第二章 合成路線設計與合成方法-simplified.ppt

第2章合成路線設計與合成方法 2 1 1合成路線設計的意義有機合成大師R B Woodward 1965年諾貝爾獎得主 在有機合成中充滿著興奮 冒險 挑戰(zhàn)和藝術 著名有機合成化學家斯蒂爾 WCStill 一個復雜有機分子的有效合成路線的設計是有機合成中最困難的問題之一 RobertB Woodward 1917 1979 R B Woodward 合成對象是不能變動的 既不能單憑勤懇 也不能僅憑靈機一動就進行工作 而必須按照計劃來進行 合成路線設計的重要性 Palytoxin Kishi 1994 VitaminB12 Woodward 1973 顛茄酮 tropinone 的合成 合成路線設計的重要性及其魅力R Willstatter 1915年諾貝爾獎獲得者 1896年完成 21步 總產(chǎn)率0 75 英國化學家R Robinson 1947年諾貝爾獎獲得者 1917年完成 3步 90 產(chǎn)率 美國哈佛大學的科里 E J Corey 教授 1990年諾貝爾化學獎得主 合成子法 SynthonApproach 如今已發(fā)展到利用計算機輔助設計合成路線無機化合物和材料的合成來說 現(xiàn)代合成設計的重點是分子設計和分子工程的應用 當代合成路線設計 E J Corey 1928 2 1 2合成路線設計的基本方法 解決合成問題時常采用的三種策略 原料決定 起始原料 反應 目標分子 反應決定 反應 目標分子 起始原料 目標分子決定 反向合成分析 2 1 3合成路線的評價 合理的反應機理 即從單元反應來分析應該是可行的 其組合能夠達到合成所需化合物的目的合成效率高 即力求減少副反應以提高產(chǎn)品的收率 合成路線簡捷 反應步驟的長短直接關系到合成路線的經(jīng)濟性 一個每步產(chǎn)率為90 的十步合成 全過程的總產(chǎn)率僅為35 而五步合成 則總產(chǎn)率可提高為59 若合成步驟僅三步時 其總收率就升高為73 因而應盡可能采用短的合成路線 原料 試劑等來源便宜豐富溫和的反應條件和操作簡便安全盡可能符合綠色合成的原則 原子經(jīng)濟性 無毒或少毒 污染盡可能少 2 2逆向合成法 Retrosynthesis 與合成子 Synthon 碳鏈的構筑方法有三類 利用碳負離子 親核試劑 電子給與體donor 與碳正離子 親電試劑 電子接受體acceptor 的結合 例如 利用碳中心自由基的偶合反應 利用周環(huán)反應來形成新的碳鏈或碳環(huán) 1 甲基負離子顯然為給電子的合成單元 被稱作給電子合成子 簡稱d 合成子而甲基正離子顯然為接受電子的合成單元 被稱作受電子合成子 簡稱a 合成子自由基反應過程 可以看作兩個甲基自由基的結合 甲基自由基被稱作自由基合成子 簡稱r 合成子具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價體 syntheticequivalents 2 2 2常見的a 合成子和d 合成子 a 合成子又可以細分為a0 an合成子 d 合成子分為d0 dn合成子 依照官能團和活性碳原子的相對位置將合成子編號分類 a3 C3 C2 C1 FGd3 C3 C2 C1 FGFG functionalgroup d 合成子 d0合成子 ROH RSH失去一個質(zhì)子 d1 合成子 常用d1合成子的合成等價體有 CH3NO2 CH3SOCH3 CH3SO2CH3 HCN R3SiCH2Cl Ph3P CH2RX 硫葉立德試劑 和硫代縮醛等 d2 合成子 常用的合成等價體有 RCH2CHO RCH2COPh RCH2CO2Et CH2 CO2Et CH3COCH2CO2Et和CH2 CN 2等常用的強堿主要有 叔丁醇鉀 pKa 20 二異丙基胺鋰 LDA pKa 40 丁基鋰 pKa 40 氫氧化鈉 pKa 16 碳酸鉀 pKa 10 d2 合成子羰基化合物與堿作用 區(qū)域選擇性 具有活性 H的醛酮與伯胺反應后形成的亞胺與LDA在醚類溶劑中發(fā)生去質(zhì)子反應后 形成的亞胺負離子也屬于d2 合成子 具有活性 H的羧酸與氨基醇反應后可以得到2 噁唑啉 2 oxazoline d3 合成子及其合成等價體 環(huán)丙烷衍生物也可作為d3 合成試劑 a 合成子 受電子烷基合成子R 可以看作是由R X發(fā)生C X鍵異裂后產(chǎn)生的 羰基正離子是具有代表性的a1 合成子 其合成等價體包括酰氯 羧酸酐 羧酸 酰胺和黃原酸酯以及O 三烷基硅基硫代半縮醛 常見的a2 合成子主要有 羰基正離子和 羥基正離子 相應的合成等價體是 鹵代羰基化合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物 它們分別可以通過羰基化合物的鹵化或烯烴的氧化得到 此外 不飽和硝基化合物也是a2 合成子的合成等價體 常見的a3 合成子主要有 羰基正離子 相應的合成等價體是 不飽和羰基化合物 不飽和羧基化合物和 不飽和腈 烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3 合成子結構特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當a4 合成子的合成等價體 2 2 3極性轉(zhuǎn)換 umpolung a 合成子的合成等價體 經(jīng)過適當?shù)幕瘜W反應后 可以轉(zhuǎn)化成d 合成子的合成等價體 反之亦然 所有導致合成子類型改變的過程 被稱作極性轉(zhuǎn)換 雜原子的交換 雜原子的引入 簡單化合物的逆向合成分析 retrosyntheticanalysis 逆向合成分析的基本知識逆向合成分析 目標分子 TargetMolecule C B 起始原料 StartingMaterial 合成路線 起始原料 StartingMaterial B C 目標分子 TargetMolecule 目標化合物的逆向合成分析 斷開 Disconnection 目標化合物斷開的合理性 b斷開方式合理 a斷開方式不合理 兩種斷開均合理 但b優(yōu)于a 能最大程度地消除副反應發(fā)生 逆合成導出的合成路線不止一種 應認真分析比較 得出最合理的路線 為了更加合理地對分子進行切斷 常常采用下述手段 官能團的連接和重排 connectionandrearrangement Con Rearr 官能團的互換 functionalgroupinterconversion FGI 官能團的添加 functionalgroupaddition FGA 官能團的移去 functionalgroupremoval FGR 簡單化合物的逆向合成分析 單官能團 雙官能團分子 1 2 雙官能團分子有時需要通過FGI和FGR法進行反合成分析 羥基羰基化合物以及 不飽和化合物的切斷 這類化合物有如下切斷規(guī)律 切斷 鍵 碳加兩個氫 碳上變?yōu)轸驶?1 3 雙官能團分子 通?？梢岳胊1 合成子和d2 合成子 可通過Claisen縮合反應成鍵 在特定情況下 也可以用a2 合成子和d1 合成子的組合方式進行切斷 1 4 雙官能團分子通?？梢岳胊2 合成子和d2 合成子的組合方式進行切斷 1 4 雙官能團分子也可以通過a3 合成子和d1 合成子的組合方式進行切斷 1 5 雙官能團分子通常可以利用a3 合成子和d2 合成子的組合方式進行切斷 Michael加成反應是主要的手段 利用分子的對稱性進行切斷 鷹爪豆堿 杜冷丁 合成路線實例 合成路線設計的程序 認出目標分子的官能團及其邏輯變化關系依據(jù)已知的可靠方法進行切斷 必要時采用FGI產(chǎn)生合適的官能團以供切斷a 由兩種官能團結合形成的官能團 先拆回原來的官能團b C X鍵處c 1 n型的二基團處d 鏈的分支處e 環(huán)內(nèi)處 利用成環(huán)反應 f 連接芳環(huán)與分子的其它部位的鍵g 緊鄰羰基的鍵必要時重復進行切斷 以便獲取更易得的原料 2 3分子設計和分子工程 分子設計與分子工程的基本概念分子設計是指在已有有關結構與性能關系的理論指導下 以合成特定結構或性能的化合物或分子聚集體為目標 在原子和分子水平上對目標物合成路線及其合成方法進行設計的理論和方法 分子工程分子工程是將分子設計的思想與工程學原理相結合 按照某種特定需要 在分子水平上實現(xiàn)結構的設計和施工 結構主要代表原子在空間相互結合成分子或其他化學實體的方式我們還要考慮電子結構和晶體缺陷等其他層次和類型以及有關結構的原理分子工程學是一個涉及物理 化學 材料 生物學以及微電子工程學的交叉學科 分子組裝所謂分子組裝是指按照分子工程原理 從原子和分子出發(fā) 由小到大 向上 smallupward 應用化學合成和組裝等方式進行操作 在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊 分子組元 有序地組裝出所需的分子聚集體 介觀體系 當代的科學技術發(fā)展表明 比起零維的原子或離子來 分子聚集體的排列次序及組合方式 即物理上的所謂有序性對其性質(zhì)和功能有著重大影響 極性分子及其不同有序聚集體的分子取向示意圖 由一種取向轉(zhuǎn)成另一種取向 要采取分子組裝的方法 分子設計與分子工程的發(fā)展 現(xiàn)代有機合成的發(fā)展趨勢之一就是以分子識別作為設計 合成 組裝有機分子的基礎 所謂分子識別是指分子互補性 分子互補性使有機分子在弱作用力的推動下能夠組裝為超分子聚集體 分子識別 或互補性 指導下的有機分子設計 無論我們是想模擬某個生物模型 還是要組裝某種納米材料 都要求我們對于模擬對象的作用過程及其分子結構基礎有所了解 對互補的雙方 主體和客體 受體和供體 的結構關系要有預先的設定 在設計分子的結構時 要同時考慮它的功能 目前 分子設計主要應用于藥物合成與功能材料的制備 生命科學和材料科學已進入分子時代 分子設計在生命科學和材料科學中可以大顯身手 通過分子設計 可以提高尋找具有特定性質(zhì)或功能的分子或分子聚集體的命中率 藥物分子設計對創(chuàng)新藥物的研制十分重要 它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性 它根據(jù)治療某種疾病的需要 采用數(shù)據(jù)庫搜索的算法去尋找新型的藥物分子 并采用新發(fā)展從頭設計法 經(jīng)過設計 合成 測活的多次循環(huán) 有可能得到能用于治療某種疾病的藥物 組合化學合成 CombinatorialChemistry 組合化學也稱組合合成 它利用組合論的思想 將各種化學構建單元 buildingblock 通過化學合成衍生出一系列結構各異的分子群體 并從中作出優(yōu)化篩選 組合化學是應生物學家建立起來的高通量篩選技術的需要而產(chǎn)生的 組合化學技術已經(jīng)給傳統(tǒng)的有機合成化學帶來了革命性的變化 是近年來科學上取得的重要成就之一 組合化學的基本原理 傳統(tǒng)化學中 化合物被單獨制備 組合化學中 起始原料范圍內(nèi)所有產(chǎn)物都有被制備的機會 組合化學不是單一的一種技術 它包含一系列的化學技術 它是一門交叉學科 以有機化學為基礎 與生物化學 藥物化學密不可分 并涉及數(shù)學 物理和計算機多門學科而傳統(tǒng)有機合成方法是對單個分子分步合成 在數(shù)量上處于低層次的 合成速度太慢 無法滿足對化合物量的需要 組合化學的實例 組合化學將化學合成 組合理論 計算機輔助設計及機械手結合一體 并在短時間內(nèi)將不同構建模塊用巧妙構思 根據(jù)組合原理 系統(tǒng)反復連接 從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體 形成化合物庫 compoundlibrary 然后 運用組合原理 以巧妙的手段對庫成分進行篩選優(yōu)化 得到可能的有目標性能的化合物結構的科學 要合成大量的化合物 目