結(jié)核病應(yīng)該如何治療.docx

肺結(jié)核應(yīng)該如何治療？ 抗結(jié)核化學(xué)藥物治療對控制結(jié)核病起決定性作用，合理化療可使病灶內(nèi)細(xì)菌消滅，最終達(dá)到痊愈。休息與營養(yǎng)療法僅起輔助作用。 一、抗結(jié)核化學(xué)藥物治療(簡稱化療) (一)化療原則 化療的主要作用在于縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。對于每個具體患者，則為達(dá)到臨床及生物學(xué)治愈的主要措施，合理化療是指對活動性結(jié)核病堅持早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。所謂早期主要指早期治療患者，一旦發(fā)現(xiàn)和確診后立即給藥治療;聯(lián)合是指根據(jù)病情及抗結(jié)核藥的作用特點，聯(lián)合兩種以上藥物，以增強(qiáng)與確保療效;適量是指根據(jù)不同病情及不同個體規(guī)定不同給藥劑量;規(guī)律即使患者必須嚴(yán)格按照化療方案規(guī)定的用藥方法，有規(guī)律地堅持治療，不可隨意更改方案或無故隨意停藥，亦不可隨意間斷用藥;全程乃指患者必須按照方案所定的療程堅持治滿療程，短程化療通常為69個月。一般而言，初治患者按照上述原則規(guī)范治療，療效高達(dá)98%，復(fù)發(fā)率低于2%。 活動性肺結(jié)核是化療的適應(yīng)證。對硬結(jié)已久的病灶則不需化療。至于部分硬結(jié)、痰菌陰性者，可觀察一階段，若X線病灶無活動表現(xiàn)、痰菌仍陰性、又無明顯結(jié)核毒性癥狀，亦不必化療。 1、早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程用藥活動性病灶處于滲出階段，或有干酪樣壞死，甚至形成空洞，病灶內(nèi)結(jié)核菌以A群菌為主，生長代謝旺盛，抗結(jié)核藥物?？砂l(fā)揮最大的殺菌或抑菌作用。病灶局部血運豐富、藥物濃度亦當(dāng)，有助于促使炎癥成分吸收、空洞縮小或閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰。故對活動性病灶早期合理化療，效果滿意。 實驗證明肺內(nèi)每1g干酪灶或空洞組織中約有結(jié)核菌1061010個。從未接觸過抗結(jié)核藥物的結(jié)核菌，對藥物的敏感性并不完全相同。大約每105106個結(jié)核菌中可有1個菌因為基因突變而對異煙肼或鏈霉素耐藥。同時對該兩種藥物均耐藥者約在1011個結(jié)核菌中僅1個，同時耐3種藥物的菌則更少。可見如單用一種藥物治療，雖可消滅在部分敏感菌，但有可能留下少數(shù)耐藥菌繼續(xù)繁殖，最終耐藥菌優(yōu)勢生長。如聯(lián)用兩種或兩種以上藥物，耐藥菌減少，效果較單藥為佳。 用藥劑量要適當(dāng)，藥量不足，組織內(nèi)藥物信以達(dá)到有效濃度，且細(xì)菌易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。藥量過大則易產(chǎn)生不良反應(yīng)。結(jié)核菌生長緩慢，有時僅偶爾繁殖(B、C菌群)，因此應(yīng)使藥物在體內(nèi)長期保持有效濃度。規(guī)律地全程用藥，不過早停藥，是化療成功的關(guān)鍵。 2、藥物與結(jié)核菌血液中(包括巨噬細(xì)胞內(nèi))藥物濃度在常規(guī)劑量下，達(dá)到試管內(nèi)最低抑菌濃度(MIC)的10倍以上時才能起殺菌作用，否則僅有抑菌作用。常規(guī)用量的異煙肼及利福平在細(xì)胞內(nèi)外均能達(dá)到該水平，稱全殺菌劑。鏈霉素及吡嗪酰胺亦是殺菌劑，但鏈霉素在偏堿的環(huán)境中才能發(fā)揮最大作用，且很少滲入吞噬細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無效。吡嗪酰胺雖可滲入吞噬細(xì)胞，但僅在偏酸性環(huán)境中才有殺菌作用，故兩者都只能作為半殺菌劑。乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉等均為抑菌劑，常規(guī)劑量時藥物濃度均不能達(dá)到MIC的10倍以上，加大劑量則容易發(fā)生不良反應(yīng)。 早期病灶內(nèi)的結(jié)核菌大部分在細(xì)胞外，此時異煙肼的殺菌作用是最強(qiáng)，鏈霉素次之。炎癥使組織局部pH下降，細(xì)菌代謝減慢(C菌群)，連同一些被吞噬在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌(B菌群)，均地利福平及吡嗪酰胺敏感。殺滅此類殘留菌(B菌群)，有助于減少日后復(fù)發(fā)。 (二)化療方法 1、“標(biāo)準(zhǔn)”化療與短程化療過去常規(guī)采用1218個月療法，稱“標(biāo)準(zhǔn)”化療，但因療程過長，許多患者不能完成，療效受到限制。自利福平問世后，與其他藥物聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)69個月療法(短程化療)與標(biāo)準(zhǔn)化療效果相同，故目前廣泛采用短程化療，但該方案中要求必須包括兩種殺菌藥物，異煙肼及利福平，具有較強(qiáng)殺菌(對A菌群)及滅菌(對B、C菌群)效果。 2、.間歇用藥、兩階段用藥實驗表明，結(jié)核菌與藥物接觸數(shù)小時后，常延緩數(shù)天生長。因此，有規(guī)律地每周用藥3次(間歇用藥)，能達(dá)到與每天用藥同樣的效果。在開始化療的13個月內(nèi)，每天用藥(強(qiáng)化階段)，以后每周3次間歇用藥(鞏固階段)，其效果與每日用藥基本相同，有利于監(jiān)督用藥，保證完成全程化療。使用每周3次用藥的間歇療法時，仍應(yīng)聯(lián)合用藥，每次異煙肼、利福平、乙胺丁醇等劑量可適當(dāng)加大;但鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、乙硫異煙胺等不良反應(yīng)較多，每次用藥劑量不宜增加(表一)。 3、督導(dǎo)用藥抗結(jié)核用藥至少半年，偶需長達(dá)一年半，患者常難以堅持。醫(yī)護(hù)人員按時督促用藥，加強(qiáng)訪視，取得患者合作尤為必要。強(qiáng)化階段每日一次用藥，即可形成高峰血藥濃度，較每日分次用藥療效尤佳，且方便患者，提高患者堅持用藥率及完成全程。 (三)抗結(jié)核藥物 理想的抗結(jié)核藥物具有殺菌、滅菌或較強(qiáng)的抑菌作用，毒性低，不良反應(yīng)減少，價廉、使用方便，藥源充足;經(jīng)口服或注射后藥物能在血液中達(dá)到有效濃度，并能滲入吞噬細(xì)胞、腹膜腔或腦脊液內(nèi)，療效迅速而持久。 1、異煙肼(isoniazid,H)具有殺菌力強(qiáng)、可以口服、不良反應(yīng)少、價廉等優(yōu)點。其作用主要是抑制結(jié)核菌脫氧核糖核酸(DNA)的合成，并阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成?？诜螅湛?，滲入組織，通過血腦屏障，殺滅細(xì)胞內(nèi)外的代謝活躍或靜止的結(jié)核菌。胸水、干酪樣病灶及腦脊液中的藥物濃度亦相當(dāng)高。常用劑量為成人每日300mg(或每日48mg/kg)，一次口服;小兒每日5-10mg/kg(每日不超過300mg)。結(jié)核性腦膜炎及急性粟型結(jié)核時劑量可適當(dāng)增加(加大劑量時有可能并發(fā)周圍神經(jīng)炎，可用維生素B6每日300mg預(yù)防;但大劑量維生素B6亦可影響異煙肼的療效，故使用一般劑量異煙肼時，無必要加用維生素B6)，待急性毒性癥狀緩解后可恢復(fù)常規(guī)劑量。異煙肼在體內(nèi)通過乙?；瘻缁睿阴；乃俣瘸Ｓ袀€體差異，快速乙?；哐帩舛容^低，有認(rèn)為間歇用藥時須增加劑量。 本藥常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應(yīng)，偶見周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒(興奮或抑制)、肝臟損害(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)等。單用異煙肼3個月，痰菌耐藥率可達(dá)70%。 2、利福平(rifampin,R)為利福霉素的半合成衍生物，是廣譜抗生素。其殺滅結(jié)核菌的機(jī)制在于抑制菌體的RNA聚合酶，阻礙其mRNA合成。利福平對細(xì)胞內(nèi)、外代謝旺盛及偶爾繁殖的結(jié)核菌(A、B、C菌群)均有作用，常與異煙肼聯(lián)合應(yīng)用。成人每日1次，空腹口服450600mg。本藥不良反應(yīng)輕微，除消化道不適、流感癥候群外，偶有短暫性肝功能損害。長效利福霉素類衍生物如利福噴丁(rifapentine,DL473)在人體內(nèi)半衰期長，每周口服一次，療效與每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福霉素(ansamycin,LM427，利福布丁)對某些已對其它抗結(jié)核藥物失效的菌株(如鳥復(fù)合分枝桿菌)的作用較利福平強(qiáng)。 3、鏈霉素(streptomycin,S)為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結(jié)核菌有殺菌作用，能干擾結(jié)核菌的酶活性，阻礙蛋白合成。對細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌作用較少。劑量：成人每日肌肉注射1g(50歲以上或腎功能減退者可用0.50.75g)。間歇療法為每周2次，每次肌注射1g。妊娠婦女慎用。 鏈霉素的主要不良反應(yīng)為第8對顱神經(jīng)損害，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、耳聾、嚴(yán)重者應(yīng)及時停藥，腎功能嚴(yán)重減損者不宜使用。其他過敏反應(yīng)有皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱等，過敏性休克較少見。單獨用藥易產(chǎn)生耐藥性。其他氨基糖苷類抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等雖亦有抗結(jié)核作用，但效果均不及鏈霉素，不良反應(yīng)相仿。 4、吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z)能殺滅吞噬細(xì)胞內(nèi)，酸性環(huán)境中的結(jié)核菌。劑量：每日1.5g，分3次口服，偶見高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、胃腸不適及肝損害等不良反應(yīng)。 5、乙胺丁醇(ethambutol,E)對結(jié)核菌有抑菌作用，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時，可延緩細(xì)菌對其他藥物產(chǎn)生耐藥性。劑量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改為15mg/kg，不良反應(yīng)甚少為其優(yōu)點，偶有胃腸不適。劑量過大時可起球后視神經(jīng)炎、視力減退、視野縮小、中心盲目點等，一旦停藥多能恢復(fù)。 6、對氨基水楊酸內(nèi)(sodium para-aminosalicylate.P)為抑菌藥，與鏈霉素、異煙肼或其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，可延緩對其他藥物發(fā)生耐藥性。其抗菌作用可能在結(jié)核菌葉酸的合成過程中與對氨苯甲酸(PABA)競爭，影響結(jié)核菌的代謝。劑量：成人每日812g，每23次口服。不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等。本藥飯后服用可減輕胃腸道反應(yīng)，亦可每日12g加于5%10%葡萄糖液500ml中避光靜脈滴注，1個月后仍改為口服。 (四)化療方案 視病情輕重、有無痰菌和細(xì)菌耐藥情況，以及經(jīng)濟(jì)狀況、藥源供應(yīng)等，選擇化療方案。無論選擇何種，必須符合前述化療原則方能奏效。 1、初治方案未經(jīng)抗結(jié)核藥物治療的病例中，有的痰涂片結(jié)核菌陽性(涂陽)，病情較重，有傳染性;也有的涂片陰性，病變范圍不大，所用化療方案亦有強(qiáng)弱不同。 初治涂陽病例，不論其培養(yǎng)是否為陽性，均可用以異煙肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)組合為基礎(chǔ)的6個月短程化療方案。痰菌常很快轉(zhuǎn)陰，療程短，便于隨訪管理。 (1)前2個月強(qiáng)化期用鏈霉素(或乙胺丁醇)、異煙肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次;后4個月繼續(xù)用異煙肼及利福平，每日1次，以2S(E)HRZ/4HR表示。 (2)亦可在鞏固期隔日用藥(即每周用藥3次)以2S(E)HRZ/4H3R3。(右下角數(shù)字為每周用藥次數(shù))。 (3)亦可全程間歇用藥，以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。 (4)強(qiáng)化期用異煙肼、鏈霉素及對氨基水楊酸鈉(或乙胺下醇)，鞏固期用2種藥10個月，以2HSP(E)/10HP(E)表示。 (5)強(qiáng)化期1個月用異煙肼、鏈霉素，鞏固期11個月每周用藥2次，以1HS/11H2S2表示。 以上(1)、(2)、(3)為短程化療方案，(4)、(5)為“標(biāo)準(zhǔn)方案”。若條件許可，盡量使用短程化療方案。 初治涂陰培陰患者，除粟粒性肺結(jié)核或有明顯新社會洞患者可采用初治涂陽的方案外，可用以下化療方案：2SHRZ/2H2R2;3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日應(yīng)用);1SH/11HP(或E)。 對初治患者，國際防癆及肺病聯(lián)合會推薦的適用于國家防癆的化學(xué)方案(表二)，可供制訂治療方案時參考。 2、復(fù)治方案初治化療不合理，結(jié)核菌產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，痰菌持續(xù)陽性，病變遷延反復(fù)。復(fù)治病例應(yīng)選擇聯(lián)合敏感藥物。藥物敏感試驗有助于選擇用藥，但費時較久、費用較大。臨床上多根據(jù)患者以往用藥情況，選擇過去未用過的很少用過的，或曾規(guī)則聯(lián)合使用過藥物(可能其致病菌仍對之敏感)，另訂方案，聯(lián)合二種或二種以上敏感藥物。 復(fù)治病例，一般可用以下方案： (1)2S(E)HRZ/4HR，督促化療，保證規(guī)律用藥。6個月療程結(jié)束時，若痰菌仍未轉(zhuǎn)陰，鞏固期可延長2個月。如延長治療仍痰菌持續(xù)陽性，可采用下列復(fù)治方案。 (2)初治規(guī)則治療失敗的患者，可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。 (3)慢性排菌者可用敏感的一線藥與二線藥聯(lián)用，如卡那毒素(K)、丙硫異煙胺(1321Th)、卷曲霉素(Cp)，應(yīng)嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，療程以612個月為宜。氟喹諾酮類有中等度抗結(jié)核作用，對常用藥物已產(chǎn)生耐藥的病例，可將其加入聯(lián)用方案。若瘺菌陰轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均為停藥指征。 (五)病情判斷與療效考核、治療失敗 1、病情與療效考核按病變的活動程度已知前述可分為進(jìn)展期、吸收好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期。一般吸收好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期為病情好轉(zhuǎn)，進(jìn)展期為惡化。其判斷應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、X線表示及排菌情況綜合分析。 (1)臨床癥狀：注意觀察有無午后低熱、夜間盜汗、食欲不振、全身不乏、體重下降等結(jié)核惡化癥狀及其程序變化。此類癥狀減輕或消失提示病情好轉(zhuǎn);若癥狀顯著或由輕度變重則表明病情惡化。此外，咳嗽、咳痰、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀的變化亦可作為參考。 (2)X線檢查：是判斷病情不可缺少的指標(biāo)，亦是監(jiān)測病情轉(zhuǎn)歸的重要依據(jù)，對無明顯臨床癥狀的患者則主要依靠X線檢查，X線既可確定病灶位置、范圍、性質(zhì)，又可前后對照觀察動態(tài)變化。云絮狀浸潤性病變吸收、消散、范圍縮小;或轉(zhuǎn)為密度增高、邊界清楚的增殖性病變?nèi)缋w維化、鈣化;原有空洞縮小、閉合等均表示病情好轉(zhuǎn)或痊愈。反之，由增殖性病變轉(zhuǎn)為滲出性病變，或浸潤性病變范圍擴(kuò)大，發(fā)生支氣管播散或急性、亞急性血行播散，出現(xiàn)干酪樣壞死病灶、空洞形成等均為病情惡化表現(xiàn)。 (3)痰菌：肺結(jié)核患者痰內(nèi)排菌與否是判斷病情程序及考核療效的重要指標(biāo)。且痰菌檢查特異性高較少受人為因素干擾。若痰菌持續(xù)陽性，則為開放性肺結(jié)核，提示病變活動程度高，且為結(jié)核病的社會傳染源，對周圍人群構(gòu)成威脅。經(jīng)治療后反復(fù)檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌量少或陰性，表明為好轉(zhuǎn)期;如每月至少查痰1次，連續(xù)個月均陰性，則表明進(jìn)入穩(wěn)定期。此后若再次出現(xiàn)排菌，為病變惡化的表現(xiàn)。血沉加速提示病變活躍、惡化;但活動性肺結(jié)核并非均有血沉增速，而病變好轉(zhuǎn)，穩(wěn)定期患者的血沉幾乎均正常。 2、治療失敗療程結(jié)束時痰菌未能陰轉(zhuǎn)，或在療效中轉(zhuǎn)陽，X線顯示病灶未吸收、穩(wěn)定，而進(jìn)一步惡化，均說明治療失敗，形成所謂難治性肺結(jié)核。究其產(chǎn)生原因，除感染耐藥結(jié)核菌、用藥不規(guī)范、間斷用藥或單藥治療外，尚與部分患者對化療藥物過敏，不能使用化療藥物或因化療藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)難以堅持治療、機(jī)體免疫力低下(HIV感染者)、體質(zhì)極差等因素有關(guān)。 耐藥結(jié)核病(DR-TB)特別是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的流行嚴(yán)重，正在使抗結(jié)核治療面臨新挑戰(zhàn)。1994年WHO及國際防癆肺病聯(lián)合會開始了抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測全球規(guī)劃，歷時3年的工作結(jié)果顯示，代表全世界20%人口的五大洲中35個國家的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雙耐HR的MDR-TB占2%14%，大多數(shù)屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素造成的繼發(fā)性多藥耐藥。在結(jié)核病控制工作薄弱的國家，原發(fā)性多藥耐藥亦呈上升趨勢。一旦發(fā)生耐藥結(jié)核病后，其所使用的化療藥物價貴、效差、不良反應(yīng)嚴(yán)重，治療費用可為新涂陽肺結(jié)核患者的100倍。堅持合理使用化療方案，采取綜合防治措施，提高機(jī)體免疫功能等，有助于防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生。 為有效地防止治療失敗，化療方案必須正確制訂，患者應(yīng)在督導(dǎo)下堅持早期、適量、規(guī)律、全程聯(lián)用敏感藥物。只有在已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或確已證實細(xì)菌已產(chǎn)生耐藥性的情況下，才改換新的化療方案。新方案應(yīng)包括兩種以上敏感藥物。 二、對癥治療 (一)毒性癥狀 結(jié)核病的毒性癥狀在有效抗結(jié)核治療1周內(nèi)多可消失，通常不必特殊處理。干酪樣肺炎、急性粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎有高熱等嚴(yán)重結(jié)核毒性癥狀，或結(jié)核性胸膜炎伴大量胸腔積液者，均應(yīng)臥床休息及盡早使用抗結(jié)核藥物。亦可在使用有效抗結(jié)核藥物的同時，加用糖皮質(zhì)激素(常用潑尼松，每日1520mg，分3次口服)，以減輕炎癥及過敏反應(yīng)，促進(jìn)滲液吸收，減少纖維組織形成及胸膜粘連。待毒性癥狀減輕重，潑尼松劑量遞減，至68周停藥。糖皮質(zhì)激素對已形成的胸膜增厚及粘連并無作用。因此，應(yīng)在有效的抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上慎用。 (二)咯血 若僅痰中帶血或小量咯血，以對癥治療為主，包括休息、止咳、鎮(zhèn)靜、常用藥物有噴托維林、土根散、可待因、卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)等。年老體衰、肺功能不全者，慎用強(qiáng)鎮(zhèn)咳藥，以免因抑制咳嗽反向及呼吸中樞，使血塊不能排出而引起窒息。要除外其他咯血原因，如二尖瓣狹窄、肺部感染、肺梗死、凝血機(jī)制障礙、自身免疫性疾病等。 中等或大量咯血時應(yīng)嚴(yán)格臥床休息，胸部放置冰袋，并配血備用。取側(cè)臥位，輕輕將存留在氣管內(nèi)的積血咳出。垂體后葉素10U加于2030ml生理鹽水或葡萄糖液中，緩慢靜脈注入(1520分鐘)，然后以1040U于5%葡萄糖液500ml中靜脈點滴維