支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用PPT課件.pptx

從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 支氣管舒張劑簡介 支氣管舒張劑的歷史 MarioCazzola etal PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators PharmacolRev 2012 64 450 504 腎上腺素 非選擇性 受體及 2受體激動劑 麻黃 傳統(tǒng)中藥 異丙腎上腺素 第一個 2受體激動劑 奧西那林 非選擇性及 1及 2受體激動劑 非諾特羅 沙丁胺醇 特布他林 選擇性 2受體激動劑 短效 沙美特羅 福莫特羅 選擇性 2受體激動劑 長效 左旋沙丁胺醇 阿福特羅 選擇性 2受體激動劑 長效 R 手性異構(gòu)體 新型化合物 一天一次的超長效 2受體激動劑 顛茄 曼佗羅 抗膽堿能生物堿 阿托品和曼佗羅 印度醫(yī)學(xué)17世紀(jì) 使用含有曼佗羅或阿托品的卷煙治療 非選擇性M膽堿能受體拮抗劑 異丙托溴銨 非選擇性M膽堿能受體拮抗劑 氧托溴銨 比異丙托溴銨更長效 噻托溴銨 M1和M3受體選擇性 一天一次 長效膽堿能受體拮抗劑 新型化合物 一天一次的長效M膽堿能受體拮抗劑 濃縮咖啡 咖啡因 茶 茶堿 可可堿 氨茶堿 新型化合物 芐胺茶堿 溴醋茶堿 多索茶堿 常用支氣管舒張劑作用機(jī)制簡介 G E PBkes etal IpratropiumBromide AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis Drugs 1980 20 237 266 糖皮質(zhì)激素 抑制 炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮 刺激遞質(zhì)的釋放 肥大細(xì)胞脫顆粒 I型變態(tài)反應(yīng) 支氣管黏膜細(xì)胞 支氣管肌細(xì)胞 感染 抗菌藥物 體液性介質(zhì)組胺5 羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子血小板活化因子激肽 抑制肥大細(xì)胞釋放體液性介質(zhì) 色甘酸鈉的保護(hù) 2受體激動劑 茶堿 甲基黃嘌呤 抗膽堿能藥物對釋放的抑制 糖皮質(zhì)激素 收縮 受體激動劑的刺激 腎上腺素受體 腺苷酸環(huán)化酶 磷酸二酯酶 支氣管舒張 支氣管收縮 支氣管收縮 磷酸二酯酶 茶堿 甲基黃嘌呤 的抑制 鳥苷酸環(huán)化酶 膽堿能受體 抗膽堿能藥物的抑制 如異丙托溴銨 增加胞漿內(nèi)Ca2 2014GINA對不同藥物的推薦級別 GINA2014 為什么GINA指南對不同藥物的推薦級別不同 為什么GINA指南對不同藥物的推薦級別不同 SABA與SAMA的藥理作用比較 受體和M受體在肺部的分布 TIkeda etal BrJPharmacol 2012Jul 166 6 1804 14 2受體的密度隨氣道級數(shù)的增大而增加 在肺泡水平有很高的分布 M受體中M3亞型的支氣管舒張作用最強(qiáng) M3受體在大氣道的分布較小氣道密集 段支氣管 段支氣管 肺實質(zhì) 亞段支氣管 亞段支氣管 肺實質(zhì) M膽堿能受體 受體 受體分布 mg蛋白 M受體拮抗劑主要作用于大氣道 受體激動劑主要作用于小氣道 在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下 阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔 VD 增加更多 p 0 01 而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積 CV 增加更多 p 0 005 因而推測抗膽堿能藥對中央氣道的作用更大而 受體激動劑對周圍氣道的作用更大 HensleyMJ etal JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol 1978 45 5 778 82 為研究M 受體在氣道分布部位的不同 選取5例男性健康志愿者 28 42歲 對解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術(shù)測定 測定基線數(shù)據(jù)后 分別在2個不同的日期隨機(jī)吸入1 的阿托品或異丙腎上腺素溶液 并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴(kuò)張作用 本研究使用乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對心臟的刺激更少 與基線相比的改變 受體激動劑 乙基異丙腎上腺素 M受體拮抗劑 阿托品 注 VD 解剖死腔存在于大氣道 CV 閉合容積更多存在于小氣道 相對于大氣道 哮喘患者小氣道功能明顯受損 肺外周阻力是正常人的7 8倍 健康人和哮喘患者的肺功能 FEF25 75 用力呼氣中期平均流量 meanforcedexpiratoryflowduringthemiddlehalfoftheFVC Rp 肺外周阻力 Peripherallungresistance 研究設(shè)計 6例健康志愿者和9例哮喘患者 測定FEF25 75及Rp等指標(biāo) 結(jié)論 哮喘患者的小氣道功能比健康志愿者明顯下降 p 0 05 肺外周阻力是健康志愿者的7 7倍 p 0 05 WagnerEM etal AmRevRespirDis 1990Mar 141 3 584 8 相對于大氣道 哮喘患者小氣道阻力明顯增加 哮喘患者的氣道阻力與健康志愿者的比較 健康志愿者 哮喘組 肺總阻力 中央氣道阻力 外周氣道阻力 吸入阻力 cmH2O L s 呼出阻力 cmH2O L s p 0 01 5例健康志愿者 10例哮喘患者 在12個月內(nèi)持續(xù)FEV1 70 預(yù)計值 分別使用導(dǎo)管頭微壓計測定肺總阻力 中央氣道阻力和外周氣道阻力 結(jié)論 哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時明顯增加 p 0 01 而小氣道阻力在吸入和呼出時均大幅增加 p 0 01 YanaiM etal JApplPhysiol 1992Mar 72 3 1016 23 小氣道炎癥在哮喘患者中廣泛存在 而且影響影響哮喘的嚴(yán)重程度 MarcoContoli etal CurrOpinPulmMed 2015Jan 21 1 68 73 在內(nèi)徑小于2mm的周圍支氣管 小氣道 發(fā)生的病變在各級哮喘患者都是十分常見的 臨床表現(xiàn)從輕度到極危重 有趣的是 哮喘不僅出現(xiàn)小氣道異常 而且小氣道的病變程度與疾病嚴(yán)重程度成正比 受體激動劑 特布他林 對小氣道病變有改善作用 M受體拮抗劑 異丙托溴銨 對小氣道病變的改善不明顯 vanHarenEH etal EurRespirJ 1991Mar 4 3 301 7 MEF50 50 肺活量時的最大呼氣流速 maximalexpiratoryflowwhen50 TLCremainsinthelung 是反應(yīng)小氣道功能的指標(biāo) P 0 001 研究設(shè)計 分別在2個不同日期 20例氣流受限的囊胞性纖維癥患者 平均26歲 吸入1 2mg特布他林或40 80 g異丙托溴銨 觀察特布他林給藥后20分鐘 異丙托溴銨40分鐘的MEF50變化等 MEF50的改變 基線 1mg特布他林 2mg特布他林 基線 40 g異丙托溴銨 80 g異丙托溴銨 結(jié)論 特布他林1mg及2mg的MEF50較基線明顯升高 P 0 001 異丙托溴銨40 g及80 g的MEF50較基線無明顯改變 SABA與SAMA的藥理作用比較 異丙托溴銨的低穿透性導(dǎo)致起效時間長 異丙托溴銨是阿托品的季胺衍生物 具有高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜 限制了它在肺部的沉積率1 1 DouglasS Gardenhire FocusJournal 2008 May Jun 68 69 2 http www drugbank ca drugs DB008713 http www drugbank ca drugs DB01001 4 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 短效 2激動劑擁有脂溶性 可以穿透脂質(zhì)膜 迅速作用于 受體 SABA比SAMA起效更快 作用更強(qiáng) PakesGE etal Ipratropiumbromide areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis Drugs 1980 20 4 237 66 短效 2受體激動劑的起效時間為數(shù)分鐘 達(dá)峰時間僅為30分鐘 而異丙托溴銨的起效時間為半小時 達(dá)峰時間需1 5小時 因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA 表示兩組間P 0 05 吸入40 g的異丙托溴銨或200 g沙丁胺醇對FEV1的作用 特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久 1 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 3762 FREEDMANBJ BrJDisChest 1972 66 3 222 229 在一項隨機(jī)雙盲對照研究中 可逆性氣道阻塞的患者 n 12 隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇 先給0 1mg 30分鐘后再給0 2mg 或特布他林 先給0 25mg 30分鐘后再給0 5mg 氣霧劑 通過動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速 PEFR 以及FEV1等觀察藥物療效 特布他林與沙丁胺醇2次給藥后PEFR變化1 結(jié)論 在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著 significant 增加 特布他林有一個更顯著增大的持續(xù)效應(yīng) 在第2次吸入后的第3 4尤其是第5小時PEFR值顯著 significantly 大于沙丁胺醇 特布他林與沙丁胺醇給藥后FEV1變化2 FEV1變化 L 時間 分鐘 結(jié)論 第3 4小時的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大 在一項自身對照研究中 12例哮喘患者先后給予250 g的特布他林和100 g的沙丁胺醇吸入 觀察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化 P 0 02 P 0 05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小時 30MIN 第1次吸入單倍劑量 第2次吸入單倍劑量 PEFR的改變 L min n 12 n 12 SABA對支氣管舒張的作用強(qiáng)度取決于對 2受體的激動作用 結(jié)論 特布他林產(chǎn)生的支氣管舒張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5 4倍 而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍 因此特布他林對 2受體的作用 支氣管擴(kuò)張作用 比沙丁胺醇強(qiáng) NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 受體激動劑對游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較 激動劑 等效濃度 異丙腎上腺素 1 起效時間 Ot50min 恢復(fù)時間 Rt50min 例數(shù) SAMA對支氣管舒張的作用強(qiáng)度受到兩個因素的影響 BarnesPJ PhysiolRev 1992 72 3 699 729 RubenDRestrepo RESPIRATORYCARE 2007 52 7 833 851AyalaLE etal Chest 1989Dec 96 6 1285 91 LoendersB etal JPharmacolExpTher 1992 263 2 773 9 不同的M受體亞型在氣道的作用不同 M1的作用 促進(jìn)ACh的釋放 收縮氣道平滑肌 M2的作用 抑制ACh的釋放 舒張氣道平滑肌 M3的作用 收縮氣道平滑肌 BarnesPJ PhysiolRev 1992 72 3 699 729 氣道平滑肌 節(jié)前神經(jīng) 副交感神經(jīng)節(jié) 節(jié)后神經(jīng) 異丙托溴銨對M受體無選擇性 對M1 M2 M3受體均有作用 RubenDRestrepo RESPIRATORYCARE 2007 52 7 833 851 動物實驗 異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱 GroebenH etal Anesthesiology 1996Oct 85 4 867 73 結(jié)論 直接吸入異丙托溴銨組 低濃度 0 01 0 1mg ml 異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管 P 0 01 高濃度的異丙托溴銨氣霧劑 10mg ml 舒張支氣管 而預(yù)先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后 低濃度 0 01 0 1mg ml 異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管 P 0 01 提示低劑量的異丙托溴銨通過初始的 更偏向M2受體的阻滯來收縮支氣管 而大劑量異丙托溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用 支氣管舒張的比例 p 0 01 p 0 01 對照 加拉明 異丙托溴銨劑量 加拉明預(yù)處理后再吸入異丙托溴銨 n 2 直接吸入異丙托溴銨 n 6 直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑 加拉明 后再吸入異丙托溴銨對支氣管舒張效果的對比 一個自身對照的動物實驗 6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入 1ml 2條狗靜脈給予10mg kg的加拉明后再吸入低濃度的異丙托溴銨 1ml 使用高分辨率CT觀察支氣管對藥物的反應(yīng) 異丙托溴銨是一把 雙刃劍 大劑量在舒張氣道平滑肌的同時導(dǎo)致ACh的增加 將減弱支氣管舒張作用 LoendersB etal JPharmacolExpTher 1992 263 2 773 9 兔的游離支氣管 采用電刺激使支氣管收縮 并釋放ACh 觀察不同濃度的異丙托溴銨產(chǎn)生支氣管收縮和ACh釋放的效應(yīng) 結(jié)論 3 10 8M異丙托溴銨可以使支氣管收縮明顯受到抑制 同時明顯增加ACh的釋放 異丙托溴銨濃度 M 支氣管平滑肌收縮 g g組織 ACh的釋放 pmol g組織 不含異丙托溴銨含異丙托溴銨 P 0 05 對哮喘急性發(fā)作 沙丁胺醇 異丙托溴銨復(fù)方制劑與沙丁胺醇單藥相比 治療后FEV1并無顯著差異 FitzGeraldJM etal Theclinicalefficacyofcombinationnebulizedanticholinergicandadrenergicbronchodilatorsvsnebulizedadrenergicbronchodilatoraloneinacuteasthma CanadianCombiventStudyGroup Chest 1997 111 2 311 5 一項多中心 雙盲隨機(jī)對照研究 哮喘急性發(fā)作患者 年齡18 55歲 FEV1 70 預(yù)計值 沙丁胺醇 異丙托溴銨組 n 171 使用3mg沙丁胺醇和0 5mg異丙托溴銨吸入 沙丁胺醇組 n 171 使用3mg沙丁胺醇 結(jié)果兩組FEV1的差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義 FEV1 L 分 時間 分鐘 P 0 05 P 0 05 沙丁胺醇 異丙托溴銨 沙丁胺醇 SABA SAMA較SABA單藥在急性哮喘的輕中度發(fā)作無明顯獲益 僅限在重度時才有效果 PlotnickL etal CochraneDatabaseSystRev 2000 4 CD000060 結(jié)論 SAMA的添加治療比SABA單藥在輕 中度哮喘急性發(fā)作中入院率無明顯下降 只有在重度哮喘急性發(fā)作中 才能顯著降低患兒的入院率 RR0 71 95 CI0 58to0 89 相對風(fēng)險 RR CochraneCollaboration薈萃分析 SAMA SABA與SABA單藥的入院率比較 12Trials N 1498 SABA和SAMA藥理作用的總結(jié) 1 MarioCazzola etal PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators PharmacolRev 2012 64 450 504 2 HensleyMJ etal Distributionofbronchodilatationinnormalsubjects betaagonistversusatropine JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol 1978 45 5 778 823 PakesGE etal Ipratropiumbromide areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis Drugs 1980 20 4 237 664 DouglasS Gardenhire FocusJournal 2008 May Jun 68 69 因此 GINA推薦 吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施 SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀SAMA僅作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥 或SABA療效不佳時的備選藥物 SABA與SAMA的藥理作用比較 SABA的劑量與療效存在線性關(guān)系 結(jié)論 沙丁胺醇產(chǎn)生的FEV1變化與劑量呈明顯的線性關(guān)系 44例哮喘患者依次使用MDI吸入1 25mg 2 5mg 5mg 10mg 15mg的沙丁胺醇?xì)忪F劑 以觀察增加劑量對FEV1變化的影響 NelsonHSetal JAllergyClinImmunol 1983 72 4 371 5 沙丁胺醇 異丙托溴銨復(fù)方制劑中沙丁胺醇的劑量只有3mg 為正常劑量的60 以常見的一款沙丁胺醇 異丙托溴銨復(fù)方制劑為例 其中沙丁胺醇含量相當(dāng)于2 5mg 可必特 吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液 說明書 小劑量SABA改善肺功能存在個體差異較大 療效不確定 時間 分鐘 第1劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化 SchuhS etal Pediatrics 1989Apr 83 4 513 8 大劑量 大劑量 小劑量 小劑量 第2劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化 32例重度急性哮喘兒童 5 17歲 隨機(jī)分成2組 使用霧化沙丁胺醇每20分鐘一次 共使用6次 分為大劑量組0 15mg kg體重 n 16 小劑量組0 05mg kg體重 n 16 測定治療前后的FEV1等肺功能的改變 結(jié)論 60分鐘后大劑量組的FEV1比小劑量組顯著升高 p 0 05 除了第120分鐘時 兩組震顫 興奮 嘔吐等副作用無明顯差異 第2劑的小劑量組產(chǎn)生的FEV1每個患兒個體差異很大 存在療效不確定問題 FEV1的變化 Lowdose 20kg兒童按0 05mg kg使用沙丁胺醇劑量為1 0mg 異丙托溴胺復(fù)方制劑0 5支 Highdose 20kg兒童按0 15mg kg使用沙丁胺醇劑量為3 0mg 沙丁胺醇0 6支 沙丁胺醇 異丙托溴銨復(fù)方制劑不可與其他霧化吸入藥物聯(lián)合使用 洪建國 等 兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識 中國實用兒科雜志 2012 27 4 265 269 注 1 異丙托溴銨和沙丁胺醇有用于霧化吸入的復(fù)方溶液 其藥品說明書中指出 不要把本品與其他任何藥品混在同一霧化器中使用 2 鹽酸氨溴索產(chǎn)品說明書未推薦霧化吸入使用 臨床上常用 但目前尚無配伍的藥理學(xué)研究以及明確的療效證據(jù) 字母C綠色陰影部分表示臨床研究中有證據(jù)證實此種配伍的穩(wěn)定性和相容性 但需注意盡量即刻使用 字母NI黃色陰影表示沒有足夠的證據(jù)評價相容性 除非將來獲得進(jìn)一步的證據(jù) 否則應(yīng)避免使用此種配伍 霧化需要使用霧化液 靜脈注射液可能具有刺激性 不宜用于霧化 成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志 2012 11 2 105 110 蘇順中特布他林含量只有博利康尼的5 蘇順規(guī)格 1ml 0 25mg 支 博利康尼的1 20 特布他林霧化治療的常規(guī)劑量的選擇 WeberRW etal JAllergyClinImmunol 1979Feb 63 2 116 21 結(jié)果 特布他林霧化給藥累積劑量在1 5 9mg之間藥效呈線性關(guān)系 沒有明顯的藥效平臺期 因為未出現(xiàn)心血管不良反應(yīng) 所以震顫和緊張足以成為限制患者的接受度和順應(yīng)性的指標(biāo) 因此特布他林作為霧化劑做常規(guī)治療的最佳劑量為4 5mg 特布他林霧化治療的累積劑量與FEV1改善的關(guān)系 特布他林吸入的累積劑量 mg FEV1的改善 特布他林霧化治療的累積劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系 8例哮喘患者 每次通過驅(qū)動霧化給予特布他林1 5mg 持續(xù)4 5分鐘 次 間隔25分鐘 次 直到最大累積劑量9mg為止 為什么GINA指南對不同藥物的推薦級別不同 茶堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑 不同磷酸二酯酶亞型在體內(nèi)所起的作用不同 茶堿主要通過非選擇性抑制磷酸二酯酶 PDE3 PDE4 減少cAMP向AMP的轉(zhuǎn)化 導(dǎo)致支氣管舒張1 PeterJ Barnes Pharmaceuticals 2010 3 725 747 李小明 等 安徽醫(yī)藥 2006 10 6 464 466 PDE有11個亞型 與支氣管舒張作用相關(guān)亞型的分布及作用1 2 茶堿的效果與血藥濃度密切相關(guān) S Makino etal ClinicalandExperimentalAllergy 1996 26 Suppl2 47 54 茶堿的最佳治療窗 茶堿的支氣管舒張效果與血藥濃度密切相關(guān) MitenkoPA etal NEnglJMed1973 289 600 603