中腦導水管周圍灰質在痛覺調制中的作用.docx

。中腦導水管周圍灰質在痛覺調制中的作用中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)是位于中腦頂蓋與被蓋之間由一群小而高密度的神經細胞圍繞中腦水管構成的一片環(huán)形區(qū)域，其頭側達后連合水平，與第三腦室的室周灰質相續(xù);尾側達藍斑核首側水平，與第四腦室底灰質相續(xù)。上丘和下丘共同構成其背側及背外側邊界，三叉神經中腦核及中腦束以及楔形核構成其外側邊界，動眼神經核、滑車神經核、內側縱束形成其腹側邊界。自從1969年Reynolds1 發(fā)現(xiàn)電刺激PAG可引發(fā)持久的鎮(zhèn)痛效應后，解剖、生理、藥理等學科才開始對PAG的復雜結構和功能進行深入研究。并進一步發(fā)現(xiàn)PAG是中樞內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關鍵結構,處在承上啟下的重要地位2。故將有關PAG參與痛覺調制的研究進展予以綜述。1.PAG的細胞構筑與纖維聯(lián)系大鼠PAG內細胞排列緊密，但是分布并不均勻。從尼氏染色的冠狀切片上可以看出，從中心向外周，大鼠PAG內神經元的面數(shù)密度、胞體直徑逐漸增加，染色強度也逐漸增強，而且神經元的面數(shù)密度由首側向尾側遞減3。根據(jù)細胞的形態(tài)及大小，Beitz與Mantyh將大鼠PAG的神經元分為大梭形、小梭形(小雙極)、大三角形、小三角形、大多極(大星形)、小多極(小星形)六類。每類神經元各有其形態(tài)及分布特點3-5。根據(jù)細胞構筑的不同，Beitz3等將其 分為四個亞核，即背側亞核(導水管背側緊貼中線兩旁的狹小區(qū)域)、背外側亞核(中央導水管背外側廣大區(qū)域)、腹外側亞核(導水管腹側及腹外側的全部區(qū)域)及中央亞核(緊密圍繞中腦導水管的一圈灰質),這種亞核劃分為較多學者所引用(見附圖)。并且Banlder和Carrive6等人經過對PAG的多年研究后認為，在PAG內的確存在著具有一定長度，按首尾方向縱行排列的細胞柱。PAG的傳入纖維終止于柱內細胞，柱內另一些細胞則發(fā)出傳出纖維。這樣，傳入柱、傳出柱、中間神經元構成了PAG內的柱式環(huán)路(columnar circuits)PAG所執(zhí)行的所有功能均由此環(huán)路介導。PAG和端腦皮質及皮質下結構，間腦，腦干，脊髓，小腦有著廣泛的纖維聯(lián)系7,是與其復雜的功能相適應的。2.PAG參與的痛覺調制通路目前研究比較清楚的痛覺調制通路有:1)腦干下行抑制系統(tǒng)：目前研究最多、了解最清楚的是腦干下行抑制系統(tǒng), PAG-延腦頭端腹內側區(qū)(rostral ventromedial medulla RVM)-脊髓背角/三叉神經脊束核通路。包括中縫大核(nucleus raphe magnus, NRM)、網狀巨細胞核(nucleus reticularis gigantocellularis, NRGC)、網狀巨細胞旁核(nucleus reticularis paragiagantocellularis, NRPGC)和網狀巨細胞核部(nucleus reticularis paragiagantocellularis pars alpha, NRGC)4個核團。1969年Reynolds1證明電刺PAG可產生鎮(zhèn)痛作用。繼之，Satoh等8-9 證明用電刺激或微量注入谷氨酸、嗎啡于腦干的 NRM和NRGC時也產生同樣的效應。因而，將由這些核團發(fā)出的下行通路命名為“下行抑制系統(tǒng)”10。形態(tài)學研究表明, PAG的傳出纖維主要經由NRM中繼后，發(fā)出5羥色胺能纖維投射至脊髓背角和三叉神經脊束核淺層。少量5-羥色胺能傳出纖維終止在脊髓背角和三叉神經脊束核淺層。NRGC以直接投射方式發(fā)出去甲腎上腺素能纖維到脊髓背角和三叉神經脊束核淺層11。以往對PAG、中縫背核（DR）、NRM和NRGC 的下行投射的研究，主要注意到它們向脊髓背角或三叉神經脊束核淺層的投射，著眼點主要集中于對軀體傷害性信息的調控18-14。近年來的研究表明NRM和NRGC內有較多的神經元投射至孤束核（NTS），說明它們可能對NTS內來自頸、胸和腹腔的內臟傷害性信息的傳遞具有調控作用。這些都是值得深入探索的問題 15。 2)中腦邊緣鎮(zhèn)痛回路(mesolimbic neuronal loop in analgesia)：韓濟生領導的研究組在一系列工作的基礎上,提出了“中腦邊緣鎮(zhèn)痛回路”的假說,即PAG-伏核(nucleus accumbens)-杏仁核(amygdala)-韁核(habenula)-PAG回路16。近十幾年來的研究可將此環(huán)路總結如右圖17: 附圖 中腦邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路示意圖 AMYG:Amygdala杏仁核;ARH:Arcuate nucleus of hypothalamus弓狀核;DR:Dorsal raphe nucleus中縫背核;HEB:Habenula韁核;NAcc:Nucleus Accumbens伏核;NRM:Nucleus raphe magnus中縫大核;NTSC:Subnucleus caudalis of spinal trigeminal nucleus三叉神經脊束核尾側亞核;PAG:Periaqueductal gray中腦導水管周圍灰質3)脊髓丘腦中央下核（Sm）-腹外側眶皮層(VLO)-PAG脊髓環(huán)路：唐敬師18等研究發(fā)現(xiàn),損毀Sm易化大鼠傷害性行為反應;電刺激或化學刺激Sm或VLO則抑制傷害性行為反應和脊髓背角神經元的傷害性反應,并且這些效應可被損毀或抑制腹外側眶皮層(VLO)或導水管周圍灰質(PAG)的活動所取消;傷害性刺激和手針刺激可激活Sm神經元的活動;損毀Sm或VLO可明顯減弱由強電針興奮細纖維產生的鎮(zhèn)痛,而對弱電針的作用無明顯影響。推斷Sm-VLO可能通過激活腦干下行抑制系統(tǒng),在脊髓和三叉水平調制傷害性感受的傳入,而針刺激活細纖維產生的鎮(zhèn)痛作用也可能是通過興奮該系統(tǒng)實現(xiàn)的。Sm或VLO內微量注射嗎啡、5 羥色胺(5HT)、谷氨酸鈉產生明顯的抗傷害效應,這些效應可分別被其各自的受體拮抗劑阻斷; Sm或VLO或PAG內注射氨基丁酸(GABA)明顯減弱嗎啡、5HT或谷氨酸鈉誘發(fā)的抑制,而注射GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿抑制傷害性行為反應并增強嗎啡和5HT、谷氨酸鈉誘發(fā)的抑制。4)下丘腦弓狀核(ARH)-中縫背核/藍斑/PAG通路：由于腦內-內啡肽能神經元幾乎全部集中于 ARH19,而-內啡肽又是腦內重要的阿片類鎮(zhèn)痛物質,因此,圍繞ARH的鎮(zhèn)痛作用,人們進行了大量深入細致的研究。ARH神經元興奮可在中縫背核、藍斑及PAG內釋放-內啡肽,改變上述核團的神經元活動,從而產生鎮(zhèn)痛作用20-21。5)邊緣系統(tǒng)-外側韁核-中縫背核/PAG-NRM/藍斑-脊髓背角/三叉神經脊束核通路：韁核主要由髓紋接受邊緣系統(tǒng)的傳出沖動,從而影響腦干中縫背核、藍斑核及PAG這些與痛覺調制及針刺鎮(zhèn)痛有緊密關系的核團的活動水平,進而影響傷害性傳入沖動在三叉神經脊束核、脊髓及腦干的傳導過程【22-26】。3.內源性痛覺調制系統(tǒng)的雙向調節(jié)內源性痛覺調制系統(tǒng)(endogenous pain modulating system)是一個以腦干中線結構為中心，主要由PAG、RVM和一部分腦橋背外側網狀結構（藍斑核群和KF核）的神經元組成的網絡神經結構，其軸突主要經脊髓背外側束（DLF）和腹外側束（VLF）下行對脊髓背角痛覺信息傳遞產生調制作用。目前,為多數(shù)學者認可的腦干內源性下行抑制系統(tǒng)為PAG-RVM-脊髓背角/三叉神經脊束核通路,經脊髓背外側束(DLF)下行對脊髓背角痛覺感受性信息的傳入產生抑制性調制27。90年代以來,卓敏和Gebhart針對NGC在痛覺下行抑制/易化中的作用進行了系列研究,并首次提出:“下行易化系統(tǒng)是一個不同于下行抑制系統(tǒng)而獨立存在的機能系統(tǒng)” 28。下行易化系統(tǒng)與下行抑制系統(tǒng)可能源于相同的中樞核團，但經由不同的通路傳導。Dougherty(1970)曾報道,下行性抑制通路位于DLF,而下行性易化通路則可能位于VLF,卓敏等的研究進一步證實,雙側切斷DLF可明顯減弱或取消由刺激NRGC/ NRGC而易化作用不受影響或有所增強。腦干的羥胺能通路和去甲腎上腺素（NA）能通路共同構成了控制脊髓水平傷害性信息傳遞的下行調控系統(tǒng)。5-HT受體的激活不僅可以產生痛覺抑制作用,還可以引起痛覺易化,提示5-HT傷害性信息的調制可能是經由多種5-HT亞型的介導實現(xiàn)的29-30。藍斑藍斑下核的NA能神經元是另一個增強下行抑制的主要來源。延髓的NA能系統(tǒng)的去抑制可能也影響炎癥時下行易化效應的改變。最后，內源性神經降壓素（neurotensin）也可通過PAGRVM抗傷害性神經環(huán)路來調節(jié)疼痛信息傳遞。神經降壓素能神經元及纖維主要分布PAG的腹內側及腹外側區(qū)。PAG神經元也表達大量的神經降壓素受體并接受來自紋狀體、杏仁核中部及外側海馬的神經降壓素能纖維的支配。神經降壓素能軸突和PAG神經元形成突觸并投射到NRM及臨近網狀結構。神經降壓素可能對傷害性刺激的反應具有雙向調節(jié)作用，易化及抑制效應可能是神經降壓素作用于不同的受體，經不同的下行通路而實現(xiàn)的。因此，神經降壓素能通路也可能使炎性痛覺過敏時的下行易化調節(jié)作用增強31。在組織損傷和炎癥后，疼痛下行調節(jié)系統(tǒng)在功能上表現(xiàn)出可塑性。腦干的下行抑制及易化系統(tǒng)是同時被激活的，當下行抑制及易化調節(jié)系統(tǒng)的失衡并引起內源性易化系統(tǒng)的效應增高時，非傷害性刺激也可被感覺為疼痛。4.PAG在針刺鎮(zhèn)痛（AA）中的作用大量研究表明，AA是通過周圍和中樞神經系統(tǒng)介導的，一些神經環(huán)路已被闡明。AA激活了體內的痛覺調制系統(tǒng)，在中樞神經系統(tǒng)的不同水平抑制了傷害性刺激的感受和傳導。其中PAG參與的神經通路有：1)PAG- RVM-脊髓背角/三叉神經脊束核通路：這一下行性通路是AA的重要機理之一。2)中腦邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路：這一環(huán)路在介導AA與嗎啡鎮(zhèn)痛中起著重要作用。3)脊髓SmVLOPAG脊髓環(huán)路：Sm不僅是一個痛覺感受中樞，而且也是一個重要的丘腦痛覺調制中樞，通過激活腦干下行抑制系統(tǒng)在脊髓和三叉水平調制傷害性感受傳入，在針刺興奮細纖維產生的鎮(zhèn)痛中起著重要作用。 此三條通路已在前詳述，不再贅述。中樞神經系統(tǒng)內的阿片肽及一些神經遞質都參與了AA，有的有利于AA，有的不利于AA，PAG參與的AA可能通過它們中的一些介導。1)內源性阿片肽：內源性阿片肽至少有三個家族，即腦啡肽、-內啡肽和強啡肽。中樞阿片肽的釋放研究發(fā)現(xiàn)針刺后患者的腦脊液中-內啡肽含量增高。在不同腦區(qū)如PAG、伏隔核、杏仁體、韁核等,微量注射阿片受體阻滯藥納洛酮，都可阻斷針刺鎮(zhèn)痛的作用以及嗎啡鎮(zhèn)痛效應。通過微量注射腦啡肽、-內啡肽與強啡肽的特異性抗體來研究針刺鎮(zhèn)痛中不同的肽的作用，發(fā)現(xiàn)PAG中主要是-內啡肽起作用，而脊髓中主要是強啡肽A和B起作用。2)5-HT: 5-HT是針刺鎮(zhèn)痛的一個重要遞質。利用藥理學或化學的方法調節(jié)5HT能神經元或纖維可影響AA。如PAG內微量注射5-HT受體阻滯藥可減弱AA與嗎啡鎮(zhèn)痛。相反，刺激中縫核團或鞘內注射5HT或單胺氧化酶抑制劑均顯著加強AA作用。臨床也發(fā)現(xiàn)5-HT重攝取抑制劑可加強AA。反過來，針刺足三里后大鼠不同的腦區(qū)及脊髓中5-HT的合成與利用明顯增加。3)NA：NA對 AA的影響有著部位的不同。在腦內特別是韁核與PAG，NA對AA有拮抗作用；而在脊髓，NA可加強AA。含量測定的研究表明，AA后腦內及脊髓中NA的合成與利用增加，但各腦區(qū)的含量降低。4)氨基丁酸（GABA）：GABA對AA的作用也有兩種。在腦內特別是PAG，GABA有拮抗AA的作用；而在脊髓GABA可加強AA。這方面己經有大量的藥理學實驗證明。5)其他：PAG內微量注射孤啡肽和氯化鈣可拮抗AA；而注射催產素，神經降壓素可加強AA，其部分效應是通過內源性阿片肽介導的。5.c-fos原癌基因表達近年來發(fā)現(xiàn)一種c-fos基因參與腦功能活動的重要信號轉導和調控過程，多種刺激因子，如缺氧、光線刺激、機械刺激、疼痛刺激等均可誘導中樞神經系統(tǒng)(CNS)中c-fos基因的表達。表達產物Fos，是一種核內磷酸蛋白。在核內與另一家族原癌基因c-jun編碼的Jun蛋白形成復合物。Jun與哺乳動物基因轉錄因子AP-1結構、功能相似，故以Jun/AP-1表示。Fos-Jun/AP-1復合物與目的基因結合，激活目的基因的轉錄活性，從而干擾其它基因的轉錄速率。通過上述過程，細胞外刺激信號轉化為調節(jié)細胞核內基因表達的信號，產生細胞的遠期效應。針刺鎮(zhèn)痛、全麻藥以及傷害性刺激通過Fos與阿片肽靶基因相結合，調節(jié)CNS阿片肽的水平來進行痛覺調控。研究表明腦啡膚基因5端cAMP反應區(qū)(CRE)可能是Fos-Jun/Ap-1復合體調節(jié)阿片膚基因的結合位點32-34。Fos作為腦功能活動的一種定位標記，可用于痛覺傳導通路，鎮(zhèn)痛機制的研究。譬如：利用c-fos表達發(fā)現(xiàn)傷害性刺激及針刺均可激活的PAG腹外側部這一重要的中樞鎮(zhèn)痛部位。神經元中Fos樣免疫陽性反應與甲啡肽樣免疫陽性反應的共存提示PAG中c-fos可能對前腦啡肽原基因表達有調控作用35。 內臟傷害性刺激可致PAG腹外側部和背外側部，孤束核,中縫背核,丘腦室旁核、室周核、背內側核,臂旁內側核,內側韁核,杏仁復合體內側部等核團出現(xiàn)NOS/Fos雙標神經元，提示PAG參與了內臟痛的調控，并且NO是調控內臟傷害性信息傳遞過程中的重要神經遞質36。應用大鼠上矢狀竇旁硬腦膜刺激模型研究PAG在偏頭痛中的作用，雙標染色顯示5-HT和Fos陽性細胞均聚集在PAG腹外側，證實PAG腹外側區(qū)神經元可能在偏頭痛發(fā)作時興奮,興奮神經元部分屬于5-HT能神經元，5-HT是PAG重要的抑制性神經遞質, PAG內興奮的5-HT能神經元參與下行損害抑制系統(tǒng),抑制腦膜刺激引起的三叉血管系統(tǒng)興奮37。 隨著越來越多的新研究方法和手段的應用,人們對PAG的了解也更加深入。探索PAG參與痛覺調制的精確機制及結構和功能的對應關系仍是一項尚待深入的課題。1.Reynolds DV. 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