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年產(chǎn)5億粒膠囊劑生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)第一章、工藝概述1. 表1常用膠囊的規(guī)格:膠囊0.5g/粒,所以選4號(hào)膠囊殼??漳z囊號(hào)數(shù)012345容積/mL0.750.550.400.300.50.151.2.膠囊劑的概況膠囊是一種由各種形狀和型號(hào)的硬的或軟的明膠囊殼制成的固體制劑,通常是根據(jù)處方將單一成分的藥物和一定數(shù)量的賦形劑填充于空膠囊中作為治療藥劑提供給患者使用。膠囊劑是指用食物明膠為主要原料的膠液,制成空心的干硬膠囊(分為囊提和囊帽),然后往空隙膠囊中裝填藥物。所包容的藥物可以是粉末也可以是顆粒狀等。硬膠囊劑是由法國(guó)的Lehuby于1846年發(fā)明的,其生產(chǎn)的關(guān)鍵是膠囊的質(zhì)量和藥物的填充技術(shù)。1.3膠囊劑的特點(diǎn)膠囊劑具有下列特點(diǎn):可掩蓋藥物不適的苦味及臭味,使其整潔、美觀、容易吞服。藥物的生物利用度高。膠囊劑與片劑、丸劑不同,制備時(shí)可不加粘合劑和壓力,所以在胃腸道中崩解快,一般服后310min即可崩解釋放藥物,呈效較丸、片劑快,吸收好。提高藥物穩(wěn)定性。如對(duì)光敏感的藥物,遇濕熱不穩(wěn)定的藥物,可裝入不透光膠囊中,防護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用,從而提高其穩(wěn)定性。能彌補(bǔ)其他固體劑型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片劑的藥物,可制成膠囊劑,如將牡荊油制成膠丸劑(軟膠囊劑)。又如服用劑量小,難溶于水,消化道內(nèi)不易吸收的藥物,可使其溶于適當(dāng)?shù)挠椭?,再制成膠囊劑,不僅增加了消化道的吸收,提高了療效,并且穩(wěn)定性較好??啥〞r(shí)定位釋放藥物。如將藥物先制成顆粒,然后用不同釋放速度的包衣材料進(jìn)行包衣,按所需比例混合均勻,裝入空膠囊中即可達(dá)到延效的目的。若需在腸道中顯效者,可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。1.4制劑GMP車間的基本要求GMP車間的基本要求是:實(shí)現(xiàn)空氣凈化、人員凈化、物料進(jìn)出凈化、設(shè)備運(yùn)行的清潔,車間內(nèi)的配備內(nèi)容包括生產(chǎn)、動(dòng)力、維修、管理、生活福利、空調(diào)凈化、除塵等。1.5工藝設(shè)計(jì)流程設(shè)計(jì)與車間布置并列為決定車間質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)計(jì)之一,它決定車間技術(shù)是否先進(jìn),經(jīng)濟(jì)上是否合理,所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量保證措施是否可靠。所以,生產(chǎn)方法確定后,流程設(shè)計(jì)首先要考慮是操作方式是連續(xù)還是間歇。按GMP要求,保持環(huán)境的潔凈,設(shè)備應(yīng)密封,有條件者實(shí)現(xiàn)連續(xù)化、自動(dòng)化、聯(lián)動(dòng)化、操作。這樣不僅占地面積小,散濕、散熱少,也可減少重要污染源與人員的數(shù)量,同時(shí)提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率,有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提高。對(duì)于硬膠囊劑等固體口服制劑,單機(jī)自動(dòng)化已較普遍,但由于產(chǎn)量規(guī)模較難與其他相關(guān)設(shè)備平衡,物料輸送及進(jìn)料方式難以連線,所以國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)整線聯(lián)動(dòng)較少,但單機(jī)的連續(xù)自動(dòng)化程度某些設(shè)備已相當(dāng)成熟。對(duì)于制劑生產(chǎn),實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、連續(xù)化、聯(lián)動(dòng)化和密封化生產(chǎn)時(shí)防止交叉污染、人為污染的質(zhì)量保證措施,也是GMP實(shí)施的重要內(nèi)容。所以在新的工程建設(shè)和技術(shù)改造中,需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝,以無(wú)污染、節(jié)能低噪聲的先進(jìn)設(shè)備所取代,不能再高搞低檔次、低水平的簡(jiǎn)單重復(fù)。進(jìn)行的生產(chǎn)工藝必須有精良的裝備作保證,也必須有高素質(zhì)的操作者來(lái)使用,因此,作為設(shè)計(jì)人員,必須了解新工藝,熟悉新設(shè)備,這樣才能從根本上解決污染大、能耗高的低水平重復(fù)建設(shè)問(wèn)題。1.6車間布局硬膠囊劑車間布置是一項(xiàng)以GMP為準(zhǔn)則,按生產(chǎn)工藝流程要求,確定全部設(shè)備在平面和空間中的位置,相應(yīng)地確定廠房或框架的結(jié)構(gòu)形式的創(chuàng)造性構(gòu)思活動(dòng)過(guò)程。車間布置也為土建、采暖、通風(fēng)、電氣、自控、給排水等專業(yè)的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。為保證生產(chǎn)出來(lái)的藥品具有安全性,每一個(gè)設(shè)計(jì)人員必須深刻領(lǐng)會(huì)和掌握GMP的內(nèi)容及具體要求,是設(shè)計(jì)建成的車間廠房能夠滿足對(duì)藥品安全性的需要。同時(shí),還應(yīng)考慮所選用的設(shè)備、所選擇的流程,所確定的布局是否符合GMP要求,符合經(jīng)濟(jì)合理的要求,滿足操作、生產(chǎn)所需的空間,滿足生產(chǎn)及設(shè)備所需能量的要求,符合崗位潔凈等級(jí)、溫濕度、散熱、散濕、除塵量的要求,根據(jù)選用設(shè)備的幾何尺寸、安裝要求,對(duì)車間的建筑、結(jié)構(gòu),如層高、跨度、柱距、通風(fēng)、采光提出明確的要求。布置目的是對(duì)廠房所使用的設(shè)備排列做出合理的安排,對(duì)車間今后生產(chǎn)正常進(jìn)行,產(chǎn)品的質(zhì)量及對(duì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo),特別是基建費(fèi)用有重大影響,它關(guān)系到整個(gè)車間的命運(yùn)。不合理的不知會(huì)給整個(gè)生產(chǎn)管理造成困難,給安全造成隱患,給維修造成困難,導(dǎo)致人流物流紊亂,造成交叉污染,增加動(dòng)力消耗,增加建筑、空調(diào)凈化費(fèi)用和其它安裝費(fèi)用,所以設(shè)計(jì)平面布置方案時(shí),除與車間的有關(guān)人員詳細(xì)磋商外,要反復(fù)全面考慮,多征求一件,密切與非工藝專業(yè)設(shè)計(jì)人員協(xié)商,使之更加完善。1.8制劑GMP對(duì)設(shè)備的要求及管理GMP對(duì)設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求外,最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染,設(shè)備本身不影響產(chǎn)品的質(zhì)量,并便于清潔和維護(hù)。設(shè)備的設(shè)計(jì)和布局能使產(chǎn)生差錯(cuò)的危險(xiǎn)減至最低限度。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng),設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),新設(shè)備安裝后,應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗(yàn)證。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)該有足夠的空間而不擁擠,不因設(shè)備放置的不合理而造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。設(shè)備的清洗時(shí)GMP重要的規(guī)定內(nèi)容之一。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易于清洗,某些部分應(yīng)能夠拆卸。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對(duì)于生產(chǎn)中所用的容器,使用后應(yīng)立即清洗,也應(yīng)制定清洗規(guī)程,對(duì)設(shè)備的清洗記錄。與藥物直接接觸部分設(shè)備的表面是惰性的,不與藥物各成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。設(shè)備不應(yīng)因密封套泄露、潤(rùn)滑油滴造成產(chǎn)品的污染。洗凈后的設(shè)備應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中,使用前應(yīng)檢查是否符合潔凈的要求。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀表、儀器、量器等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定,定期校正并有記錄。所有設(shè)備均有使用,清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄,如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。2、膠囊劑的質(zhì)量評(píng)定與包裝2、1質(zhì)量評(píng)定膠囊劑的質(zhì)量主要從下列幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定外觀膠囊劑應(yīng)整潔,不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象,并應(yīng)無(wú)異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。水分硬膠囊劑內(nèi)容物的水分,除另有規(guī)定外,不得超出9.0%。裝量差異每粒裝量與標(biāo)識(shí)裝量相比較,應(yīng)在規(guī)定范圍以內(nèi),超出裝量差異限度的不得多于2粒,并不得有一粒超出限度一倍。崩解時(shí)限膠囊劑作為一種固體制劑,通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查, 除另有規(guī)定外,應(yīng)符合規(guī)定。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢查崩解度。藥物的定性與定量按中國(guó)藥典或其他規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行。微生物限度按中國(guó)藥典微生物限度檢查法檢查應(yīng)符合規(guī)定。2.2生產(chǎn)車間布局車間生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)置中間檢測(cè)崗位(質(zhì)檢),主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)過(guò)程中的中間品的理化分析??刂频膮?shù)有:原輔料的異物、細(xì)度,黏度劑濃度、溫度、水分,中間品和成品的含量,成品的崩解時(shí)限、裝量差異,包裝封口、標(biāo)簽、說(shuō)明書、裝箱單、印刷內(nèi)容等。2.3生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹生產(chǎn)能力膠囊劑:年產(chǎn)5億粒。2.4工藝設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、原輔料準(zhǔn)備、稱量物料應(yīng)先經(jīng)緩沖區(qū)脫去外包裝,再經(jīng)適當(dāng)?shù)耐馇逄幚砗?,才能進(jìn)入備料室。稱量后原料和輔料需要單獨(dú)存放。稱量室內(nèi)應(yīng)設(shè)有除塵裝置。稱量區(qū)域相對(duì)其他區(qū)域?yàn)樨?fù)壓。條件許可宜優(yōu)先采用稱量柜。2、粉碎粉碎主要是借助機(jī)械力將大塊固體物料粉碎成適宜程度的過(guò)程,破壞物料之間的內(nèi)聚力來(lái)達(dá)到粉碎的目的。粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻,易于制粒,有助于藥物的溶解和吸收,從而提高了生物利用度。3、篩分藥物經(jīng)過(guò)粉碎后,粉末有粗有細(xì),大小不均勻,不利于進(jìn)一步制粒,需要進(jìn)行分離以適應(yīng)要求。篩分的目的是使藥物與輔料混合均勻,易于進(jìn)一步制粒。篩分后可以直接制成成品,也可以用于進(jìn)一步的混合工序。4、混合藥物與輔料按處方稱取后需經(jīng)過(guò)進(jìn)行多次混合,才能保證藥物與輔料混合均與,混合均勻的好壞對(duì)藥品質(zhì)量和外觀都有影響。保證藥物與其他輔料均勻有易于制粒,特別是對(duì)有毒性的藥物和小劑量的藥物。總混機(jī)四周必須設(shè)置圍護(hù)欄桿并與總混機(jī)的電機(jī)連鎖,保證安全。5、制粒除少數(shù)結(jié)晶性藥物或有些不穩(wěn)定的特殊藥物需要直接填充外,大多數(shù)藥物都需先制成顆粒在進(jìn)行填充。制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒,或者通過(guò)機(jī)械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物,在粉碎制成事宜的顆粒的過(guò)程。制粒間設(shè)備較多,高低不一,設(shè)計(jì)時(shí)可通過(guò)合理布置、控制房間層高來(lái)節(jié)約空調(diào)能量。必須按照藥物的不同性質(zhì),設(shè)備條件等情況合理地選擇輔料制成粗細(xì)松緊適合的顆粒,以利于進(jìn)一步填充。6、干燥在大生產(chǎn)中干燥的目的是原輔料的除濕。濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結(jié)合方式均會(huì)影響干燥速率。常用的干燥設(shè)備有:流化床干燥器、噴霧干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等。7、整粒整粒的目的是對(duì)濕物料中的大塊物料進(jìn)行分離,以利于物料的填充。8、灌裝灌裝按照機(jī)械化的程度分為以下四種設(shè)備。全自動(dòng)膠囊填充機(jī) 是指將硬膠囊及藥粉直接放入機(jī)器上的膠囊貯桶后,不需要人工加以任何輔助動(dòng)作,填充機(jī)即可自動(dòng)完成填充藥粉,制成膠囊劑。此外,機(jī)器上還帶有剔除未曾撥開和填充的藥粉的膠囊、清潔囊板等功能的輔助設(shè)施。半自動(dòng)膠囊填充機(jī)半自動(dòng)化適用于生產(chǎn)批量小的品種。需要人工的協(xié)助才能完成。小型膠囊填充機(jī)是由膠囊帽排列機(jī)、膠囊體排列機(jī)和鎖口機(jī)組成。手動(dòng)膠囊填充板是由有機(jī)玻璃或塑料制成的,根據(jù)膠囊型號(hào)不同,板孔大小不同制成的。9、拋光膠囊劑的拋光機(jī)作為輔助的設(shè)備主要起凈化膠囊的作用,由于膠囊劑制成成品后周圍會(huì)有許多藥粉粒,需要清除囊殼外的粉末并對(duì)其進(jìn)行拋光處理,這樣可以使膠囊光潔美觀。10、包裝包裝的目的是使膠囊即便與儲(chǔ)存和運(yùn)輸。包裝分為內(nèi)包裝和外包裝,一般常用鋁塑包裝機(jī)、外包裝常用紙盒包裝機(jī)。鋁塑包裝受熱出異味,故要有有效地排風(fēng)措施。應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的標(biāo)簽打印室,標(biāo)簽必須專柜存放,專人管理。2.5生產(chǎn)制度工作日:300天; 生產(chǎn)班次:雙班制 生產(chǎn)方式:連續(xù)式2.6物料計(jì)算2.6.1計(jì)算基準(zhǔn)年工作日:300天年產(chǎn)量:5億粒日產(chǎn)量:166.67萬(wàn)粒班產(chǎn)量;83.34萬(wàn)粒規(guī)格:0. 5g/粒包裝材料采用鋁塑包裝,10粒/板2板/盒20小盒/中盒10中盒/箱物料和包裝材料的計(jì)算分別按表2-1表2-2數(shù)據(jù)為依據(jù)。表2制劑工段各工序損耗率序號(hào)工序物料名稱損耗率wt(%)1粉碎干物料12篩分干物料13制粒濕顆粒24干燥濕顆粒25整粒干燥劑26填充顆粒劑17拋光膠囊劑18鋁塑膠囊劑19外包板狀片劑0.510成品板裝片劑表3包裝材料損耗率序號(hào)包裝材料名稱損耗率(%)說(shuō)明1空心膠囊殼5%每箱成品需要150mm型1.01kg2PVC5%每箱成品需要150mm型2.02kg3鋁箔5%每箱成品需要150mm型0.42kg4小盒2%5中盒2%6大箱0%2.6.2物料衡算(日工作量)1、制劑工序各工序日物料量消耗成品量=實(shí)際1天的產(chǎn)量=實(shí)際日166.67萬(wàn)粒外包板膠囊劑=166.67(10.5%)167.51萬(wàn)粒鋁塑膠囊劑=167.51(11%)169.21萬(wàn)粒拋光膠囊劑=169.21(11%)170.92萬(wàn)粒填充膠囊劑=170.92(11%)172.65萬(wàn)粒硬膠囊:其規(guī)格為0.5g/粒,日產(chǎn)量為166.67萬(wàn)粒故,膠囊的日產(chǎn)量=0.5g/粒166.67萬(wàn)粒=833.35Kg整粒干顆粒=833.35(12%)850.02Kg干燥的濕顆粒=850.02(12%)867.02Kg制粒的濕顆粒=867.02(12%)884.36Kg篩分后的干物料=884.36(10.5%)887.78Kg粉碎后的干物料=887.78(10.5%)892.22Kg2、包裝材料的衡算由于包裝材料采用鋁塑包裝,10粒/板2板/小盒200小盒/箱=4000粒/箱年硬膠囊=5億/4000=12.5萬(wàn)箱鋁箔(每箱成品需要150mm型0.42Kg)理論年需求量:12.5萬(wàn)箱0.42Kg/箱=52500Kg實(shí)際年需求量:52500(15%)=55125KgPVC(每箱成品需要150mm型2.02Kg)理論年需求量:12.5萬(wàn)箱2.02Kg/箱=252500Kg實(shí)際年需求量:252500(15%)=265125Kg空心膠囊(每箱成品需要150mm型1.01Kg)理論年需求量:12.5萬(wàn)箱1.01Kg/箱=126250Kg實(shí)際年需求量:126250(15%)=132562.5Kg合格證(每1箱1張合格證):年損耗2%理論年需求量:12.5萬(wàn)1=12.5萬(wàn)張實(shí)際年需求量:12.5萬(wàn)(1+2%)=12.75萬(wàn)張說(shuō)明書(每1盒1張說(shuō)明書):年損耗2%理論年需求量:5億210=2500萬(wàn)張實(shí)際年需求量:2500萬(wàn)(1+2%)=2550萬(wàn)張小盒:年損耗2%理論年需求量:5億210=2500萬(wàn)個(gè)實(shí)際年需求量:2500萬(wàn)(1+2%)=2550萬(wàn)個(gè)中盒:每20小盒裝一個(gè)中盒,年損耗率2%理論年需求量:2500萬(wàn)20=125萬(wàn)個(gè)實(shí)際年需求量:125萬(wàn)(1+2%)=127.5萬(wàn)個(gè)紙箱 :年損耗率2%理論年需求量:12.5萬(wàn)實(shí)際年需求量:12.5萬(wàn)(1+2%)=12.75萬(wàn)個(gè)3.主要工藝設(shè)備選用說(shuō)明3.1選用原則滿足產(chǎn)能要求。與工藝流程各環(huán)節(jié)的其他設(shè)備效率匹配。設(shè)備性能穩(wěn)定,生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。能夠滿足車間布局合理的標(biāo)準(zhǔn),包括使用方便、易于清洗、維護(hù)方便、安全性能好。購(gòu)買價(jià)格合理,運(yùn)行費(fèi)用、維護(hù)費(fèi)用較低;符合勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境和節(jié)能要求。符合GMP要求,需經(jīng)過(guò)設(shè)備驗(yàn)證3.2設(shè)備選用1、粉碎機(jī) 日處理量:121.50Kg 選擇GFSJ-18型粉碎機(jī),生產(chǎn)能力200Kg/h, 外型尺寸1000X1300X1600,單機(jī)電量為7.5KW。計(jì)其生產(chǎn)能力為150Kg/h,則需要機(jī)器數(shù)量為:120.038150=0.10,所以需要1臺(tái)2、 篩分機(jī)日處理量:119.43Kg選擇ZS515型藥用旋振篩,其生產(chǎn)能力為250Kg/h, 外型尺寸700X700X1320,單機(jī)電量為1.0KW。設(shè)計(jì)其生產(chǎn)能力為100Kg/h,則需要機(jī)器數(shù)量為:119.31008=0.15, 所以需要1臺(tái)3、混合制粒機(jī)日處理量:118.84kg選GHL-150型混合制粒機(jī),生產(chǎn)能力為50kg/批, 外型尺寸1810X880X2100,D單機(jī)電量為1.0KW。設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為6批/h, 則生產(chǎn)能力為300kg/h。需要臺(tái)數(shù)為:118.48300=0.05,故需要1臺(tái)。4、干燥器日處理量:117.08kg選擇設(shè)備C-CT-2型熱風(fēng)循環(huán)烘箱,其干燥生產(chǎn)能力200kg/批,則需要機(jī)器數(shù)量為:117.088200=0.073 外型尺寸2300X2200X2000,單機(jī)電量0.9KW。所以需要選1臺(tái)5、整粒機(jī)日處理量:115.92kg選GHD-160快速整粒機(jī),生產(chǎn)能力為160kg/次,設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為160kg/h,則需要臺(tái)數(shù)為:115.928160=0.067故需要1臺(tái)。外型尺寸1200X500X1000,單機(jī)電量2KW。6、填充機(jī)日處理量47.10萬(wàn)粒選用NJP1200全自動(dòng)膠囊填充機(jī),其生產(chǎn)能力為72000粒/h,則需要機(jī)器數(shù)量為:47.1087.2=0.82,故需要1臺(tái)。外型尺寸800X950X1900,單機(jī)電量3.5KW。7、拋光機(jī)日處理量:46.42萬(wàn)粒選用PG-7000膠囊拋光機(jī),其生產(chǎn)能力為5000粒/min,工作能力為30萬(wàn)粒/h,則需要機(jī)器數(shù)量為:46.62830=0.194。故選用1臺(tái)。外型尺寸1150X1250X400,單機(jī)電量1.2KW。8、鋁塑包裝機(jī)日處理量:46.15萬(wàn)粒選用DPH-250膠囊鋁塑包裝機(jī),其生產(chǎn)能力為9萬(wàn)片/h,設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為8萬(wàn)粒/h,則需要機(jī)器數(shù)量為:46.1588=0.72。故需要1臺(tái)。外型尺寸2000X900X1400,單機(jī)電量3.5KW。9、熱收縮機(jī)日處理量:小盒中盒=21000盒選用BS-560型自動(dòng)熱收縮包裝機(jī),其生產(chǎn)能力為1000-2500盒/h,設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為1500盒/h,則需要的機(jī)器數(shù)量為:2100081500=1.75,故需要2臺(tái)。外型尺寸3450X850X1400,單機(jī)電量2.4KW。10、噴碼機(jī)日處理量:小盒+中盒+紙箱=21113選A780型噴碼機(jī),生產(chǎn)能力為0-3600盒/h,設(shè)計(jì)生產(chǎn)能

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