化學制藥專業(yè)論文.doc

第 1 頁 目錄目錄 一 引言 2 1 合成方法 4 二 中間體的化學合成 6 1 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成 6 還原 環(huán)合反應分兩步進行 6 還原 環(huán)合一鍋燴 6 2 鄰氨基 苯并咪唑的合成 7 3 對合成方法的評價 7 三 合成工藝的優(yōu)化 7 1 試驗部分 7 試劑 7 分析儀器 7 2 典型實驗 7 縮合反應制備硫醚 7 氧化反應制備 OPZ 8 OPZ 的結晶和回收 8 3 反應產(chǎn)物的譜圖分析 8 硫醚的 NMR 和 MS 譜圖分析 8 OPZ 的 NMR 和 MS 譜圖分析 9 4 結果與討論 9 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 9 反應液 pH 值 9 氧化劑添加時間 10 反應溫度 10 保溫時間 11 5 均勻設計優(yōu)化合成工藝及結果 11 第 2 頁 均勻設計試驗 12 試驗結果分析 12 四 總 結 17 參考文獻 18 致 謝 19 第 3 頁 奧美拉唑化學合成研究奧美拉唑化學合成研究 摘摘 要要 本文介紹了抗胃潰瘍新藥奧美拉唑的合成方法并評價了其優(yōu)缺點 為了減少合成步 驟 提高收率 而研究采用均勻設計法 優(yōu)化了選定的合成路線 得到了合成奧美 拉唑的最佳工藝條件摩爾比 n 硫醚 n 間氯過氧笨甲酸 1 1 反應液 pH 值為 7 5 氧化劑添加時間 2 5h 反應溫度 5 保溫時間 3 0h 在此工藝條件下 其 目的產(chǎn)品奧美拉唑的試驗平均摩爾收率為 92 07 比現(xiàn)行工藝可提高至少 2 個百 分點 新化合物及產(chǎn)品的結構經(jīng) H NMR MS 得以確證 關鍵詞關鍵詞 奧美拉唑奧美拉唑 硫醚硫醚 藥物合成藥物合成 均勻設計均勻設計 DevelopmentDevelopment oror StudyStudy onon SynthesisSynthesis TechniqueTechnique ofof OmeprazoleOmeprazole Shi Yongfei 0802 chemistry drug AbstractAbstract Synthesis method for new drug omeprazole of peptic antiulcer were reviewed Thechosen route has been optimized with Uniformity Design The best technical qualification of synthesis of omepmzole has been taken out As following mixed proportionofmateria n Pyrmetazole n M Chlorobenzoic acid peroxidease 1 1 pH reactivity liquid 7 5 accession time of oxidizer 2 5hours temperature of oxidation 5 0 time of heat preservation 3 0 hours On the technical qualification the average yiela of Omeprazole is 92 07 has been elevated more than 2 primary synthesis technique The structures of thenew coropound and the product were identified by H NMR and MS KeyKey wordswords Omeprazole Omeprazole pyrmetazole pyrmetazole pharmaceuticalpharmaceutical synthesis synthesis uniformityuniformity designdesign 第 4 頁 一 引言 奧美拉唑 Omeprazole 簡稱 OPZ 化學名稱為 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 2 吡啶基 甲基 亞磺?；?1H 苯并咪唑為第一個上市的質子 泵抑制劑 化學穩(wěn)定性好 對組胺 五肽胃泌素 乙酰膽堿 食物及刺激迷走神 經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強而持久的抑制作用 在治療消化道潰瘍方面比 H2受 體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好 具有迅速緩解疼痛 療程短 病變 愈合率高的優(yōu)點 奧美拉唑 處 也叫洛賽克 是近年來研制開發(fā)的作用機制不 同于 H2 受體拮抗劑的全新抗消化性潰瘍藥 它特異性的作用于胃粘膜的壁細胞 降低壁細胞中的 H K ATP 酶的活性 使胃壁細胞內的氫離子不能轉移到胃腔 中 由于氫離子的缺乏而使胃酸的生成減少 H K ATP 酶又叫做 質子泵 所以 奧美拉唑又稱為 質子泵抑制劑 它對胃酸分泌的抑制作用非常強 作用時間 也長 服用一次藥物后胃酸分泌量明顯下降 最高可下降 80 作用時間可長 達 48 小時 是目前最強的新穎抑酸藥 對消化性潰瘍的治愈率明顯高于現(xiàn)有的 H2受體拮抗劑 而且復發(fā)率低 常用劑量為 20 毫克 每天 1 次 治療十二指腸 潰瘍的療程為 2 4 周 治療胃潰瘍的療程為 4 8 周 治愈率可達 80 90 上腹疼痛消失時間約 2 天 而甲氰咪胍約需 1 周 對于服用 H2 受 體拮抗劑 8 周以上潰瘍仍未愈合的所謂難治性潰瘍 改用奧美拉唑治療 4 周的 治愈率仍可達 75 100 治療反流性食管炎劑量為每天 20 60 毫克 奧 美拉唑短期治療無明顯副作用 主要奧美拉唑常見不良反應是腹瀉 頭痛 惡 心 腹痛 胃腸脹氣及便秘 遇見血清氨基轉移酶 ALT AST 增高 皮疹 眩暈 嗜睡 失眠等 這些不良反應通常是輕微的 可自動消失 與劑量無關 長期治療未見嚴重的不良反應 但在有些病例中可發(fā)生胃粘膜細胞增生和萎縮 性胃炎 由于對胃酸分泌的抑制作用很強 長期服用時病人持續(xù)處于低胃酸狀 態(tài) 藥無嚴重的副作用 耐受性良好 適用于治療胃及十二指腸潰瘍 流性食管 炎 卓艾氏綜合癥 目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強者之一 OPZ 是瑞典 ASTRA 公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質子泵抑制劑 用于治療消化 性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病 它于 1988 年上市 到 1992 年已有 65 個國家和 地區(qū)批準和使用 1998 年銷售額為 40 47 億美元 按單一藥品銷售額計列第一 位 2 1998 2000 年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名 2002 年其銷售額為 第 5 頁 52 億美元 國家 九五 計劃曾將該藥列為二類新藥開發(fā)項目 目前國內的生 產(chǎn)廠家有 常州四藥制藥有限公司 海南三葉藥業(yè)有限公司 康恩貝金華生物 制藥廠和華義精細化工 華東醫(yī)藥集團 等 分子式為 C H N 0 S 分子質 量為 345 41 化學結構式如圖 1 所示 純凈的 OPZ 為白色結晶或結晶性粉末 溶于二氯甲烷 三氯甲烷 幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯 熔點為 147 150 1 OPZ 呈弱堿性 在 pH 值為 7 9 的條件下化學穩(wěn)定性好 N S O N H OMe MeO 圖 1 OPZ 的化學結構式 工藝路線應隨著技術進步二改善 從而提高勞動效率和降低生產(chǎn)成本 才 能在市場經(jīng)濟中立于不敗之地 工藝的該造途徑包括 選用更好的反應原輔料 和工藝條件 該合成路線 縮短反應步驟 改進操作技術 減少生成物在處理 過程中的損失 新反應 新技術的應用 OPZ 的合成方法在文獻中有詳盡 3 4 的報道奧美拉唑最早的合成專利報道于 1979 年 美拉唑結構可分為苯并咪唑和 吡啶兩部分 合成包括了許多步驟 但合成方法大致可分為兩大類 經(jīng)典的方 法是以 5 甲氧基 2 甲基 1H 苯并咪唑 簡稱 苯并咪唑物 和 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶 簡稱 氯甲基物 為原料 縮合成硫醚 再將硫 醚氧化制得 OPZ 本文以苯并咪唑物和氯甲基物為起始原料 采用肖國民等的 合成路線 J 5 研究硫醚氧化為 OPZ 的工藝 目的是改進 OPZ 的合成工藝 以達到提高收率進而提高生產(chǎn)效率的目的 1 合成方法 由2 甲氧基 苯并咪唑 和2 甲基 3 5 氧基吡啶 的酸鹽制備硫醚 不用質子受體 溫度一般在0 150 所用溶劑的沸點 反應時間在 0 5h 12h 收率85 再氧化的OPZ 硫醚的縮合路線見圖2 第 6 頁 N SH N H MeO Cl OMe HCl NaOH MeOH O 圖2 硫醚的縮合路線 此該類合成方法最后一步都是將 氧化成 常用的氧化劑列入表1中間氯過 氧化苯甲酸最為常用 但序號3用的氧化劑較佳 不僅反應條件簡單 快捷 收 率高 對環(huán)境無污染 反應后產(chǎn)物也不帶毒性 序號5選用的氧化劑雖使反應操 作簡單 反應要求也不高 但過量的雙氧水使亞砜進一步氧化 使用溶劑二氯 甲烷對環(huán)境有 另外 催化劑V2O5是產(chǎn)品帶有毒性 二 中間體的化學合成 1 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成 以對甲氧基苯胺為原料 經(jīng)乙酰化 硝化反應得4 甲氧基 2 硝基乙酰苯 胺 收率85 再水解得4 甲氧基 2 硝基苯胺 收率 90 5 m p 122 124 如圖3 經(jīng)還原 合成可得 MeO NH2 Ac2O MeO NHAc HNO3 MeO NHAc NO2 H2O NaOH NO2 NH2 MeO 圖3 4 甲氧基 2 硝基苯胺的合成路線 還原 環(huán)合反應分兩步進行 第一步還原有兩種方法 一為用氯化亞錫還原 但操作復雜 輔料貴 三 第 7 頁 廢 多 單耗大 收率只有42 62 二為用Raney Ni催化氫化 雖然收率 較高 84 三廢 較少 但需345kPa 551kPa的氫氣 生產(chǎn)場所必須防爆 防火 后處理需高真空減壓蒸餾 生產(chǎn)上有一定困難 第二步環(huán)合文獻用二硫 化碳和氫氧化鉀在85 乙醇溶液中回流完成 反應溫度高 溶媒體積大 產(chǎn)品 純化需柱層析 收率也較低 72 量生產(chǎn)存在較大困難 別是由于中間體 4 甲氧基 1 2 苯二胺 極易氧化 室溫存放變色很快 分步反應對終產(chǎn)物的質 量和收率帶來較大影響 還原 環(huán)合一鍋燴 用鐵粉還原得到 不經(jīng)分離 加入乙氧基苯酸鉀直接縮合閉環(huán)制備 兩 步總收率為94 或以水為溶媒 中加入硫化堿 用聚乙二醇作催化劑 30 條件下與二硫化碳環(huán)合合成 實質上是以聚乙二醇為催化劑的相轉移反應 兩步反應一鍋燴 中間體 不必分離 不僅在生產(chǎn)中避免了高真空蒸餾和 的 氧化損失 提高了產(chǎn)品質量和收率 且原料價廉易得 生產(chǎn)成本低 易工業(yè)化 如圖3所示 NH2 NH2 MeO 圖4 2 甲氧基 苯并咪唑的合成路線 2 鄰氨基 苯并咪唑的合成 以2 3 5 三甲基吡啶 TMP 為原料 氧化得到相應的N 氧化物 再選擇性 硝化成4 硝基衍生物 硝基被甲氧基取代成4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧 化物 然后與醋酐 亞磺酰氯反應制得鄰氨基 苯并咪唑 3 對合成方法的評價 路線中4 甲氧基 2 硝基苯胺的和鄰氨基 苯并咪唑的鹽酸鹽反應屬于SN反 應 巰基是可極化性高 堿性弱的反應基團 親核性較強 且 的制備條件溫 和 的制備工藝成熟 因此 該路線具有合成路線短 收率高的優(yōu)點 三 合成工藝的優(yōu)化 1 試驗部分 第 8 頁 試劑 苯并咪唑物 質量分數(shù) w C8H8ON2S 98 氯甲基物 質量分數(shù) w C9H16ONC1 98 間氯過氧苯甲酸 C7H5O3Cl 二氯甲烷 CH2Cl2 甲醇 CH3OH 乙醇 C2H5OH 乙酸 CH3COOH 甲酸甲酯 HCOOCH3 乙酸 乙酯 CH3COOC2H5 氫氧化鈉 NaOH 硫酸鈉 Na2SO4 碳酸氫鈉 NaHCO3 均為 AR 氨水 NH3 H2O 為 CP 分析儀器 傅立葉紅外光譜儀 Nicolet560 型 質譜計 HP5989 型 高效液相色譜儀 SY502 型 核磁共振儀 AC P200 型 顯微熔點測定儀 XRO 1 型 HeraeusRapidCHN O 型元素分析儀 2 典型實驗 縮合反應制備硫醚 500mL 三頸圓底燒 1 只 安裝攪拌輪 0 100 的溫度計和加液管 置于 恒溫水槽中 燒瓶內 加入苯并咪唑物 26 8g 0 15mo1 去離子水 30mL NaOH 6 0g 0 15mo1 和乙醇 200mL 攪拌溶解后 加入氯甲基物 33 3g 0 15mol 加熱攪 拌回流 3h 反應完畢 冷卻 過濾 濾液用 36 乙酸調至 pH 值為 7 加入去離子水適量 用乙酸乙酯萃取 4 次 合并有機層 水洗 無水 Na2SO4干燥 過濾 濾液回收溶劑 后 析出固體 得硫醚粗品 用乙酸乙酯重結晶 得米黃色固體 氧化反應制備 OPZ 500mL 三頸燒瓶 1 只 安裝攪拌輪 5O 5O 的溫度計和加液管 置于 冰鹽浴槽中 另取 200mL 燒杯 1 只 加入二氯甲烷 45mL 乙醇 12mL 間氯過 氧苯甲酸 24 6 g 0 1mo1 備用 三頸燒瓶內 加入二氯甲烷 170mL 如上制 備的硫醚 32 8g O 1mo1 溶解后加入 NaHC03 8 4 g 0 1 mo1 去離子水 115mL 冷卻至 0 5 將上述間氯過氧苯甲酸溶液 沿加液管 用 2 5h 從 液面下指向葉輪的末端添加至被快速攪拌的硫醚溶液中 反應畢 添加 5 的去離子水 115mL 和 50 的 NaOH 溶液 15mL 到反應物 第 9 頁 中 溶液在 0 5 保持 30min 有相分離后棄去二氯甲烷層 在 15 的真空下 6666Pa 濃縮水層 2h 除去大部分殘留的二氯甲烷 加入乙醇 調節(jié)其質量分 數(shù)至 15 OPZ 的結晶和回收 在 30min 內 從液面下添加 40 的甲酸甲酯 6mL 調節(jié) pH 值 保持混合物 20min 使內部溫度升至 20 投放晶種 0 5g 用 7h 從液面下添加剩余的甲酸 甲酯 10mL 至 pH 值為 9 0 過濾粗產(chǎn)品 用 0 1 的氨水 50mL 洗滌 接著用 甲醇 40mL 洗滌 在 20 下 用乙酸重結晶 在 5 以下保持 30min 后 過濾所得固體 用 50 的甲醇溶液 30ml 洗滌 真空干燥 6666Pa 30 35 后 得到純的白色固 體 99 8 用高效液相色譜分析測定 3 反應產(chǎn)物的譜圖分析 硫醚的 NMR 和 MS 譜圖分析 1H NMR DMSO d 108 2 20 2 27 S 6H CH3 3 73 3 77 S 6H OCH3 4 65 S 2H CH2 6 75 7 36 m 3H benzeneH 8 18 S 1H pyridineH 10 2 S 1H NH MS m e 330 M 100 180 M C9Hl2NO 27 OPZ 的 NMR 和 MS 譜圖分析 1H NMR DMSO d 108 2 09 2 20 S 6H CH3 3 68 3 8l S 6H OCH3 4 67 4 78 m 2H CH2 7 05 7 56 m 3H benzene H 8 19 S 1H pyridineH 13 44 S 1H NH MS m e 330 M 100 196 M C9H12NO 15 4 結果與討論 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 在 pH 值為 7 5 氧化劑添加時間 2 5h 反應溫度 5 保溫時間 2 5h 的 條件下 硫醚與間氯過氧苯甲酸的摩爾比對 OPZ 收率的影響見表 1 表 1 摩爾比 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 對收率的影響 n 硫醚 n 間氯過氧苯 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 第 10 頁 甲酸 摩爾收率 84 6788 5292 2181 8670 45 物料配比是本試驗最重要的影響因素 硫醚在氧化劑不足時不能充分反應 而在氧化劑過量的條件下 會生成砜等副產(chǎn)品 兩種情況都會使 OPZ 的收率呈 線性大幅度下降 由于間氯過氧苯甲酸價格昂貴 且易使硫醚過氧化 因此 控制氧化劑的投入量非常重要 從表 2 可以看出 當 n 硫醚 n 間氯過氧苯 甲酸 1 0 8 時 目的產(chǎn)物的收率為 84 67 隨著氧化劑的增加 收率也隨 之增加 當二者之比為 1 1 0 時 收率達到最大值 為 92 21 繼續(xù)添加氧 化劑 會使硫醚過氧化為砜而使收率迅速下降 二者之比為 1 1 2 時收率僅為 70 45 所以 硫醚與氧化劑的最佳配比為 1 1 0 摩爾比 反應液 pH 值 在 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 1 1 0 氧化劑添加時間 2 5h 反應溫度 5 保溫時間 2 5h 的條件下 反應液 pH 值對 OPZ 收率的影響見表 2 表 2 pH 值對摩爾收率的影響 反應液 pH 值 7 07 58 08 59 0 摩爾收率 90 0792 2190 2788 3486 79 反應液 pH 值對硫醚氧化為 OPZ 的影響 主要取決于 OPZ 的穩(wěn)定性和反 應進行的難易程度 OPZ 在 pH 值在 7 9 時穩(wěn)定性較好 反應液 pH 值也應控 制在這一范圍之內 從表 2 可以看出 OPZ 收率在 pH 值為 7 5 時達到最高 為 92 21 無 論 pH 值增大還是減小收率都有明顯的下降 pH 值為 7 0 時收率為 90 07 而 pH 值為 9 0 時收率只有 86 79 由此可知 反應液 pH 值為 7 5 時 最有 利于該反應的進行 氧化劑添加時間 在 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 1 1 0 pH 值 7 5 反應溫度 5 保溫時 間 2 5h 的條件下 氧化劑添加時間對 OPZ 收率的影響見表 3 表 3 氧化劑添加時間對收率的影響 第 11 頁 氧化劑添加時間對反應的進行起重要作用 在氧化劑數(shù)量一定的情況下 添加時間過短時 添加速度過快 攪拌不夠充分 易使硫醚發(fā)生局部過氧化 氧 化為砜 從而導致 OPZ 收率降低 在充分攪拌 混合均勻的條件下 硫醚能 與氧化劑充分反應 收率會有明顯增加 因此 隨著時間的延長 收率逐漸提 高 當時間為 2 5h 時收率達到 92 21 當添加時間大于等于 2 5h 時 延長 添加時間 收率已無明顯變化 延時 1h 收率增加不足 0 05 由此推斷 氧 化劑添加時間以 2 5h 為宜 反應溫度 在 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 1 1 0 pH 值為 7 5 氧化劑添加時間 2 5 h 保溫時間 2 5h 的條件下 反應溫度對 OPZ 收率的影響見表 4 表 4 反應溫度對收率的影響 反應溫度 15 10 505 摩爾收率 87 6489 0792 2184 1782 38 本實驗適宜在較低的溫度下進行 溫度過高易發(fā)生過氧化反應 文獻報道 的反應溫度 一般為 5 0 或 10 5 10 從本次試驗的結果看 反應溫度在 5 時 OPZ 的收率最高 為 92 21 提高降低反應溫度 收率都會明顯下降 當反應溫度為 15 時收率只有 87 64 反應溫度為 5 時收率為 82 38 因此 反應溫度在 5 為最佳 保溫時間 在 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 1 1 0 pH 值為 7 5 氧化劑添加時間 2 5h 反應溫度為 5 的條件下 保溫時間對收率的影響見表 5 表 5 保溫時間對收率的影響 反應時間 h 1 522 533 5 摩爾收率 87 3989 1792 2192 2692 25 反應時 間 h 0 511 522 533 544 55 第 12 頁 從反應機理分析 在氧化劑添加完畢后 繼續(xù)保持反應液的溫度 可以更 好地脫去親電取代后仍以分子間力結合著的硫醚 從而提高 OPZ 的收率 11 從表 6 可以看出 保溫時間以 2 5 3 0h 為佳 即 2 5h 以后硫醚的分子間力基 本上被脫去 OPZ 收率增加為 92 21 再延長保溫時間 特別是保溫時間在 3 0h 以后 收率的增減已屬于試驗誤差范疇 考慮到試驗操作周期 本文認為 保溫時間以 2 5h 為宜 5 均勻設計優(yōu)化合成工藝及結果 對于多因素 多水平的復雜有機合成反應的工藝條件的優(yōu)化 用得較多的 是正交設計法 12 和均勻設計法 13 正交設計法的實驗結果雖整齊可靠 但需要 較多的試驗次數(shù) 不適合本文需要考察的影響因素較多的實際 因此 本文采用 均勻設計法來安排試驗 以目的產(chǎn)物的摩爾收率為考察指標 對 OPZ 的合成工藝 條件進行優(yōu)化 均勻設計試驗 通過預試驗 發(fā)現(xiàn)影響氧化反應的因素主要有 5 個 即反應物料配比 反 應液 pH 值 氧化劑添加時間 反應溫度 保溫時間 將上述 5 個因素 在其 考察范圍內可以細分的因素 分為 10 個水平 不能細分的因素則采用擬水平法 進行安排 根據(jù)均勻設計的要求和本課題的特點 選用 U10 108 均勻設計表 如 表 6 所示 14 5 個影響因素在均勻設計表中的位置 由表 5 UlO 108 的表 頭設計 規(guī)定 摩爾收 率 88 7389 2490 3791 3292 2192 2692 2592 2692 2792 25 第 13 頁 表 6 U10 108 均勻設計表 水平數(shù) 列數(shù) 12345678 1123457910 2246810379 3369141058 448159637 5510493216 6617289105 7731062584 8852107163 997531842 10109876421 表 7 U10 108 的表頭設計 列號 12345678 因素X1X2X3X4X5 各個影響因素的考察范圍如下 物料配料比 X1 n 硫醚 n 間氯過氧苯 甲酸 1 0 8 1 1 2 反應液 pH 值 X3 7 0 9 O 氧化劑添加時間 X3 1 5 h 3 5 h 反應溫度 X4 15 5 保溫時間 X5 O 5 5 0 h 它們在 1O 第 14 頁 個水平上的分布情況見表 8 表 8 5 因素 l0 水平排列表 水平數(shù)因 素 12345678910 X1 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 21 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 X2 7 07 58 08 59 07 07 58 08 59 0 X3 1 52 02 53 03 51 52 02 53 03 5 X4 15 10 505 15 10 505 X5 0 5h1 0h1 5h2 0h2 5h3 0h3 5h4 0h4 5h5 0h 注 X1 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 X2 反應液 pH 值 X3 氧劑添加時 間 h X4 反應溫度 X5 保溫時間 h 試驗結果分析 根據(jù)表 8 均勻設計方案進行試驗 所得目的產(chǎn)物 OPZ 粗品 的試驗結果 見表 9 表 9 均勻設計試驗方案 水平 因素 12345678910 X1 1 0 81 0 91 1 01 1 11 1 21 0 81 0 91 1 01 1 11 1 2 X2 8 07 58 57 08 57 59 07 59 08 0 X3 3 02 51 53 53 02 01 53 52 52 0 X4 5500 5 5 10 10 15 15 X5 4 53 52 51 50 55 04 03 02 01 0 第 15 頁 表 10 均勻設計試驗結果 試驗號 因素12345678910 粗品重 g28 4930 1232 7231 2729 3828 8231 9434 5432 7427 96 質量分數(shù) 86 2191 7793 8688 3483 5288 189 4491 8987 2590 81 摩爾收率 78 1186 3589 0284 3364 9683 7887 9690 7678 7562 91 均勻設計的因素 水平較多 而試驗次數(shù)較少 分析試驗結果時不能用一 般的方差析法 本文以目的產(chǎn)物 OPZ 摩爾收率作為因變量 以物料配比 反應 液 pH 值 氧化劑添加時間 反應溫度 保溫時間等 5 個影響因素為自變量 用最小二乘法對均勻設計以及預試驗的數(shù)據(jù)進行非線性回歸得到均勻計試驗的 定量方程 Y 4 410271 4 61706Xl 0 359047X2 0 097319X3 0 009923X4 0 339126X5 2 180342X2 0 021456 0 02063 0 001047 0 054192 其中 Y 為 OPZ 摩爾收率 以間氯過氧苯甲酸為基準 X1為 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 X2為反應液 pH 值 X3為氧化劑添加時間 h X4為反 應溫度 X5為保溫時間 h 均勻設計的擬合值 具體數(shù)據(jù)見表 10 代入方 程 1 得到各次試驗的計算值 其與試驗值的絕對誤差和相對誤差 見表 12 方 程 1 的相關系數(shù)為 R 0 9987 從均勻設計擬合結果可以看出 計算值與試驗值的最大絕對誤差為 0 034643 最大相對誤差 5 5067 方程 1 基本上可以用作最優(yōu)工藝條件及其 收率的預測 第 16 頁 表 11 均勻設計擬合結果 試驗號實驗值計算值絕對誤差相對誤差 10 78110 793146 0 012046 0 015421 20 86350 8429410 0205590 023803 30 89020 8814030 0087970 009882 40 84330 851762 0 008462 0 010034 50 64960 6483180 0012820 001973 60 83780 8119300 0258700 030878 70 87960 8628970 0167030 018989 80 90760 923891 0 016291 0 017949 注 a 試驗值 見表 11 的 摩爾收率 一覽 b 計算值 將表 10 的擬合條件 代人方程 1 計算而來 c 絕對誤差 試驗值 計算值 相對誤差 絕對誤差 計算 值 在均勻設計范圍內分別對方程 1 的各個參數(shù)求極值 得出優(yōu)化后的工藝條 件如下 n 硫醚 n 間氯過氧苯甲酸 1 1 O 反應液 pH 值為 7 5 氧化劑添 加時間為 2 5h 反應溫度為 5 保溫時間為 3 0h 將上述工藝條件用所得方 程 1 計算 擬合得到預測收率 Y 92 63 再以上述條件進行驗證試驗 試驗結 果見表 12 表 12 優(yōu)化條件驗證試驗結果 試驗號粗品重 g目的產(chǎn)品質量 分數(shù) 摩爾收率 相對誤差 133 6293 6192 21 0 4592 234 3491 2991 87 0 8310 334 5590 9792 13 0 5464 第 17 頁 Ave 92 07 0 6122 注 a 相對誤差 摩爾收率 計算值 摩爾收率 100 b 計算值 92 6334 將表 12 的優(yōu)化工藝條件代人公式 I 計算而來 驗證試驗所得摩爾收率的平均值為 92 7 平均相對誤差為 0 6122 考 慮到試驗過程中的損失 試驗收率與預測收率基本一致 因此 該回歸方程可 以較好地反映本試驗各影響因素與目的產(chǎn)物 OPZ 收率之間的變化規(guī)律