乙型肝炎病毒血清標志及其意義.ppt

乙型肝炎病毒血清標志及其意義 流行病學 HBV攜帶者的全球患病率 HBsAg攜帶者 患病率8 記錄不詳 1 WHO2003 2 1992 1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查 全球人口1 3 近20億 曾感染HBV 約3 5億人發(fā)生慢性HBV感染 每年約100萬人HBV感染相關的肝衰竭 肝硬化和肝癌中國HBV感染率 57 6 HBV攜帶率 9 75 即中國有6 9億人曾感染過HBV 其中1 2億人長期攜帶HBV 慢性乙型肝炎患者約3000萬例 并以每年新增病例10萬 25萬的速度增長 HBV慢性攜帶者世界地區(qū)分布 隨機選擇13個市縣 1890個家庭5898人進行乙肝調查 我國HBV高感染區(qū)感染率64 2 HBsAg 11 1 全國平均水平豫東南 豫西北農(nóng)村 城市 王春儉等 河南省CDC 河南省病毒性乙型肝炎流行特點及控制策略河南醫(yī)學研究1999 1 商城16 9 睢縣15 0 確山14 3 西峽12 8 內黃5 4 新安5 7 鄭州7 3 流行病學 河南省HBV流行情況 HBV感染的轉歸 急性HBV感染 慢性HBV感染 成年期感染5 10 肝硬化 肝功能衰竭 肝細胞癌 慢性乙型肝炎 5年發(fā)生率12 25 5年發(fā)生率5 15 5年發(fā)生率20 23 肝移植 嬰兒期感染85 95 HBeAg anti HBe HBVDNA ALT 肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥 慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受免疫清除非活動或低復制期再活動 活動性慢性乙型肝炎肝硬化 HBsAg 活動性慢性乙型肝炎肝硬化 LokASF NEnglJMed2002 346 22 1682YimHJ LokAS Hepatology 2006 43 S173 S181 慢性HBV感染臨床診斷小結 攜帶者 慢性乙肝 HBeAg 乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相關肝癌 隱匿性慢性乙肝 HBV攜帶者 HBVDNA 非活動性HBsAg攜帶者 HBVDNA 輕 中 重 活動期和靜止期 代償期 失代償期 HBeAg 乙肝 HBV的復制過程 修補正鏈 宿主RNA聚合酶 Blumberg于1965年在澳大利亞土著人血清中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 表面抗原 HBV在我國感染率及發(fā)病率均高 圖 乙肝病毒兩對半是我國約定俗成的俗稱 國際上統(tǒng)稱乙型肝炎病毒血清標志 乙型肝炎病毒的結構 小球形顆粒 Dane s顆粒 管形顆粒 HBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒 其完整的病毒顆粒 即Dane顆粒 直徑42nm 包括二部分 1 包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原 HBsAg 在肝細胞內合成 大量釋放于血循環(huán)中 其本身只有抗原性而無感染性 2 核心部分 包括雙股環(huán)狀DNA DNA聚合酶 DNA P 核心抗原及E抗原 為病毒復制的主體 有傳染性 乙肝病毒感染后基本無法從人體內完全清除 一則cccDNA可能在患者肝內存活多年 二則乙肝病毒基因很早就可能和肝細胞核整合 微量HBVDNA對肝臟的影響 與癌變可能有關 乙肝病毒再激活有關 HBVDNA檢測 HBVDNA聚合酶鏈反應PCRHBVDNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平 定量檢測可判斷復制程度 傳染性大小 抗病毒療效 PCR因方法和試劑的靈敏性有一檢測的閾值 不能表達極低復制水平的感染 因而并不能代替血清標志物的檢測 事實上HBVM的檢測與HBVDNA一樣重要 在診斷 治療及預后的判斷等方面HBVDNA都不能替代 HBV感染的轉歸 急性HBV感染 慢性HBV感染 成年期感染5 10 肝硬化 肝功能衰竭 肝細胞癌 慢性乙型肝炎 5年發(fā)生率12 25 5年發(fā)生率5 15 5年發(fā)生率20 23 肝移植 嬰兒期感染85 95 HBeAg anti HBe HBVDNA ALT 肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥 慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受免疫清除非活動或低復制期再活動 活動性慢性乙型肝炎肝硬化 HBsAg 活動性慢性乙型肝炎肝硬化 LokASF NEnglJMed2002 346 22 1682YimHJ LokAS Hepatology 2006 43 S173 S181 慢性HBV感染臨床診斷小結 攜帶者 慢性乙肝 HBeAg 乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相關肝癌 隱匿性慢性乙肝 HBV攜帶者 HBVDNA 非活動性HBsAg攜帶者 HBVDNA 輕 中 重 活動期和靜止期 代償期 失代償期 HBeAg 乙肝 HBV的復制過程 修補正鏈 宿主RNA聚合酶 HBV的抗原抗體系統(tǒng) 1 HBsAg及anti HBs2 HBVeAg及anti HBe3 HBVcAg及anti HBc HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs1 HBsAg 組裝病毒外模的主蛋白 外膜蛋白包括主蛋白 中蛋白 大蛋白 外模蛋白與其相應的抗體形成復合物與一些肝外疾病有關 HBsAg 只具有抗原性 無傳染性急性自限性HBV感染 感染HBV后1 2周 11 12周 HBsAg出現(xiàn) 持續(xù)1 6周 20周 ASC 乙肝病毒攜帶者 和CHB 慢性乙型肝炎 的HBsAg可持續(xù)多年甚至終身 高滴度的HBsAg常表示病毒的高復制水平 低滴度的HBsAg可能在感染恢復期時病毒低復制 或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被部分清除 少數(shù)可因病毒變異 以致HBsAg的抗原性有改變 與試劑抗體的親和性降低 HBsAg負反饋調節(jié)肝內CCCDNA的合成 目前認為其滴度與肝內CCCDNA的量呈正相關 滴度與乙肝病毒的基因型有關 HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs2 抗HBs 是一種保護性抗體 出現(xiàn)在急性感染的后期 約半數(shù)在HBsAg 后數(shù)月才可檢出 6 12個月后逐步達到高峰 持續(xù)多年后逐步下降 部分人終身不產(chǎn)生抗HBs 陽性表示 感染HBV后病毒清除形成對HBV免疫力 對疫苗的免疫應答 或HBIG的被動免疫 如個體經(jīng)接種后定量檢測抗 HBs 抗 HBs 10mIU ml 那么表明個體已獲得對乙型肝炎的免疫力 抗 HBs 10mIU ml 表明個體還需注意日常防護與繼續(xù)接種 HBV感染時間久 可能表現(xiàn)為HBsAg 抗HBs 慢性肝病 隱匿性乙型肝炎 抗HBs 的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進展而來 30 乙型肝炎肝硬化進展的HCC可抗HBs 前S蛋白 抗前S蛋白 前S 出現(xiàn)在急性HBV感染的最早期 在HBsAg消失之前消失 是病毒清除的最早跡象 抗前S是最早出現(xiàn)的抗體 前S抗體參與病毒清除機制 最早出現(xiàn)抗前S 可能是病毒將清除最早標志物 在暴發(fā)性肝炎 出現(xiàn)抗前S可能預示垂危中的生機 HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc1 HBcAg 是病毒核殼的結構蛋白 包裹在病毒的核心中 不能直接在血清中檢出 較HBsAg有更強的免疫原性 幾乎所有感染者抗HBc陽性 肝細胞壞死 細胞內的HBcAg可釋放入血 致機體產(chǎn)生抗HBc反應 HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc2 抗HBc 非保護性抗體 產(chǎn)生早 量大 持續(xù)時間長 是HBV感染的印證 在急性期幾乎在所有感染個例都可檢出抗HBc 有時是唯一的血清標志物 無論肝病是否存在或病毒已否清除 抗HBc可持續(xù)存在數(shù)十年 國外一些地區(qū)以抗HBc篩檢HBV感染供血 認為是最靈敏的血清學試驗 我國有大量抗HBc 的過去感染者 不宜作為篩檢的標志物 單項抗HBc 的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風險 是否提前預防有爭議 至少應隨訪 假陽性 在我國正常人群中約近10 可檢出單一抗HBc 單一抗HBc有很高的假陽性 可達30 甚至更高 原因 未完全成熟的B細胞對任何抗原都是敏感的 可被非特異地激活 能產(chǎn)生低滴度的IgM 及 或IgA 抗HBc IgM IgG 抗HBc 抗HBcIgM 早期抗體 1周 6月 抗HBcIgG 出現(xiàn)晚 終身 高滴度的抗HBc 主要是IgM 表示現(xiàn)行感染 被認為診斷急性乙型肝炎的 金標準 低滴度的抗HBc 主要是IgG 表示過去感染 HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe1 HBeAg 是功能蛋白 是臨床上表達病毒復制較實用的血清標志物 臨床意義 在急性HBV感染HBeAg僅存在于感染的早期 在病變極期之后HBeAg消失 持續(xù)存在者預示趨向慢性 在AsC HBeAg是免疫耐受的調節(jié)因子 在感染的較前階段HBeAg持續(xù)存在 是免疫耐受的高感染低應答期 前C區(qū)或C基因啟動子變異可導致HBeAg陰性而事實上HBVDNA存在復制 40 肝炎為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe2 抗HBe 部分保護性抗體 是HBV感染病毒復制低下 病變靜止的標志 但在抗HBe 慢性活動性肝病可有病毒活躍復制 絕大多數(shù)是前C或C基因啟動子變異毒株 是病變持續(xù)活動的原因 HBeAg血清學轉換 免疫激活 病變活動 病毒復制靜止 是臨床抗病毒藥物的停藥標準 有些HBV感染HBeAg消失后可不出現(xiàn)抗HBe 小二陽 HBeAg 抗HBe 的慢性HBV感染有不同的感染狀態(tài) 有的表示病毒復制已靜息 但無抗HBe應答 有的病毒復制一時減少 HBeAg消失后可再現(xiàn) HBV感染后血清學表現(xiàn)的基本解釋 乙肝五項少見模式分析 單一HBsAg陽性 在所有肝炎病毒標志物中HBsAg比較穩(wěn)定 罕有假陽性 單一HBsAg主要見于急性HBV感染的最早期 一般隨之出現(xiàn)HBeAg和IgM抗HBc單一HBsAg 若滴度較低 可能是非特異性反應 單一的HBsAg的異常表現(xiàn)主要由于Anti HBc的缺失 HBsAg和Anti HBs并存 在HBV感染恢復期中約有3 的個例可同時檢出HBsAg和Anti HBs 然后HBsAg消失而Anti HBs水平逐漸升高 在慢性HBV感染者中約3 5 兩者共存 出現(xiàn)Anti HBs并不表明HBsAg的清除和感染的恢復 可能由于 1 前后感染兩種亞型HBV 或HBsAg與其抗體之間僅有低親和性反應 2 S基因變異 其編碼的HBsAg抗原性改變 原型Anti HBs不能將其清除 3 干擾素治療中出現(xiàn)Anti HBs血清轉換 也因S基因的變異 而未能清除HBsAg 4 HBV疫苗接種者中也有少數(shù)個例雖有正常的Anti HBs應答 但仍能感染變異的免疫逃逸病毒株 從而出現(xiàn)與HBsAg共存的現(xiàn)象 HBeAg和Anti HBe并存 一般是處于乙肝e抗原和e抗體轉換時期 e抗原和e抗體以抗原抗體復合物的狀態(tài)共存 Anti HBe試劑檢測時 血樣中的抗原抗體復合物同樣可以結合至包被板上 起到了競爭效果 因而血樣中存在游離eAg和抗原抗體復合物時 可以檢為eAg Anti HBe同時陽性 Anti HBc陰性 HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc Anti HBc陰性存在較大的種族間差異 也可能由于宿主的選擇性免疫應答不全 一些免疫缺陷的病人Anti HBc陰性屢有發(fā)現(xiàn) 抗HBc陰性也可因感染的病毒變異 HBsAg 抗HBc 可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對核殼蛋白的免疫應答 HBsAg陰性 HBeAg陽性 這一罕見血清譜可能由于編碼HBeAg的基因片段短暫整合 不典型的血清學表現(xiàn)3抗HBc異常 抗HBc陰性 HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc 主要見于免疫低下和透析患者 缺乏抗HBc也可因感染的病毒變異 HBsAg 抗HBc 感染可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對核殼蛋白的免疫應答 單一的抗HBc陽性 常見的情況是感染后曾同時存在抗HBc和抗HBs 抗HBs可先消失 而僅存單一的抗HBc 在單一的抗HBc 的慢性活動性肝炎病人中 60 以上可檢出HBVDNA 而在單一抗HBc 的 健康 人中 也有30 可檢出病毒 以單一抗HBc反應性表達的慢性HBV感染 較常見于免疫虛損和靜脈毒癖的個例 在丙型肝炎高發(fā)地區(qū)較常是HCV干擾了HBsAg的合成 考評療效的指標 徹底痊愈 肝組織內cccDNA的清除是最后也最難 因此可作為徹底痊愈的標志 臨床治愈 伴有HBVDNA轉陰的HBsAg轉陰或血清學轉換可被認為是乙肝臨床治愈的標志 目前常用的HBeAg血清學轉換只反應血清中HBV的清除或部分清除及免疫功能的部分恢復 其肝組織內仍有少量病毒復制并不斷表達HBsAg 僅僅是抗病毒的停藥指標 考評療效的常用指標 HBsAg消失 完全應答抗病毒治療后出現(xiàn)的機會不高 普通IFN 治療 平均8 拉米夫定或阿德福韋治療 1 2 臨床上可行性不高 可能造成患者過高的期望HBVDNA清除或抑制 病毒學應答 諸多長期隨訪研究表明抗病毒治療產(chǎn)生持續(xù)應答的患者可以改善臨床最終結局 而在治療期間暫時抑制病毒者是否可以獲得任何長期益處尚不清楚ALT恢復正常 生化應答 e 血清轉化 血清學應答 HBeAg消失 抗HBe產(chǎn)生 肝臟組織學表現(xiàn) 組織學應答 HBeAg的血清轉換 大部分臨床研究把HBeAg陰轉作為抗病毒治療的終點 主要依據(jù)是在HBV感染的自然史中 HBeAg陰轉 一般會伴隨抗 HBe的產(chǎn)生一旦HBeAg持續(xù)轉換 DNA和ALT將有持續(xù)應答 HBeAg血清轉換可自然發(fā)生 或在抗病毒治療中發(fā)生HBeAg血清轉換作為判定療效的替代指標HBeAg血清轉換后的轉歸 疾病自然終止 可產(chǎn)生抗HBs病情穩(wěn)定 非活動性HBsAg攜帶狀態(tài) 肝炎再發(fā) HBeAg HBeAg陰性慢乙肝 HsuYSetal Hepatology2002 35 6 1522 現(xiàn)階段我們對慢乙肝治療目標和治療終點的認識 二級終點 非活動性HBsAg攜帶者狀態(tài) 一級終點 HBsAg消失 HBV