30病區(qū)斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀.ppt

斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀類(lèi)藥物 概述 斑塊與ACS他汀類(lèi)在逆轉(zhuǎn)斑塊中的作用他汀的安全性 多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起 Pooleddatafrom4studies Ambroseetal 1988 Littleetal 1988 Nobuyoshietal 1991 andGiroudetal 1992 FalkEetal Circulation 1995 維持斑塊的生物學(xué)穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴(yán)重時(shí)的斑塊 急性改變少見(jiàn)輕中度狹窄時(shí)的斑塊 常為多發(fā)性輕中度狹窄時(shí)的斑塊 引發(fā)大多數(shù)臨床事件治療易損斑塊 ACS治療關(guān)鍵 他汀類(lèi) 多方位抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物 降脂作用4S試驗(yàn)降低TC和LDL C 降低冠心病死亡率 比傳統(tǒng)類(lèi)降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎 抗氧化 改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等作用 他汀類(lèi)藥物調(diào)脂以外的作用 獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生 加強(qiáng)斑塊帽 抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等 獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原 血粘度和PAI 1 減少炎癥反應(yīng) 恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng) 關(guān)于以上4項(xiàng)作用和作用機(jī)理 他汀之間有顯著的差異 他汀類(lèi)調(diào)脂以外作用的循證證據(jù) MAAS 辛伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用IVUS研究 辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化REVERSAL研究 大劑量他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用MRI研究 辛伐他汀治療促使動(dòng)脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)CASHMERE 阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度的作用 隨機(jī) 雙盲 多中心研究 研究在多大程度上 以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機(jī)接受飲食治療加辛伐他汀20mg 天或飲食治療加安慰劑治療觀察4年 基線 2年和4年接受定量冠脈血管造影 評(píng)估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄 EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma TheMulticentreAnti AtheromaStudy MAAS Lancet1994 344 633 38 MAAS 辛伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用 40例患有高脂血癥 缺血性心臟病 和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線 低脂飲食3個(gè)月后接受辛伐他汀40mg 天治療12個(gè)月接受冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲 IVUS 檢查 評(píng)估斑塊 中膜的體積 外彈性膜體積和管腔體積改變 RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy Circulation 2004 110 265 270 IVUS研究 辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 治療12個(gè)月LDL C降低46 3 辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積 REVERSAL研究 阿托伐他汀80mg 日 普伐他汀40mg 日 P 0 02 與基線相比p 0 98 與基線比p 0 001 JAMA 2004 斑塊體積變化 隨機(jī) 雙盲對(duì)照設(shè)計(jì) 502例穩(wěn)定型冠心病患者隨機(jī)分為2組 分別應(yīng)用大劑量阿托伐他汀 80mg d 與常規(guī)劑量普伐他汀 40mg d 治療隨訪18個(gè)月 應(yīng)用IVUS檢測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積的變化 IVUSVSREVERSAL JAMA 2004 JensenLO etal Circulation 2004 110 265 270 LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears Follow UpbyHigh ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging Circulation 2002 106 2884 2887 MRI研究 辛伐他汀治療促使動(dòng)脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn) 153例有家族性高脂血癥的患者經(jīng)過(guò)6周洗脫期 2年辛伐他汀80mg的治療 通過(guò)超聲評(píng)估頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈的內(nèi)膜 中膜厚度的平均變化 RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia ArchInternMed 2003 163 1837 1841國(guó)際治療檔案2003 163 1837 1841 超聲研究 辛伐他汀 80mg 的IMT消退研究 CASHMERECarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost MenopausalWomen aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo 研究目的 評(píng)價(jià)阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女中對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度 cIMT 的作用 療程12個(gè)月研究人群399例絕經(jīng)后婦女 年齡 70歲 LDL C 130 190mg dL 3 37 4 92mmol L TG 4g L 4 52mmol L 入組前節(jié)食六周 隨機(jī)前一年內(nèi)采用他汀類(lèi)藥物治療超過(guò)3個(gè)月 或者在隨機(jī)抽樣前的6個(gè)星期內(nèi)服用過(guò)任何降血脂藥者均被排除出本研究 研究設(shè)計(jì)隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照 多中心 研究者主導(dǎo)型研究 比利時(shí)12個(gè)中心 法國(guó)54個(gè)中心 荷蘭3個(gè)中心 研究期限第一例患者于2003年1月17日入組 最后一例患者于2006年7月14日結(jié)束觀察 SimonTetal Fundamental ClinicalPharmacology18 2004 131 138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 基線資料 P NSforall PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 十二個(gè)月時(shí)的治療變化 PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport 有創(chuàng) 無(wú)創(chuàng) QCA IVUS MRI IMT 辛伐他汀 舒降之 一致的斑塊研究證據(jù) 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處 劑量 d 20mg 40mg 80mg 明顯優(yōu)于其它他汀類(lèi)藥物 Why ACS患者的早期預(yù)后與HDL c顯著相關(guān) 1 032持續(xù)的ACS患者 植入了藥物洗脫支架 DES 低水平HDL C組 n 550 男性40mg dl 女性 45mg dl 均值 55 19mg dl 終點(diǎn) 在30天和1年時(shí) 發(fā)生死亡 Q 波MI TLR和MACE他汀使用率很高 每組均達(dá)到98 在低水平和高水平HDL組中 LDL C基本相同 102 108mg dl P 0 26 AmJCardiol2006 98 711 717 ACS早期和晚期死亡率 低水平和高水平HDL患者的比較 AmJCardiol2006 98 711 717 治療中的血脂參數(shù)與第六周至第十六周缺血事件之間的關(guān)系如果在第六周把LDL C的值按由小到大進(jìn)行4分位 在第六周時(shí)的LDL C或LDL C從基線到第六周時(shí)的絕對(duì)變化的4個(gè)分位值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間沒(méi)有明確的關(guān)系 無(wú)論是對(duì)于所有參與研究的患者還是藥物組或安慰劑組的患者的第六周時(shí)LDL C的4分位值 都沒(méi)有呈現(xiàn)出明確的關(guān)系 第六周時(shí)的TC值或TG值或這些參數(shù)從基線到第六周的變化值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間都沒(méi)有明確關(guān)系 相反 第六周時(shí)HDL C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者 在第六周至第十六周期間的事件危險(xiǎn)顯著降低 HR 0 520 p 0 02 EuropeHeartJournal 2005 26 890 896 HDL C 不是LDL C 影響ACS患者的早期預(yù)后 Dr EugeneBraunwald IDEAL研究 舒降之20mg臨床獲益與阿托伐他汀80mg相同 同樣的解釋 舒降之升高HDL C優(yōu)于阿托伐他汀 Circulation2006 113 1406 1414JAMA294 2437 45 2005 A Z和PROVE IT比較 舒降之80mg與阿托伐他汀80mg一樣有效 HDL c在ACS或穩(wěn)定CHD研究中的作用 等效LDL C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀HDL C與ApoA I p 0 05 p 0 001 CurrentMedicalResearchandOpinionVol 17 No 1 2001 43 50 辛伐他汀可以顯著提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能 p 0 05ABCA1 ATP bindingcassetteA1 LXR LiverXreceptor CNT ControlGroup DM DMwithnormolipidemia DMHL DMwithuntreatedHyperlipidemia DMST DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5 10mg day 相比沒(méi)有他汀治療的糖尿病高血脂患者 辛伐他汀可以顯著提高此類(lèi)患者膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中需要的多種生物活性分子的表達(dá) JAtherosclerThromb2008 15 000 000 辛伐他汀可以有效升高對(duì)心血管具有更好保護(hù)作用的HDL2 SILHOUETTE研究 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL 20 NO 7 2004 1087 1094 相對(duì)基線的變化 研究表明HDL2更能促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn) 4S研究 舒降之20 40mg d Lancet1994 344 1383 89 舒降之 優(yōu)秀的肝臟安全性 HPS研究 舒降之40mg d p NS 舒降之 優(yōu)秀的肝臟安全性 在過(guò)去的8年中 共有4例接受阿托伐他汀治療的患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)肝臟疾病而死亡 15年來(lái) 接受辛伐他汀治療的患者未發(fā)現(xiàn)肝臟相關(guān)的致死不良事件 舒降之 更好的肝臟安全性 2006年英國(guó)藥物安全委員會(huì)藥物不良事件資料 DigestiveandLiverDisease38 2006 772 777 小結(jié) ACS是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn)辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化