中草藥微量活物質(zhì)識別與獲取關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用.doc

項目名稱：中草藥微量活性物質(zhì)識別與獲取關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用申報獎種：科學(xué)技術(shù)進步獎完成單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限責(zé)任公司完成人：庾石山,石建功,張東明,于德泉,陳曉光,張建軍,王珂,申竹芳,馬雙剛, 屈晶,林生,徐嵩,李勇,呂海寧,李創(chuàng)軍項目簡介: 尋找中草藥有效成分一直是現(xiàn)代中草藥研究的核心。我們發(fā)現(xiàn)，某些中藥的個別微量成分顯示出顯著的藥理活性與獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。然而，這些微量成分是否是有效成分、能否代表該中藥的特定功效呢？為此，我們在國家首批973計劃項目、國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、國家自然科學(xué)基金重點項目等5項課題支持下，歷經(jīng)13年，圍繞中藥微量藥效成分的尋找、獲取、評價、確定等關(guān)鍵問題開展研究，取得了以下研究成果：1. 建立了中草藥微量活性物質(zhì)識別、評價與獲取的系列關(guān)鍵技術(shù)建立了中草藥大規(guī)模樣品快速制備技術(shù)，組合閃式色譜快速剔除雜質(zhì)和常量成分、富集微量成分技術(shù)，微量活性物質(zhì)識別、鎖定與獲取技術(shù)，實現(xiàn)了中草藥微量活性成分的高效識別、快速鎖定和定向獲取，為揭示中草藥微量活性物質(zhì)在中藥（復(fù)方）中的關(guān)鍵藥效作用，以及進一步全面、系統(tǒng)地認(rèn)識中草藥藥效物質(zhì)提供了強有力的技術(shù)支撐。2.獲得了50余種中草藥的微量成分及其組分，包括400余個微量化合物，其中活性化合物100余個，活性組分5個。有6個微量活性化合物被國際權(quán)威期刊Nat.Prod.Rep.(IF:10.1)遴選為熱點報道，其入選代表本領(lǐng)域的國際領(lǐng)先水平。3.發(fā)現(xiàn)了10種中草藥的20余種（類）微量關(guān)鍵藥效物質(zhì)。如天麻，過去一直認(rèn)為其鎮(zhèn)靜催眠有效成分為天麻素（含量千分之二），但我們發(fā)現(xiàn)，其關(guān)鍵藥效物質(zhì)為微量成分天麻腺苷，含量雖僅為百萬分之四，但藥效是天麻素的1000倍；單刀根散瘀消腫的藥效物質(zhì)不清楚。我們從中獲得的微量間苯三酚類新結(jié)構(gòu)化合物L(fēng)ysidisides A和B顯示了強的血管內(nèi)皮保護作用，并呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系，為創(chuàng)制新型的治療心腦血管疾病藥物提供新的源頭分子。這些關(guān)鍵藥效物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)為中藥新藥創(chuàng)制奠定了基礎(chǔ)，開辟了中草藥研究的新領(lǐng)域。4.遴選出5個創(chuàng)新藥物先導(dǎo)化合物和5個中藥有效組分，其中2個先導(dǎo)化合物和1個有效組分獲國家重大新藥創(chuàng)制重大專項支持，獲臨床研究批件1個。在基于微量活性物質(zhì)的創(chuàng)新藥物研究中起到了引領(lǐng)和示范作用。獲國家發(fā)明專利8項，國際專利1項（美國、加拿大等7國授權(quán)）。發(fā)表論文98篇，其中SCI論文83篇，包括在國際天然藥物領(lǐng)域TOP5的雜志33篇，如Org. Lett., J. Nat. Prod., Phytochemistry等；他引600余次，其中Chem. Rev., Nat. Prod. Rep.等國際頂級綜述性雜志引用40余次，10篇代表性論文他引227次，單篇最高他引58次。3種創(chuàng)新藥物實現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)讓，合同金額6600萬元；13家中藥企業(yè)應(yīng)用本成果建立的技術(shù)，解決了中成藥中微量藥效物質(zhì)的闡明、微量毒性成分質(zhì)量控制及限度檢查等以往難以解決的問題，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，其中2家企業(yè)的代表性產(chǎn)品年銷售額由1700余萬元增加至1.7億元。本成果解決了中草藥微量藥效物質(zhì)高效識別、快速鎖定與定向獲取的技術(shù)難題，科學(xué)詮釋了中草藥微量藥效物質(zhì)的關(guān)鍵作用，開辟了中藥研究的新領(lǐng)域，豐富了對中藥藥效物質(zhì)的認(rèn)識，具有重要的理論意義與應(yīng)用價值。授權(quán)發(fā)明專利目錄： 知識產(chǎn)權(quán)類別知識產(chǎn)權(quán)具體名稱國家（地區(qū)）授權(quán)號授權(quán)日期證書編號權(quán)利人發(fā)明人授權(quán)發(fā)明專利茵芋甙在制備預(yù)防、治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用.中國ZL200310100220.32006-05-17265063中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張東明；陳曉光；楊敬芝；李燕授權(quán)發(fā)明專利圓錐繡球有效部位、其制備方法及其組合物與用途.中國ZL200410034068.82010-01-27593706中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所；北京協(xié)和藥廠張東明；陳曉光；楊敬芝；李燕；鄭旭光授權(quán)發(fā)明專利圓錐繡球有效部位、其制備方法及其組合物與用途.中國ZL200910254316.22011-06-29802807北京協(xié)和藥廠；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張東明；陳曉光；楊敬芝；李燕；鄭旭光授權(quán)發(fā)明專利用于防治老年癡呆的天麻植物提取物及制備方法.中國ZL200510128785.12011-01-19729741北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限責(zé)任公司王珂；石建功；劉曄；趙立敏；張猛；譚曉川授權(quán)發(fā)明專利丁二酸衍生物酯類治療癡呆癥的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)美國US7557089B22009-07-07/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張建軍；石建功；王亞芳；張丹；高梅；楊永春；黃勝陽授權(quán)發(fā)明專利丁二酸衍生物酯類治療癡呆癥的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)俄羅斯20051242752008-08-272334524中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張建軍；石建功；王亞芳；張丹；高梅；楊永春；黃勝陽授權(quán)發(fā)明專利丁二酸衍生物酯類治療癡呆癥的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)日本48802232011-12-092004-562475中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張建軍；石建功；王亞芳；張丹；高梅；楊永春；黃勝陽授權(quán)發(fā)明專利13a-(S)去氧娃兒藤寧衍生物、其制法和藥物組合物與用途中國ZL20108 0000786.72010-03-021264543中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所庾石山；陳曉光；呂海寧；劉振佳；徐嵩；馬雙剛授權(quán)發(fā)明專利含有丁二酸衍生物酯類化合物凹舌蘭提取物在制備用于治療癡呆癥的藥物中的用途中國ZL200710084699.42010-05-26627224中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張建軍；石建功；王亞芳；張丹；高梅；楊永春；黃勝陽授權(quán)發(fā)明專利丁二酸衍生物酯類化合物在制備治療癡呆癥的藥物中的用途.中國ZL200380107864.32008-08-27422745中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張建軍；石建功；王亞芳；張丹；高梅；楊永春；黃勝陽承諾：上述知識產(chǎn)權(quán)用于報獎的情況，已征得未列入項目主要完成人的權(quán)利人（發(fā)明專利指發(fā)明人）的同意。主要論文著作目錄： 1. Hu You-Cai, Wu Xian-Fu, Gao Song, Yu Shi-Shan*, Liu Yue, Qu Jing, Liu Jing, Liu Yun-Bao. Novel phloroglucinol derivatives from the roots of Lysidice rhodostegia. Org. Lett. 2006, 8 (11): 2269-2272. 2. Wang, Su-Juan; Lin, Sheng; Zhu, Cheng-Gen; Yang, Yong-Chun; Li, Shuai; Zhang, Jian-Jun; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*. Highly Acylated Diterpenoids with a New 3,4-Secograyanane Skeleton from the Flower Buds of Rhododendron molle. Org. Lett. 2010, 12(7), 1560-1563 3. Fu, Hui-Zheng; Luo, Yong-Ming; Li, Chuang-Jun; Yang, Jing-Zhi; Zhang, Dong-Ming*. Psidials A-C, Three Unusual Meroterpenoids from the Leaves of Psidium guajava L. Org. Lett. 2010, 12(4), 656-659 4. Liu, Ming-Tao; Lin, Sheng; Wang, Ying-Hong; He, Wen-Yi; Li, Shuai; Wang, Su-Juan; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. Two novel glycosidic triterpene alkaloids from the stem barks of Machilus yaoshansis. Org. Lett. 2007, 9(1), 129-132 5. Wang, Yin; Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Li, Shuai; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. A unique highly oxygenated pyrano4,3-c2benzopyran-1 6-dione derivative with antioxidant and cytotoxic activities from the fungus Phellinus igniarius. Org. Lett. 2005, 7(9), 1675-1678 6. Liu, Yuan-Yan; Li, Jian-Bei; He, Jiu-Ming; Abliz, Zeper; Qu, Jing; Yu, Shi-Shan*; Ma, Shuang-Gang; Liu, Jing; Du, Dan. Identification of new trace triterpenoid saponins from the roots of Panax notoginseng by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009, 23(5), 667-679 7. Li, Chuang-Jun; Zhang, Dong-Ming*; Luo, Yong-Ming; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Lu, Yang. Bis-sesquiterpenes and diterpenes from Chloranthus henryi. Phytochemistry 2008, 69(16), 2867-2874 8. Li, Yuan; Zhang, Dong-Ming*; Li, Jian-Bai; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Luo, Yong-Ming. Hepatoprotective sesquiterpene glycosides from Sarcandra glabra. J. Nat. Prod. 2006, 69(4), 616-620 9. Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Zhou, Guang-Xiong; Yang, Yong-Chun; Li, Yan; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*. Phelligridins C-F: Cytotoxic pyrano4,3-c2benzopyran-1,6-dione and furo3,2-cpyran-4-one derivatives from the