告單交留樣管理員。留樣管理員依據(jù)檢測(cè)報(bào)告做好穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總工作。4.3.5.5穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常情況，調(diào)查原因，并將情況及時(shí)向質(zhì)量部經(jīng)理匯報(bào)。如果只有一項(xiàng)次要的檢測(cè)指標(biāo)有變化，則繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，觀察其變化趨勢(shì)。若發(fā)生顯著變化，則應(yīng)調(diào)整試驗(yàn)條件，重新進(jìn)行試驗(yàn)。4.3.5.6穩(wěn)定性試驗(yàn)中的“顯著變化”包括：4.3.5.6.1物理性質(zhì)如顏色、比旋度、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4.3.5.6.2含量超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4.3.5.6.3有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超標(biāo)。4.3.5.7穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)束后，QA應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)暫定或確定產(chǎn)品的有效期以及保存條件；并且總結(jié)完成穩(wěn)定性考察報(bào)告。4.3.6編制穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告4.3.6.1報(bào)告的內(nèi)容4.3.6.1.1試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間以及各試驗(yàn)批次產(chǎn)品的批產(chǎn)量。4.3.6.1.2穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器等。明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。4.3.6.1.3穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。4.3.6.2研究起始和試驗(yàn)期間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)（以表格形式），并附上相應(yīng)的圖譜。數(shù)據(jù)應(yīng)如實(shí)填寫，不宜采用“符合要求”。4.3.6.3偏差調(diào)查和處理情況。4.3.6.4穩(wěn)定性試驗(yàn)