12-6包衣機(jī)GMP方面的風(fēng)險(xiǎn)分析及應(yīng)對(duì)措施.doc

高效包衣機(jī)所存問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)分析及應(yīng)對(duì)措施梅慶勝 工程師浙江小倫制藥機(jī)械有限公司 摘要：從風(fēng)險(xiǎn)分析與應(yīng)對(duì)措施二面，分10個(gè)方面探討了高效包衣機(jī)所存問(wèn)題及其應(yīng)對(duì)措施。關(guān)鍵詞：高效包衣機(jī)；所存問(wèn)題；風(fēng)險(xiǎn)分析；應(yīng)對(duì)措施隨著新版GMP發(fā)布以來(lái)，所有制藥設(shè)備都做出相應(yīng)改進(jìn)。此版GMP最大的變更便是引入質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的概念，明確了藥品質(zhì)量管理、質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的基本要求，引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念。然而，對(duì)相應(yīng)設(shè)備制造企業(yè)而言，如何應(yīng)對(duì)是整個(gè)行業(yè)所關(guān)注的，現(xiàn)筆者就高效包衣機(jī)所存在問(wèn)題，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)角度做一分析，并簡(jiǎn)述其應(yīng)對(duì)措施。1風(fēng)險(xiǎn)分析簡(jiǎn)述 風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合，而風(fēng)險(xiǎn)管理則是系統(tǒng)的運(yùn)用管理方針和程序來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的方式和方法，制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策，以利用有限的資源，最大化降低風(fēng)險(xiǎn)。圖1 ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序流程圖圖1為ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序流程圖，根據(jù)ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序流程可知，就制藥設(shè)備而言，其源頭是設(shè)計(jì)，后續(xù)涉及到設(shè)備工藝、材質(zhì)、加工、制造、檢驗(yàn)、驗(yàn)證等各方面。也可看到“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的概念， “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念使用貫穿于制藥設(shè)備誕生周期的全過(guò)程的各個(gè)階段，其目的在于更好的控制藥品生產(chǎn)質(zhì)量。在此理念下，結(jié)合高效包衣機(jī)所存在問(wèn)題，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)角度做一分析，并簡(jiǎn)述其應(yīng)對(duì)措施。2高效包衣機(jī)風(fēng)險(xiǎn)分析及其應(yīng)對(duì)措施2.1如何保證進(jìn)入包衣機(jī)的熱風(fēng)為達(dá)到C級(jí)要求的潔凈空氣將高效過(guò)濾器由常規(guī)設(shè)計(jì)在熱交換器之前改為設(shè)計(jì)在熱交換器之后，這樣可以杜絕熱交換器可能產(chǎn)生的氧化物顆粒也被高效過(guò)濾器所控制。同時(shí)，由于高效過(guò)濾器裝與熱交換器之后，可能承受的熱空氣高于常溫達(dá)100以上,為此高效過(guò)濾器采用耐溫型的，其正常工作溫度在250，完全能對(duì)熱空氣的正常過(guò)濾，該過(guò)濾器濾塵效率為99.99%，達(dá)國(guó)際U13級(jí)要求，完全符合C級(jí)的潔凈要求。2.2如何解決高效過(guò)濾器可能出現(xiàn)泄漏、阻塞現(xiàn)象高效過(guò)濾器在使用中可能出現(xiàn)泄漏、阻塞現(xiàn)象，其將失去了高效過(guò)濾器的功能，影響潔凈空氣的提供。應(yīng)對(duì)措施：在高效過(guò)濾器兩端增設(shè)微壓差探測(cè)傳感器，將探測(cè)到的數(shù)據(jù)輸入PLC并在觸摸屏上顯示。一般來(lái)講，正常工作初壓力為250Pa左右，粉塵裝滿需更換時(shí)為500Pa左右。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了兩個(gè)報(bào)警點(diǎn)，也就是當(dāng)高效過(guò)濾器出現(xiàn)泄漏或損壞時(shí)，其兩端的壓差大大下降甚至出現(xiàn)0 Pa或者是高效過(guò)濾器存塵量達(dá)到預(yù)定值（200g/1只），壓差為500Pa左右或更高些，這兩種情況均會(huì)發(fā)出報(bào)警，提醒操作員采取停機(jī)或相關(guān)的措施。 2.3如何解決布袋除塵可能出現(xiàn)泄露、阻塞現(xiàn)象布袋除塵在使用中可能出現(xiàn)泄露、阻塞現(xiàn)象，其將失去排風(fēng)除塵的功能，會(huì)影響包衣滾筒內(nèi)負(fù)壓的產(chǎn)生或?qū)Υ髿猸h(huán)境造成污染。 應(yīng)對(duì)措施：在布袋除塵器兩端增設(shè)壓差探測(cè)傳感器，將探測(cè)到的數(shù)據(jù)輸入PLC并顯示在觸摸屏上。一般來(lái)講，正常工作初壓力為800 Pa左右，粉塵裝滿時(shí)為500 Pa左右。因此我們?cè)O(shè)計(jì)了兩個(gè)報(bào)點(diǎn)，也就是當(dāng)布袋除塵器出現(xiàn)泄漏或損壞時(shí)，其兩端的壓差大大下降甚至出現(xiàn)0 Pa或者是布袋除塵器存塵量達(dá)到預(yù)定值（200g/1只），壓差為1500Pa左右或更高些，這兩種情況均會(huì)發(fā)出報(bào)警，提醒操作員采取停機(jī)或相關(guān)的措施 。2.4如何按氣象條件設(shè)定的工藝參數(shù)通常設(shè)計(jì)是按正常氣象條件（如濕度）設(shè)定的工藝參數(shù)，當(dāng)出現(xiàn)下雨天時(shí)或空氣濕度很高時(shí)，有可能影響藥片的包衣質(zhì)量。 應(yīng)對(duì)措施：在空氣處理系統(tǒng)中增加簡(jiǎn)易的表冷除濕裝置，使進(jìn)入包衣的自然風(fēng)的水含量為9g/kg，以保證進(jìn)入加熱后的空氣濕度穩(wěn)定，避免了進(jìn)入包衣機(jī)的潔凈空氣中水含量時(shí)高時(shí)低，以保證了藥片的包衣質(zhì)量。 2.5如何控制包衣機(jī)的熱空氣溫度波動(dòng)一旦進(jìn)入包衣機(jī)的熱空氣溫度波動(dòng)太大的話，會(huì)影響藥片包衣質(zhì)量。常規(guī)設(shè)計(jì)的對(duì)空氣加熱的蒸汽熱交換器是采用開(kāi)或關(guān)（即0/1）的控制方式，即對(duì)蒸汽采用全關(guān)或全開(kāi)的控制方式，控制比較粗糙，溫度上下誤差數(shù)大于5以上。應(yīng)對(duì)措施：采用德國(guó)寶德閥對(duì)蒸汽的流量的大小進(jìn)行控制，即根據(jù)設(shè)定的溫度與實(shí)際溫度的比較后，由PLC向閥發(fā)出420mA的信號(hào)，控制閥的開(kāi)閉度，從而控制蒸汽流量，使空氣的精度控制在2左右，保證包衣質(zhì)量。2.6如何解決片芯攪拌與翻動(dòng)均勻進(jìn)入包衣機(jī)的片芯如攪拌與翻動(dòng)不均勻的、藥片就可能發(fā)生磕邊、碎片，影響藥片質(zhì)量市上高效包衣機(jī)原機(jī)型是為英國(guó)MANESTY公司的機(jī)型發(fā)展而來(lái)的，其攪拌器為斗式攪拌器，其存在一些缺陷：(1)片芯在滾動(dòng)中交換不充分，包出的薄膜不均勻，且包衣片還可能出現(xiàn)花斑現(xiàn)象；(2)片芯滾動(dòng)不夠流暢，慢速時(shí)將整鍋片芯一起滑動(dòng)；(3)攪拌器將小量片芯帶向滾筒頂部，下落時(shí)易發(fā)生碎片現(xiàn)象；(4)攪拌器表面積大，且露出片芯易黏附一層包衣介質(zhì)，干燥后脫落，影響包衣質(zhì)量；(5)裝料多少不能隨意改變，裝量太小，攪拌效果不好，包衣質(zhì)量不理想。應(yīng)對(duì)措施：我們經(jīng)多年的試驗(yàn)摸索，設(shè)計(jì)了流線型導(dǎo)流板攪拌器，能有效的克服了上述缺陷，素芯在流線型導(dǎo)流板攪拌器作用下，翻轉(zhuǎn)流暢、交換頻繁、消除了素芯從高處落下和碰撞現(xiàn)象，杜絕了碎片和磕邊，提高成品率。同時(shí)，導(dǎo)流板上表面窄小，避免了敷料在其表面的粘附，節(jié)約了敷料，提高了成品質(zhì)量。2.7如何解決噴槍堵塞噴槍在噴液過(guò)程中有時(shí)會(huì)發(fā)生堵塞，導(dǎo)致噴液量與供液量的不平衡，嚴(yán)重時(shí)會(huì)產(chǎn)生硅膠管破裂現(xiàn)象，一旦破裂面臨著該鍋藥片報(bào)廢問(wèn)題。圖2變量恒壓蠕動(dòng)泵結(jié)構(gòu)示意原有的解決辦法是把噴槍支架總成增加回流裝置，來(lái)解決硅膠管破裂問(wèn)題，但無(wú)法有效地解決頻頻堵塞問(wèn)題應(yīng)對(duì)措施：從設(shè)計(jì)入手，我司研制的變量恒壓蠕動(dòng)泵(如圖2)，取消了噴槍支架總成的回流裝置，液體敷料直接用變量恒壓蠕動(dòng)泵輸送給噴槍?zhuān)淞髁坑砷y門(mén)來(lái)控制，壓力是靠蠕動(dòng)泵的特殊結(jié)構(gòu)，恒定壓力供給噴槍使用，這樣噴槍的液體能保持壓力平衡，流量達(dá)到一致性，流速快液體在噴嘴的停留時(shí)間短，保持噴槍不堵塞，達(dá)到流量霧化一致性。其原理：在泵軸轉(zhuǎn)動(dòng)的作用下，帶動(dòng)擺臂和滾輪擠壓硅膠管，把液體輸送到噴槍?zhuān)髁靠哭D(zhuǎn)速快慢來(lái)調(diào)整，壓力是泵軸與擺臂之間的彈簧來(lái)保證供液的壓力。噴槍所需要的流量用泵的轉(zhuǎn)速調(diào)整到稍微大一點(diǎn)的需量，這樣會(huì)產(chǎn)生增壓，增壓到噴槍所需的壓力（0.8kg/cm2左右），硅膠管（系統(tǒng)壓力）與蠕動(dòng)泵彈簧達(dá)到平衡。如果硅膠管壓力增加，壓縮擺臂彈簧縮小三個(gè)滾輪直徑，減少了泵的流量使壓力無(wú)法再增加。這樣即可取消回流管，蠕動(dòng)泵又能照樣運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)到了平衡壓力的要求和額定的流量，保證硅膠管不爆管，噴槍不堵塞，流量一致性，霧化一致性，保證藥品的包衣質(zhì)量，縮短包衣時(shí)間，節(jié)省包衣敷料。2.8如何解決清理噴槍問(wèn)題在包衣機(jī)工作過(guò)程中，由于包衣敷料的原因，噴槍在噴灑敷料時(shí)，有可能出現(xiàn)堵塞，噴槍堵塞將影響片劑包衣的質(zhì)量。因此，普通高效包衣機(jī)的噴槍只能停止噴灑，把噴槍總體移出包衣滾筒，拆卸噴槍進(jìn)行清洗，然后再組裝重新工作。這個(gè)過(guò)程最熟練的操作員也要花費(fèi)15min，以350機(jī)型為例，在包衣過(guò)程中每只噴槍堵塞需清洗3次，那么154只3次=180min，即3h。 應(yīng)對(duì)措施：從設(shè)計(jì)入手，我司研制噴槍能自動(dòng)清槍功能。其只要關(guān)一下噴槍的壓縮空氣，噴針在彈簧的作用下，迅速進(jìn)入噴嘴，將堵塞物清除，其只要2-3秒的時(shí)間就可以同時(shí)對(duì)3只（150機(jī)型為例）或4只（350機(jī)型為例）的噴槍進(jìn)行清槍除堵物。該功能特點(diǎn)：(1)可以按自動(dòng)程序，清槍迅速；(2)包衣過(guò)程可以連續(xù)進(jìn)行；(3)噴槍不必多次移出包衣滾筒外面，杜絕了交叉污染的發(fā)生；(4)每鍋噴槍的包衣工作時(shí)間比普通無(wú)清槍功能的機(jī)型要縮短3h以上。 2.9如何解決霧化均勻性一旦當(dāng)包衣敷料粘度變化時(shí)，其霧化面積就會(huì)變化，會(huì)產(chǎn)生霧化不均勻，從而影響片芯包衣質(zhì)量。應(yīng)對(duì)措施：從來(lái)樣試驗(yàn)入手，我司采用試驗(yàn)方法。在工廠做若干試驗(yàn)來(lái)決定噴槍噴嘴霧氣出口角度、大小，以確定噴嘴。這樣固定式霧化面不可調(diào)的噴嘴，無(wú)需人為的在一個(gè)規(guī)格里面調(diào)整霧化面，橢圓形霧化面可以360度旋轉(zhuǎn)調(diào)整包衣機(jī)的裝載量，以確?；娣e大小一致，避免了因人為因素而產(chǎn)生的調(diào)整不當(dāng)，從而保證了包衣質(zhì)量。如果包衣敷料粘度有變化時(shí)，采取更換相應(yīng)噴嘴的方法。2.10如何解決機(jī)器清洗問(wèn)題一般包衣機(jī)在清洗過(guò)程中和清洗水的烘干過(guò)程中，大量水氣對(duì)布袋和高效過(guò)濾器的產(chǎn)生浸蝕,會(huì)加之其老化與失效。應(yīng)對(duì)措施：從設(shè)計(jì)入手，我司在熱風(fēng)柜與主機(jī)之間的熱風(fēng)管路上裝有1只350的氣動(dòng)執(zhí)行閥，在排風(fēng)柜與主機(jī)