藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.doc

華蘭股份企業(yè)培訓(xùn)教材廠房與設(shè)施藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（廠房與設(shè)施） 2010年10月藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（廠房與設(shè)施）第一節(jié) 藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法律依據(jù)和基本準(zhǔn)則 一、中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法由中華人民共和國第六屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第七次會議于1984年9月20日通過，1985年7月1日實(shí)施。2001年2月28日，中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議進(jìn)行了修訂，從2001年12月1日起施行。其中第六章：藥品包裝的管理，第52條，直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn)，并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器。對不合格的直接接觸藥品的包裝材料和容器，由藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令停止使用。二、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）1988年,中華人民共和國衛(wèi)生部依據(jù)中華人民共和國藥品管理法頒布了我國第一部GMP，并于1992發(fā)布了修訂版。1999年，國家食品藥品監(jiān)督局又頒布了現(xiàn)行的1998版GMP。今年，國家食品藥品監(jiān)督局將頒布新版GMP。這一版本在技術(shù)要求水準(zhǔn)上基本相當(dāng)于WHO和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)，但在具體條款上也結(jié)合我國國情作了相應(yīng)的調(diào)整。藥品GMP是具有法律效應(yīng)，國家強(qiáng)制藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的規(guī)范性文件。同時也是藥品生產(chǎn)企業(yè)對原輔料和直接接觸藥品的包裝材料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計的依據(jù)。三、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則：（藥包材GMP）2004年7月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法（13號令）。其中藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則即為藥包材GMP。藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則是根據(jù)藥品管理法、藥品管理法實(shí)施條例和直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法的有關(guān)規(guī)定制定的。是藥包材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥包材生產(chǎn)的全過程。通則由：機(jī)構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、自檢、附則等要素組成。四、FDA與DMF文件：（一）FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局的英文縮寫。當(dāng)今國際制藥行業(yè)，GMP是公認(rèn)的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則及國際貿(mào)易的通行證。1962年，美國率先頒布了第一個GMP，1969年，世界衛(wèi)生組織WHO也制定了GMP，并于1975年11月正式頒布，作為國際性藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查的依據(jù)，至今已有100多個國家和地區(qū)認(rèn)可、采用，并制定了本國、本地區(qū)的GMP。（二）DMF文件：藥物主控文檔的英文縮寫。1、定義：藥物活性成分（主原料），輔料，直接接觸藥品的包裝材料和容器，化學(xué)中間體的生產(chǎn)企業(yè)，按照規(guī)定的資料要求和程序，將其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)、質(zhì)量指標(biāo)等全部技術(shù)資料自愿報送到國家食品藥品監(jiān)督管理局，供藥品監(jiān)督管理部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品使用過程和生產(chǎn)監(jiān)督過程使用的技術(shù)原件管理系統(tǒng)。2、上述申報資料在美國叫DMF文件，在中國叫注冊資料（藥包材13號令有注冊、再注冊資料要求的具體規(guī)定）。如果中國的藥包材要出口到美國或到美國生產(chǎn)，則必須按FDA要求的程序和資料報送到FDA，F(xiàn)DA審查同意后備案并給一個歸檔號。這是同意進(jìn)口或生產(chǎn)的第一步，第二步是到生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行核實(shí)。其目的是親臨生產(chǎn)企業(yè)實(shí)地檢查企業(yè)的DMF文件中資料和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，同時檢查企業(yè)在生產(chǎn)全過程中是否遵守CGMP。3、藥包材DMF屬于美國FDA的類DMF注冊。目前國內(nèi)已有20家藥包材生產(chǎn)企業(yè)成功在FDA備案注冊，其中有玻璃注射劑瓶、藥用膠塞、塑料容器、滴眼劑瓶等。20家企業(yè)中，有4個外資，16個中國企業(yè)。4、藥包材DMF注冊的優(yōu)勢：（1）簡化了藥品制劑申請的內(nèi)容，直接以DMF歸檔號來代替制劑申請中藥包材的具體資料。所以，持有藥包材給予的DMF歸檔號可獲藥品生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)先考慮的競爭優(yōu)勢。（2）獲FDA、DMF歸檔號的企業(yè)和產(chǎn)品會在FDA網(wǎng)站公示，提高了公司的聲譽(yù)。5、在我國，藥包材管理目前還是執(zhí)行13號令。以DMF文件形式替代注冊管理的制度還處在探索階段。五、認(rèn)識GMP在過去的很長一段時間內(nèi)，我們理解的產(chǎn)品質(zhì)量就是狹義的最終產(chǎn)品檢驗(yàn)是否合格。僅靠抽樣樣品的檢驗(yàn)結(jié)果來判斷產(chǎn)品質(zhì)量。由于檢驗(yàn)抽樣帶有局限性，不能夠完全代表每個產(chǎn)品，而我們又不能夠逐個產(chǎn)品的檢查，產(chǎn)品質(zhì)量存在著很大的質(zhì)量風(fēng)險。抽檢是否具有代表性，檢驗(yàn)是否準(zhǔn)確等，都影響結(jié)果的判定。安徽華源“欣弗”不良事件，上海華聯(lián)甲氨蝶呤、阿糖胞苷藥害事件就是典型的事例。產(chǎn)品質(zhì)量靠設(shè)計賦予，生產(chǎn)過程保障、檢驗(yàn)結(jié)果來體現(xiàn)?，F(xiàn)在產(chǎn)品出廠不僅要檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，而且生產(chǎn)過程要符合規(guī)范要求。只有這樣才能保證產(chǎn)品的均一穩(wěn)定，安全有效。質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，而是設(shè)計和生產(chǎn)出來的。藥包材GMP是丁基膠塞生產(chǎn)的準(zhǔn)則和質(zhì)量保障。GMP對生產(chǎn)過程的各要素進(jìn)行了明確的規(guī)定，其基本出發(fā)點(diǎn)是在于避免抽檢的局限性和降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。GMP概要的說就是依據(jù)組織建立一套完善、可靠、有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)。將企業(yè)所有制造過程的行為通過起草、審核批準(zhǔn)執(zhí)行的文件，將各項(xiàng)制度和程序予以法制化，并通過企業(yè)的自檢，上級監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審核不斷的進(jìn)行糾編、持續(xù)改進(jìn)，使產(chǎn)品制造全過程中可能出現(xiàn)的污染、混淆、差錯等質(zhì)量風(fēng)險降低到最低限度。這就是我們?yōu)槭裁匆獙?shí)施GMP的意義所在。第二節(jié) 藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 廠房與設(shè)施中需搞清的問題一、藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）要求（一）直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱“藥包材” ）生產(chǎn)應(yīng)采用使污染降至最低限度的生產(chǎn)技術(shù)。在考慮生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別時，應(yīng)與生產(chǎn)技術(shù)結(jié)合起來。當(dāng)生產(chǎn)技術(shù)不能保證藥包材不受污染或不能有效排除污染時，生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度應(yīng)在條件許可的前提下，盡量提高。（二）藥包材生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的分類和用途確定相應(yīng)潔凈度級別，潔凈級別的設(shè)置應(yīng)遵循與所包裝的藥品生產(chǎn)潔凈度級別相同的原則，并據(jù)此結(jié)合藥包材的生產(chǎn)工藝進(jìn)行凈化廠房的設(shè)計和施工，以保證產(chǎn)品在符合規(guī)定的環(huán)境里生產(chǎn)。（三）潔凈室（區(qū)）內(nèi)有多個工序時，應(yīng)根據(jù)各工序的不同要求，采用不同的潔凈度級別。在滿足生產(chǎn)工藝要求的條件下，潔凈室（區(qū)）的氣流組織可采用局部工作區(qū)空氣凈化和全室空氣凈化相結(jié)合的形式，如10000級下的局部100級潔凈區(qū)。（四）對于潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的壓縮空氣或各類氣體，也應(yīng)列入受控范圍。（五）潔凈工作服的洗滌干燥、工具清洗存放應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）中的相應(yīng)規(guī)定。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應(yīng)在10000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。（六）不同潔凈度級別應(yīng)分別設(shè)置更衣、換鞋緩沖區(qū)域。人員和工藝原料要進(jìn)入無菌核心區(qū)，應(yīng)優(yōu)先選擇通過向個潔凈度等級逐步增加的過程，以適應(yīng)于他們所要進(jìn)入的區(qū)域的不同要求。（七）藥包材企業(yè)生產(chǎn)區(qū)域可分為生產(chǎn)控制區(qū)和潔凈室（區(qū)），其中生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)為密閉空間，具備粗效過濾的集中送風(fēng)系統(tǒng)，內(nèi)表面應(yīng)平整光滑，無顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。（八）直接接觸藥品包裝材料和容器的生產(chǎn)潔凈區(qū)域圖例如下，生產(chǎn)工序和名稱以較常見的方式命名。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際狀況、布局來定。附：藥用鹵化丁基橡膠瓶塞生產(chǎn)區(qū)域劃分停放硫化沖邊清洗硅化烘干配料內(nèi)包裝二包裝成型混煉物料緩沖外包裝脫外包圖例 圖例： 300000級潔凈區(qū) 100000級潔凈區(qū) 10000級潔凈區(qū) 100級潔凈區(qū) 生產(chǎn)控制區(qū) 非控制區(qū)二、工藝布局（一）人員凈化用室的管理：圖1穿 工 手潔 作 消凈 服 毒氣閘室脫 洗 外 衣 手 換鞋非 潔無 凈菌 室 注：人員凈化用室內(nèi)的換鞋室、更衣室、氣閘室，應(yīng)送入與潔凈室空氣過濾系統(tǒng)相同的潔凈空氣，換氣次數(shù)由外向里逐步增加，但可低于潔凈室的換氣次數(shù)。1、 進(jìn)入不同空氣潔凈度等級潔凈室的人員凈化設(shè)施應(yīng)分別設(shè)置，沖邊10萬級，清洗1萬級；2、 進(jìn)入10萬級、30萬級潔凈區(qū)的人員，已在工廠總更衣的實(shí)線框內(nèi)程序可以同一房間內(nèi)進(jìn)行，無總更衣的實(shí)線框內(nèi)程序按虛線分別在兩個房間內(nèi)進(jìn)行。3、 進(jìn)入1萬級及100級潔凈區(qū)的人員，無論總更衣否，實(shí)線框內(nèi)程序均應(yīng)按虛線分別在兩個房間內(nèi)進(jìn)行。4、 手消毒室也可設(shè)在氣閘室內(nèi)。 5、 更衣室按氣閘室要求設(shè)計時，氣閘室可取消。6、 不設(shè)換鞋室時，更衣室內(nèi)應(yīng)設(shè)換鞋區(qū)。7、 人員凈化用室中，外衣存衣柜和潔凈工作服柜應(yīng)按定員每人一柜。脫外衣 和穿潔凈工作服在同一房間內(nèi)的外衣和潔凈工作服可以在同一柜內(nèi)隔開存放，存衣柜應(yīng)按定員每人一柜。（現(xiàn)藥廠已清潔過的潔凈服用同質(zhì)量的袋存放，用后連同潔凈服一同清洗。）8、 工藝布局中，存在著不同空氣潔凈度等級潔凈室時，人員應(yīng)分別通過各自的人員凈化用室進(jìn)入不同等級潔凈室，如因工藝、生產(chǎn)需要從低等級潔凈室進(jìn)入高等級潔凈室時則必須重新更衣（如從一萬級進(jìn)100級）。（二）物料凈化用室的管理：圖2 氣閘式傳遞窗 無菌潔凈室非潔凈區(qū)傳遞窗（柜） 緩沖室 清潔室非無菌 潔凈區(qū)1、 潔凈廠房應(yīng)設(shè)置供進(jìn)入潔凈室物料清潔用的清潔室；2、 物料清潔室與潔凈室之間應(yīng)設(shè)置傳遞窗（柜），用于傳遞清潔后的物料；3、 傳遞窗（柜），兩邊的傳遞門，應(yīng)有防止同時被打開的措施；4、 用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物的出口不宜與物料進(jìn)口合用一個傳遞窗，宜單獨(dú)設(shè)置；5、 物料傳遞室不允許作為人員的通道。（三）輔助用室的管理：1、容器具清洗室：需要在潔凈室內(nèi)清洗的容器具，其清洗室的空氣潔凈度等級與該區(qū)域相同。100級、1萬級潔凈室的容器具宜在本區(qū)域外清洗，其清洗室的空氣潔凈度不應(yīng)低于10萬級，洗滌后應(yīng)干燥。2、清潔工具洗滌、存放室：宜設(shè)在潔凈區(qū)域外。如需設(shè)在潔凈室內(nèi)，其空氣潔凈度等級應(yīng)與本區(qū)域相同，并且有防止污染的措施。清潔工具不允許跨區(qū)域使用。使用后應(yīng)清洗消毒，存放于潔具間的存放架上，不允許擺放在生產(chǎn)現(xiàn)場。3、潔凈工作服的洗滌、干燥室：10萬級以上區(qū)域的潔凈服，其洗滌、干燥、整理及必要時滅菌的房間應(yīng)設(shè)在潔凈室，其空氣潔凈度等級不應(yīng)低于30萬級。4、維修車間應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門的房間或工具柜中。注意：工藝布局要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列基本要求：（1） 人員和物料進(jìn)出產(chǎn)區(qū)域的出入口要分別設(shè)置，極易造成污染的物料（如部分原輔料、生產(chǎn)中廢棄物等）宜設(shè)置專用出入口，潔凈廚房內(nèi)的物料傳遞路線盡量要短；（2） 人員和物料進(jìn)入不同級別潔凈區(qū)應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施；（3） 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。用于生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)人員的通道。（4） 不同空氣潔凈度等級的潔凈室宜按空氣潔凈度等級的高低由里及外布置；空氣潔凈度等級高的潔凈室宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房。（5） 不同空氣潔凈度等級房間之間的相互聯(lián)系應(yīng)有防止污染的措施，如氣閘室或傳遞窗（柜）等；（6） 潔凈廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的原輔料、半成品、成品存放區(qū)，且盡可能靠近相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域，以減少過程中的混雜與污染。存放區(qū)域宜設(shè)置待驗(yàn)區(qū)合格品區(qū)。不合格品必須設(shè)置專區(qū)存放。（四）倉儲區(qū)1、 倉儲區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的物料和產(chǎn)品。2、 倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)確保良好的倉儲條件，應(yīng)特別注意清潔、干燥，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)就能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫度、濕度、光照），并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。3、 接受、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接受區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前可對外包裝進(jìn)行必要的清潔。4、 不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)分別隔離存放，并且標(biāo)識產(chǎn)品的品名、批號、數(shù)量、不合格或退貨的原因等等。（五）質(zhì)量控制區(qū)：1、 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物室應(yīng)彼此分開。2、 實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計應(yīng)確保適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置，留樣和穩(wěn)定性考察樣品存放以及記錄的保存。3、 必要時，應(yīng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電，震動、潮濕等或其他外界因素的干擾。三、室內(nèi)裝修（一）室內(nèi)裝修的基本要求：1、 墻壁和頂棚表面應(yīng)光潔、平整，不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗，應(yīng)減少凹凸面。墻、地面相接處宜做成半徑大于或50mm的圓角。壁面色彩要和諧、雅致并便于識別污染物； 2、 地面應(yīng)平整、無縫隙，耐磨、耐腐蝕、耐沖擊，不積聚靜電，易除塵清洗。水磨石地面的分隔條宜采用銅質(zhì)或其他耐磨、耐腐蝕的材料；3、 技術(shù)夾層的墻面、頂棚宜抹灰。需在技術(shù)夾層內(nèi)更換高效過濾器的，夾層的墻面、頂棚宜刷涂料飾面；4、 送風(fēng)道、回風(fēng)道、回風(fēng)地溝的表面裝修應(yīng)與整個送風(fēng)，回風(fēng)系統(tǒng)相適應(yīng)，并易于除塵；5、 門窗與內(nèi)墻面宜平整，盡量不留窗臺。如有窗臺時，宜呈斜角，以免積塵和便于清洗。外窗的層數(shù)和門窗的結(jié)構(gòu)要充分考慮對空氣和水汽的密封，使污染粒子不易從外部滲入，防止由于室內(nèi)外溫差而產(chǎn)生結(jié)露。室內(nèi)不同空氣潔凈度等級房間之間的內(nèi)門、內(nèi)窗以及隔斷等縫隙均需密封。門窗造型要簡單，不易積塵，清掃方便。門框不得設(shè)門檻。（二）室內(nèi)裝飾材料的基本要求：1、 建筑維護(hù)結(jié)構(gòu)和室內(nèi)裝修，應(yīng)選擇氣密性良好，在溫度和濕度變化下變性小、非燃燒或難燃燒的材料；2、 潔凈室地面應(yīng)選整體性好、平整、不開裂、耐磨、耐撞擊、不易積聚靜電、易除塵清洗的材料。采用水磨石地面時，分隔條宜用銅質(zhì)或其他耐腐蝕的材料；3、 采用涂料飾面時，應(yīng)選用元毒、無臭、不易燃、不裂、耐腐蝕、耐清洗、表面光滑、不易吸水變質(zhì)、不霉變的材料。過期或不合格產(chǎn)品不得使用。潔凈室裝飾材料要求一覽表（參考）項(xiàng)目使用部位要求材料舉例吊頂墻面地面發(fā)塵性材料本身發(fā)塵量少金屬板材，聚酯類表面裝飾材料，涂料耐磨性磨損量少水磨石地面，半硬質(zhì)塑料板耐水性受水浸不變形、不變質(zhì)，可用水清洗鋁合金板材耐腐蝕性按不同介質(zhì)選用對應(yīng)材料樹脂類耐腐蝕材料防霉性不受溫度、濕度變化而霉變防霉涂料防靜電電阻值低，不易帶電且?guī)щ姾罂裳杆偎p防靜電塑料貼面板，嵌金屬絲水磨石耐濕性不易吸水變質(zhì)，材料不易老化涂料光滑性表面光滑，不易附著灰塵涂料，金屬、塑料貼面板施工加工、施工方便經(jīng)濟(jì)性價格便宜“”表示應(yīng)符合該項(xiàng)要求。（三）門窗材料 潔凈室門窗材料，應(yīng)選擇耐候性好、自然形變小、制作尺寸誤差小、容易控制縫隙、氣密性好的材料。一般情況下，潔凈室的窗和外門宜用金屬或金屬涂塑材料，有條件時內(nèi)門也以金屬或金屬涂塑制品為好。潔凈室門窗不宜使用木制品，以免受潮長菌。四、空氣凈化調(diào)節(jié)設(shè)施（一）、凈化、微生物、微粒及潔凈度的基本概念1、 凈化凈化指為了得到必要的潔凈度而去除污染物質(zhì)的過程?？諝庵械募?xì)菌（其直徑為0.5-5微米，多數(shù)為1微米，病毒為0.03-0.5微米）一般不是以單體，而以群體存在，并大都附著在空氣中的塵埃上，形成“生物粒子” 。故在有塵埃粒子存在的情況下，就可能有微生物的存在。因此，采用空氣潔凈技術(shù)控制生產(chǎn)環(huán)境中的塵埃粒子濃度，對除去空氣中的微生物是十分有效的。2、 微生物微生物肉眼看不見，需借助光學(xué)顯微技術(shù)才能觀察到的微小生物。 非細(xì)胞型生物：如病毒分類 原核細(xì)胞型微生物：如細(xì)菌、放線菌、螺旋體，潔凈廠房微生物最大允許量是以細(xì)菌為指標(biāo) 真核細(xì)胞型微生物：如真菌、霉菌形態(tài)與體積形態(tài)球菌桿菌弧菌直徑0.81.2微米23微米150微米繁殖方式無性分裂。每10分鐘至12小時分裂一次。3、 微粒微粒又稱粒子、微塵、大氣塵。對于大輸液來說又是一種異物。微粒的現(xiàn)代概念，不僅是指固體塵，而是既包含固態(tài)微粒也包含液態(tài)微粒的多分散氣溶膠，是專指大氣中懸浮微粒，粒徑小于10微米。注：0.5微米為凈化廠房測試中需控制的所有塵埃的代表。4、 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度按我國規(guī)范（1998）規(guī)定分為四個等級。藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度等級潔凈度級別塵埃最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)0.5微米5微米浮游菌/立方米沉降菌/皿100級10000級100000級300000級3,500350,0003,500,00010,500,00002,00020,00060,0005100500131015注：1. 我國規(guī)范（1998）附錄規(guī)定，“潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況”。因此，潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度的測定要求 為靜態(tài)測試，動態(tài)監(jiān)控。對塵粒和微生物中分別列出的兩項(xiàng)測定指標(biāo)，至少各測一項(xiàng)。2. 空氣潔凈度為100級的潔凈室，室內(nèi)大于等于5微米塵粒的計數(shù)，應(yīng)進(jìn)行多次采樣，當(dāng)其多次出現(xiàn)時，該測試值方可認(rèn)可。3. 測試方法應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法中各項(xiàng)規(guī)定。對潔凈室（區(qū)）控制要求除微粒、微生物外還有： （1）溫度和濕度： 溫度控制在1826 相對溫度控制在45%65%。溫度、相對濕度的控制是保證室內(nèi)操作人員的舒適感。（2）換氣次數(shù)：100級 垂直層流0.3米/秒水平層流0.4米/秒10000級 20次/時26次100000級 15次/時20次300000級 12次/時16次換氣氣數(shù)是亂流潔凈室決定潔凈度水平的主要參數(shù)，換氣次數(shù)愈大，潔凈度級別愈高。換氣次數(shù)是通過高效過濾器數(shù)量和初、中、高效過濾器的暢通來實(shí)現(xiàn)的。換氣次數(shù) 風(fēng)速（米/秒）高效過濾器的截面積（米2）n2n3360秒（次/小時） 潔凈室的體積（M3）（3）靜壓差：空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。一般情況下，潔凈區(qū)的空氣必須維持一定正壓。新版GMP第47條：潔凈區(qū)與百潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa,相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染。（二）空氣凈化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、管理及維護(hù)、監(jiān)測1、空氣凈化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)空氣凈化系統(tǒng)一般由風(fēng)機(jī)、通風(fēng)管道、回風(fēng)管道（冷卻裝置、除濕裝置）及初、中、高效過濾器組成。其流程如圖所示： 新風(fēng) 初效過濾器風(fēng)機(jī) 冷卻器 擋水板 加熱器 中效過濾器 高效過濾器 潔凈室回風(fēng)2、 過濾器的維護(hù)與保養(yǎng)（1）關(guān)于各類空氣凈化過濾器的效率及用途簡介如圖所示 各類過濾器的效率及用途表 型別類別初效過濾器中效過濾器高效過濾器材質(zhì)無紡織物，可換洗無紡織物，可換洗濾紙捕塵直徑5um1um以上1um除塵率70%90-96%99%用途作為予濾相當(dāng)于0.5um100000粒/m3相當(dāng)于0.5um300粒/m3更換時間15-30天2-4個月2-3年初阻力30帕100帕250帕（2）過濾器的更換與清洗 高效過濾器的更換a、一般為使用三年后自然更換。 b、嚴(yán)重受潮，長霉的應(yīng)及時更換。c、送風(fēng)量已降到原送風(fēng)量的70%時，即使更換初、中效過濾器后，氣流速度仍不能增大者，應(yīng)更換。d、出現(xiàn)無法修補(bǔ)的滲漏時應(yīng)予更換。 中效過濾器的換洗a、一般為每季換洗一次。b、終阻力為初阻力的2倍時應(yīng)更換。 初效過濾器的換洗。 a、一般每月拆卸換洗一次。 b、當(dāng)終阻力為初阻力的2倍時應(yīng)換洗。第三節(jié) 用戶質(zhì)量審計中關(guān)于廠房設(shè)施部分提出的問題：序號審計廠家審計時間發(fā)現(xiàn)的問題1大連輝瑞2009.4.13生產(chǎn)實(shí)行三班倒，每個班次生產(chǎn)前后壓差沒有檢查和記錄；檢查環(huán)境監(jiān)測記錄實(shí)際監(jiān)測點(diǎn)與規(guī)程的要求不一致，另外由于膠塞在百級區(qū)域內(nèi)完成內(nèi)包裝，人員對環(huán)境影響非常大，建議增加該區(qū)域內(nèi)的動態(tài)監(jiān)測記錄。2上海施貴寶2009.4.23由于當(dāng)天風(fēng)機(jī)故障，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)壓差為5帕，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為不少于10帕；潔凈區(qū)回風(fēng)口處有物料堆放；紫外燈有使用時間的規(guī)定，但是沒有更換記錄。3浙江海正2009.8.24微粒檢測室的傳遞窗內(nèi)紫外燈壞，應(yīng)及時更換。4四川科倫2008.10.7進(jìn)入潔凈區(qū)手消毒所用的消毒液無任何標(biāo)識，也沒有規(guī)定使用期。5麗珠制藥2008.11.8要定期（1次/年）對高效過濾器進(jìn)行檢漏；不同潔凈區(qū)監(jiān)測頻率要不同，如：30萬級、10萬級 1次/月；1萬級 1次/15日；100級 1次/周。6上海施貴寶2007.5.8十萬級成型區(qū)壓差表已壞，不能顯示潔凈區(qū)域內(nèi)外壓差；71、揚(yáng)子江藥業(yè)2009.4.10潔凈車間人員的言行要控制（如硫化車間員工快跑）；沖邊車間服裝顏色不一致，發(fā)現(xiàn)1人穿藍(lán)色服裝；硫化車間著裝不規(guī)范，藍(lán)色抗靜電服帽沒戴好和頸部 略敞開；硫化車間工作臺建議不要抽屜（不易清潔和規(guī)范）；百級區(qū)內(nèi)有很多盛放膠塞的籃子。揚(yáng)子江藥業(yè)送蘭陵公司四句話：1、怎樣控制人員對產(chǎn)品的污染（如人員的隨意跑動）；2、怎樣減少生產(chǎn)現(xiàn)場塵粒的產(chǎn)生（如人員的進(jìn)出、工器具進(jìn)出、風(fēng)機(jī)的使用環(huán)境監(jiān)測及檢測數(shù)據(jù)的分析）；3、怎樣鼓勵管理者和員工發(fā)現(xiàn)污染源，并實(shí)行獎勵制；4、怎樣最大程度優(yōu)化洗滌劑（洗滌劑有殘留）。第四節(jié) 廠房與設(shè)施中的術(shù)語（1） 潔凈室空氣懸浮粒子濃度和微生物受控的房間。它的建造和使用應(yīng)減少室內(nèi)污染物介入、產(chǎn)生及滯留的功能。室內(nèi)其他有關(guān)參數(shù)如溫度、相對濕度、靜壓差、換氣次數(shù)等按要求進(jìn)行控制。（2） 人員凈化用室潔凈室工作人員在進(jìn)入潔凈區(qū)之前按一定程序進(jìn)行凈化的房間。（3） 物料凈化用室物料在進(jìn)入潔凈區(qū)之前按一定程序進(jìn)行凈化的房間。（4） 技術(shù)夾層以水平構(gòu)件分隔構(gòu)成的供安裝管線等設(shè)施使用的夾層。（5） 懸浮粒子用于空氣潔凈度分級的空氣中懸浮粒子尺寸范圍在0.15微米的固體