針刺鎮(zhèn)痛與針刺麻醉VIP

第一節(jié) 針刺鎮(zhèn)痛與針刺麻醉針刺鎮(zhèn)痛（Acupuncture Analgesia）是指用針刺的方法防止和治療疼痛的一種方法。它是在傳統(tǒng)中醫(yī)針刺治療疼痛的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代針刺麻醉臨床實(shí)踐發(fā)展起來的一種有效的臨床治療技術(shù)，對(duì)這一技術(shù)的作用機(jī)制的研究，稱為針刺鎮(zhèn)痛原理研究。針刺麻醉（Acupuncture Anesthesia）是指用針刺止痛效應(yīng)預(yù)防手術(shù)中的疼痛及減輕生理功能紊亂的一種方法，由于其作用類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的麻醉，故稱針刺麻醉。研究證實(shí)，針刺是通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)而起作用的。一、 疼痛(一)疼痛定義及性質(zhì) 疼痛(Pain)是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)。它包含痛感覺和痛反應(yīng)兩個(gè)成份，痛感覺是指人類對(duì)疼痛的感覺，是人類所特有的。痛反應(yīng)是指傷害性刺激所產(chǎn)生的一系列的軀體和內(nèi)臟反應(yīng)，往往與自主神經(jīng)活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)反射、心理和情緒反應(yīng)交織的一起，從低等動(dòng)物到人均有痛反應(yīng)。動(dòng)物的疼痛就是指的痛反應(yīng)，動(dòng)物的痛感覺是根據(jù)比較解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)以及人類感受疼痛的主觀反應(yīng)推論出來的，利用這方面的知識(shí)，可以建立相應(yīng)的動(dòng)物疼痛模型來研究疼痛的機(jī)制和治療疼痛的方法。疼痛有兩個(gè)方面的作用，一方面，它能提供軀體受到威脅時(shí)的警報(bào)信號(hào)，使機(jī)體迅速地對(duì)傷害性刺激作出反應(yīng)，是生命不可缺少的一種保護(hù)功能；另一方面，劇烈的或長期的疼痛會(huì)對(duì)機(jī)體和心理造成損害，所以，疼痛又是大多數(shù)疾病最常見的或主要的癥狀之一，是臨床的一大難題。（二）疼痛分類 目前，尚無統(tǒng)一的疼痛分類方法，根據(jù)疼痛的臨床表現(xiàn)可以分為刺痛、灼痛、酸痛、脹痛、絞痛，根據(jù)疼痛發(fā)作的時(shí)程可以分為急性痛和慢性痛，根據(jù)疼痛的神經(jīng)生理機(jī)制可以分為傷害性和非傷害性疼痛，根據(jù)疼痛的發(fā)生部位可以分為末梢性疼痛（淺表痛、深部痛、牽涉痛）、中樞性疼痛、精神性疼痛（無明確病變部位），根據(jù)疼痛的作用可以分為生理性疼痛和病理性疼痛，根據(jù)疼痛的病因可以分為癌性痛、關(guān)節(jié)炎的疼痛等。 對(duì)于臨床而言，病理性疼痛是主要的研究對(duì)象，根據(jù)起因的不同又可分為炎癥性痛和神經(jīng)病理痛，它們在軀體和內(nèi)臟組織均能產(chǎn)生。炎癥性痛是指由創(chuàng)傷、細(xì)菌或病毒感染以及外科手術(shù)引起的外周組織損傷導(dǎo)致炎癥時(shí)所發(fā)生的疼痛，包括痛覺過敏、觸誘發(fā)痛、自發(fā)痛和繼發(fā)痛。神經(jīng)病理痛是指由創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經(jīng)損傷而造成的疼痛。炎癥性痛和神經(jīng)病理痛的臨床表現(xiàn)是相似的，但是它們的產(chǎn)生機(jī)制則有根本的區(qū)別。（三）疼痛的研究方法臨床研究方法由于疼痛是一種主觀感覺和情感體驗(yàn)，很難從客觀上去測量，臨床上目前主要依靠病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、疼痛的量表測評(píng)，對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。病史采集主要分析疼痛的主訴，最關(guān)鍵的是疼痛的位置、劇烈程度、疼痛特點(diǎn)以及間歇時(shí)間，其次是疼痛加劇和緩解的因素以及疼痛發(fā)作時(shí)的周圍環(huán)境。對(duì)疼痛劇烈程度的評(píng)估有三種方法：口頭描述評(píng)分法，數(shù)字分級(jí)評(píng)分法，視覺模擬評(píng)分法。神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括臨床體征檢查和神經(jīng)生理學(xué)檢查，臨床體征檢查通過特定的神經(jīng)試驗(yàn)進(jìn)行，如直腿抬高試驗(yàn)、跟腱反射、霍夫曼氏征等。神經(jīng)生理學(xué)檢查可以通過肌電圖、體感誘發(fā)電位及光、電刺激來進(jìn)行，光（熱）刺激可以確定感覺的閾值、疼痛的閾值、疼痛的耐受閾值。痛閾(pain threshold)是指引起人體知覺性痛覺的最小刺激強(qiáng)度，痛耐受閾是指能耐受疼痛的最大刺激強(qiáng)度，痛耐受閾與痛閾的差值為痛感受性范圍，這是疼痛測量和描述中常用的三個(gè)術(shù)語。用于臨床疼痛測評(píng)的量表有多種，目前應(yīng)用最為廣泛的是麥克爾疼痛問卷（MPQ），該量表從生理及心理角度，將疼痛描述詞匯分為感覺、情緒和評(píng)價(jià)三個(gè)方面，從中可得到疼痛分級(jí)指數(shù)、選擇的詞匯數(shù)量、目前疼痛強(qiáng)度三個(gè)結(jié)果，可以為臨床選擇治療方法和科研統(tǒng)計(jì)提供有意義的資料。臨床應(yīng)用的量表還有簡明疼痛量表、WesthavenYale多參量疼痛量表、多參量情感和疼痛調(diào)查（MAPS）等。1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方法動(dòng)物的痛是指動(dòng)物的傷害性感受（痛反應(yīng)）而不是真正意義上的痛，在以往的研究中，一直存在“實(shí)驗(yàn)痛”和“病理痛”的分歧，認(rèn)為“實(shí)驗(yàn)痛”無法表現(xiàn)疼痛的基本病理。目前，已經(jīng)普遍重視建立模擬臨床病人慢性或持續(xù)性疼痛的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，一個(gè)較為理想的慢性疼痛模型應(yīng)該滿足下述基本要求：致痛原因近似臨床實(shí)際情況；動(dòng)物的疼痛行為反應(yīng)以及逃避疼痛刺激的反射活動(dòng)與某種或某些慢性疼痛癥狀相似，可以客觀檢測；便于進(jìn)行疼痛發(fā)生機(jī)制的分析研究；模型制備簡便，成功率高。研究中常用的模型有以下四種：（1）慢性結(jié)扎損傷模型：該模型可以模擬臨床神經(jīng)病理慢性痛，出現(xiàn)自發(fā)痛、痛敏和痛覺異常。制作方法是：在麻醉和消毒條件下，沿大鼠一側(cè)后肢大腿外側(cè)切皮，暴露坐骨神經(jīng)干，用4號(hào)鉻制羊腸線環(huán)繞神經(jīng)干分別作34個(gè)輕度結(jié)扎，結(jié)扎間距約1mm，結(jié)扎強(qiáng)度以引起小腿輕度顫動(dòng)反應(yīng)為宜。術(shù)后約2周，損傷區(qū)遠(yuǎn)端的有髓稍神經(jīng)纖維幾乎完全喪失，保留部分無髓稍神經(jīng)纖維；損傷區(qū)近中端神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)纖維幾乎全部正常，位于背根結(jié)的胞體也沒有死亡的證據(jù)。動(dòng)物的異常疼痛行為反應(yīng)在術(shù)后57天開始出現(xiàn)，1014天發(fā)展到最嚴(yán)重的程度，約2個(gè)月后消失并代之以感覺遲鈍。（2）背根結(jié)慢性壓迫實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停涸撃Ｐ团c慢性結(jié)扎損傷模型均屬神經(jīng)病理慢性痛模型，與后者不同的是它在產(chǎn)生痛敏和痛覺異常的同時(shí)，仍保留外周神經(jīng)的傳入和傳出功能，與臨床椎間孔狹窄和椎間盤脫出等引起腰背痛和坐骨神經(jīng)痛的情況相似。制作方法是：麻醉狀態(tài)下暴露大鼠腰五椎體乳頭突和橫突，將一個(gè)直徑0.6mm的探針插入腰五椎間孔約4mm，當(dāng)探針觸及背根節(jié)引起同側(cè)下肢肌肉微動(dòng)，抽出探針，將L型不銹鋼絲（4mm長，直徑0.50.8mm）沿探針方向插入，維持對(duì)背根結(jié)的壓迫。手術(shù)后2天即可出現(xiàn)自發(fā)痛和痛覺過敏。（3）炎癥痛模型：炎癥痛模型有皮膚炎癥痛、關(guān)節(jié)炎痛、實(shí)驗(yàn)性肌炎、手術(shù)創(chuàng)傷痛等多種，可以根據(jù)研究目的進(jìn)行選擇。多關(guān)節(jié)炎痛模型與人的關(guān)節(jié)炎相似，能出現(xiàn)足腫、神經(jīng)化學(xué)代謝和藥物耐受等一系列的改變，這不是單一的慢性痛，而是一種免疫性疾病。制作方法是：在大鼠尾部皮內(nèi)注射福氏佐劑誘發(fā)慢性佐劑性關(guān)節(jié)炎，一般形成需要幾個(gè)星期，疼痛可持續(xù)幾個(gè)月。福爾馬林（甲醛）皮膚炎癥痛模型是一種簡便的與臨床痛相似的模型，制作方法是：在大鼠跖部皮下注射1%5%的福爾馬林后，動(dòng)物出現(xiàn)舔、咬注射的足和抬腿等行為反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)有兩個(gè)時(shí)相：注射后立即產(chǎn)生的早時(shí)相（持續(xù)510分鐘）和注射后1560分鐘的遲時(shí)相，前者是基于化學(xué)刺激直接興奮傷害性感受器，而后者包含組織炎癥致痛機(jī)理。（4）甩尾反射模型（實(shí)驗(yàn)痛）：這是針灸鎮(zhèn)痛研究中廣泛應(yīng)用的一個(gè)模型，具有簡便易行，結(jié)果重復(fù)性好的特點(diǎn)，但其測量的是傷害性脊髓反射，很少包含脊髓上高級(jí)中樞的作用。有熱刺激、機(jī)械刺激兩個(gè)制作方法，前者受動(dòng)物皮膚溫度的影響較大，可能會(huì)引出錯(cuò)誤的結(jié)論，使用中應(yīng)特別注意。制作方法是：用輻射熱或機(jī)械壓力刺激大鼠尾部，通過測量甩尾潛伏期來檢測傷害性反應(yīng)的敏感度。在動(dòng)物身上進(jìn)行針刺鎮(zhèn)痛研究有許多困難，首先是如何確定動(dòng)物穴位，最簡單的方法是采用比較解剖學(xué)的方法；其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中只能從其傷害反應(yīng)來了解傷害感受的程度，要根據(jù)此資料引伸到人類的痛覺仍有一定的距離，用靈長類動(dòng)物進(jìn)行操作式條件反射實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果比較接近于人的痛覺，但要用猴進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究，其難度較大，唯一的出路是根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮蜅l件，應(yīng)用多種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將結(jié)果與臨床觀察互相印證，使之最大限度地為我所用。所以，掌握多種動(dòng)物模型的制作及其特點(diǎn)，是進(jìn)行針刺鎮(zhèn)痛研究所必需的。（四）痛覺及其調(diào)節(jié)機(jī)制 疼痛一直是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究的重要內(nèi)容，在不同的歷史時(shí)期，研究者建立了多種關(guān)于其形成機(jī)制的學(xué)說。中醫(yī)理論認(rèn)為疼痛可由外感六淫、內(nèi)傷七情、痰飲、瘀血、宿食、蟲積、外傷等原因引起，表現(xiàn)為不同部位和不同性質(zhì)的疼痛。素問?舉痛論認(rèn)為“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”、“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，絀急則外引小絡(luò)，故卒然而痛”。這一論述盡管以寒氣為病因論述疼痛的病機(jī)，但它體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)疼痛發(fā)生機(jī)理的基本觀點(diǎn)，從而為后世“不通則痛”、“不榮則痛”、“筋脈絀急則痛”的疼痛病機(jī)理論奠定了基礎(chǔ)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的研究表明，疼痛這一生命現(xiàn)象的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)具有復(fù)雜的外周、和中樞機(jī)制。1痛覺的外周機(jī)制（1）損傷性刺激引起傷害性感受器興奮：背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)中，感受和傳遞初級(jí)感覺神經(jīng)元的部分，稱為傷害性感受器（nociceptor）。在形態(tài)學(xué)上，它們是無特化的游離神經(jīng)未梢，廣泛分布于皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟器官。不同組織的傷害性感受器在結(jié)構(gòu)上沒有明顯不同，但反應(yīng)特性迥異，如皮膚機(jī)械傷害性感受器僅對(duì)機(jī)械刺激發(fā)生反應(yīng)，而多覺傷害性感受器則對(duì)多種不同性質(zhì)的傷害性刺激（化學(xué)、機(jī)械、灼熱等）均產(chǎn)生反應(yīng)。痛覺是由傷害性感受器的沖動(dòng)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的；由神經(jīng)損傷引起的疼痛（中樞性痛和去傳入痛過敏），不依賴傷害性感受器的活動(dòng)，而是神經(jīng)系統(tǒng)可塑性變化的結(jié)果。傷害性信息由不同的外周初級(jí)傳入纖維傳導(dǎo)。根據(jù)傳入纖維的直徑，一般可將傷害性感受器分為兩大類：一類是細(xì)的有髓鞘A傳入纖維傳導(dǎo)的“A 傷害性感受器”，它介導(dǎo)刺痛（第一痛）；一類是無髓鞘傳入纖維傳導(dǎo)的“C傷害性感受器”，它介導(dǎo)灼痛（第二痛）。人體實(shí)驗(yàn)研究表明，一個(gè)感受器的單一沖動(dòng)甚至低頻發(fā)放并不引起痛覺，只有同時(shí)激活許多A和C 傷害性感受器才能產(chǎn)生疼痛。近年研究表明，在生理狀態(tài)下有相當(dāng)數(shù)量的C 纖維對(duì)常規(guī)的傷害性刺激不反應(yīng)，但在組織炎癥時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的持續(xù)性反應(yīng)。這類感受器被稱為“寂靜傷害性感受器”或“睡眠傷害性感受器”，或“機(jī)械不敏感傳入”。它們在鼠、貓和猴的皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟中普遍存在，占C類傳入總數(shù)的20%50%。這類感受器功能的系統(tǒng)研究是在關(guān)節(jié)炎痛的動(dòng)物模型上進(jìn)行的。許多在正常情況下對(duì)彎曲關(guān)節(jié)不產(chǎn)生反應(yīng)的傳入纖維，在關(guān)節(jié)炎癥時(shí)產(chǎn)生不斷發(fā)展的持續(xù)性激烈發(fā)放，而且出現(xiàn)在正常狀態(tài)不存在的新感受野。在炎癥前所有不反應(yīng)的傳入纖維，變成對(duì)各類機(jī)械性刺激敏感。這種敏感性的變化在炎癥刺激后幾小時(shí)發(fā)生。因此，這類感受器起著“炎癥鑒別器”的作用。正常不反應(yīng)的傳入纖維在數(shù)量上的積累，必然導(dǎo)致從炎癥關(guān)節(jié)向脊髓的傳入沖動(dòng)的增加。這些發(fā)現(xiàn)表明傷害性感受依賴外周組織的狀態(tài)。在健康組織中，一批穩(wěn)定數(shù)量的傷害性感受器的“時(shí)間總和”，可能在構(gòu)成刺激強(qiáng)度增強(qiáng)的信號(hào)編碼中起主要作用。在炎癥組織中，由于寂靜傷害性感受器的募集，產(chǎn)生更多的“空間總和”，可能參與促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化。這一進(jìn)展，對(duì)于研究針灸鎮(zhèn)痛尤其是炎癥痛的機(jī)理有非常重要的意義。（2）激活傷害性感受器的致痛物質(zhì)：傷害性刺激引起初級(jí)傳入去極化使感受器興奮的過程是一個(gè)換能的過程，傷害性刺激如何引起電位變化的機(jī)制（機(jī)械能轉(zhuǎn)換成電能）目前尚不清楚，換能機(jī)制可能不止一種，其中最有吸引力的假說是傷害性感受器可能有化學(xué)感受器，它能對(duì)刺激引起的致痛物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，從而引起神經(jīng)沖動(dòng)的釋放。傷害性刺激引起致痛物質(zhì)的釋放有三個(gè)途徑：直接從損傷細(xì)胞中溢出，如K+、H+ 、組織胺、乙酰膽堿、5-羥色胺和ATP等。外源性施加這些物質(zhì)可使傷害性感受器發(fā)放增加，人體皮下注射亦可引起疼痛。在局部由損傷細(xì)胞的酶促反應(yīng)合成的物質(zhì)，或通過血漿蛋白及白細(xì)胞游走帶入到損傷區(qū)域的物質(zhì)。緩激肽是由損傷部位的酶降解血漿蛋白而形成的九肽，是最強(qiáng)烈的致痛物質(zhì)，其它如前列腺素、白細(xì)胞三烯等均是致痛物質(zhì)。傷害性感受器本身釋放致痛物質(zhì)，如P物質(zhì)、鈣降素相關(guān)基因肽、一氧化氮、膽囊收縮素。近年的研究表明，細(xì)胞因子在外周炎癥痛和損傷性神經(jīng)病理痛的產(chǎn)生和持續(xù)中起重要作用，與痛感覺相關(guān)的主要有神經(jīng)生長因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8以及腫瘤壞死因子。致痛物質(zhì)通過直接和間接的作用激活傷害性感受器的不同受體，使之去極化，產(chǎn)生傳入沖動(dòng)。這種受體有四類：配體-門控通道，傳遞神經(jīng)的興奮和抑制，作用時(shí)間是毫秒級(jí)范圍；G蛋白偶聯(lián)的受體，主要參與信號(hào)調(diào)制，作用時(shí)間從秒到分鐘的范圍；酪氨酸-激酶受體；細(xì)胞內(nèi)甾體型受體，后兩種受體的作用是影響基因復(fù)制，作用時(shí)間從小時(shí)到數(shù)日。2痛覺中樞機(jī)制（1）脊髓背角是痛覺的初級(jí)中樞：傷害性感受器傳入纖維與脊髓背角淺層細(xì)胞發(fā)生突觸聯(lián)系，有研究者將脊髓分為10層，與感覺傳入有關(guān)的主要是層和。傷害性信息通過二個(gè)途徑傳入，一是背根傳入，一是腹根傳入。背根由背根結(jié)神經(jīng)元的中樞軸突組成，至少三分之二是無髓鞘纖維，背根有髓鞘和無髓鞘纖維進(jìn)入脊髓時(shí)完全分開，有髓鞘大直徑傳入纖維進(jìn)入背角走向中間，在背柱分為上升支和下降支，由此再分支進(jìn)入背角。小直徑有髓鞘纖維和無髓鞘纖維C在脊髓背外側(cè)進(jìn)入背角，也分為上下支跨越12個(gè)脊髓節(jié)段，這些纖維的大多數(shù)構(gòu)成位于脊髓灰質(zhì)背外側(cè)邊緣的李騷束(Lissauers tract)。A和C傷害性感受器細(xì)胞的傳入軸突纖維由背根經(jīng)李騷束進(jìn)入背角，A傳入纖維終止在背角的、層，C傳入纖維終止在背角層，內(nèi)臟傳入纖維主要投射到脊髓的、0、層，肌肉傳入主要在、層。腹根傳入，近來的研究表明，在腹根中有30%是無髓鞘纖維，其中大多數(shù)是背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的傳入軸突，這違背了經(jīng)典的感覺傳入由背根進(jìn)入脊髓的概念。腹根傳入的功能目前尚不清楚，腹根傳入途徑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦不一致。有證據(jù)表明傷害性信息也可通過腹根C纖維傳入，終止在背角的淺層，其傳入的具體途徑有多種可能。（2）膠狀質(zhì)區(qū)（SG，層）是痛覺的初級(jí)整合中樞：傷害性傳入主要終止在膠狀質(zhì)區(qū)，它與SG中間神經(jīng)元、背角層投射神經(jīng)元的樹突和腦干下行纖維形成局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在SG有豐富的經(jīng)典遞質(zhì)、神經(jīng)肽及其受體，它是傷害性信息傳入的第一站，是脊髓中神經(jīng)結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成最復(fù)雜的區(qū)域。SG有兩類主要的神經(jīng)元，稱為柄細(xì)胞和島細(xì)胞，它們的形態(tài)和功能明顯不同，前者主要參與興奮性突觸傳遞，后者被認(rèn)為是抑制性中間神經(jīng)元，它們共同構(gòu)成痛覺的初級(jí)整合中樞（具體整合過程見痛覺的調(diào)制部分）。（3）P物質(zhì)和興奮性氨基酸介導(dǎo)傷害性初級(jí)傳入向背角傳遞：在初級(jí)感覺神經(jīng)元中有十幾種生物活性物質(zhì)，目前只有谷氨酸和P物質(zhì)較多地符合作為傷害性信息傳遞信使的條件。P物質(zhì)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，它包含11個(gè)氨基酸，主要作用于速激肽家族中的SP受體（NK-1受體）；谷氨酸是興奮性氨基酸的代表，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中絕大部分興奮性突觸均以谷氨酸為其遞質(zhì)。這兩類物質(zhì)及其受體構(gòu)成兩個(gè)觸發(fā)和傳遞不同性質(zhì)、不同時(shí)程疼痛的遞質(zhì)系統(tǒng)，一個(gè)是由非NMDA受體（谷氨酸的一個(gè)受體亞型）介導(dǎo)的短時(shí)程反應(yīng)的興奮性氨基酸系統(tǒng)，一個(gè)是由NK-1受體和NMDA受體（谷氨酸的另一個(gè)受體亞型）共同介導(dǎo)的P物質(zhì)與興奮性氨基酸共存的長時(shí)程反應(yīng)系統(tǒng)。經(jīng)過初級(jí)整合的痛覺信息由不同的上行通路傳遞痛覺信息到腦的高級(jí)中樞，主要通路有脊丘束（STT）、脊網(wǎng)束（SRT）、脊中腦束（SMT）、脊頸束（SCT）和背柱突觸后纖維束（PSDC）。丘腦是最重要的痛覺整合中樞，丘腦外側(cè)核群神經(jīng)元的反應(yīng)具有軀體定位投射系統(tǒng)，神經(jīng)元放電的頻率和時(shí)程與刺激強(qiáng)度變化成正相關(guān)，所以能定量反映外界刺激，這些神經(jīng)元將外周刺激的部位、范圍、強(qiáng)度和時(shí)間等屬性進(jìn)行編碼，再傳遞到皮層；而丘腦髓板內(nèi)核群神經(jīng)元對(duì)外周刺激缺乏明確的軀體投射關(guān)系，感受野大，反應(yīng)閾值高，這些神經(jīng)元的軸突廣泛投射到大腦皮層，包括與情感有關(guān)的額皮層，它們可能主要行使痛覺情緒反應(yīng)功能。知覺是感覺整合的最高級(jí)中樞大腦皮層獨(dú)有的功能，痛覺作為一種主觀感覺，其傳入沖動(dòng)必然會(huì)到達(dá)大腦皮層進(jìn)行信息加工，最終上升到意識(shí)，近年來腦成像的大量研究表明，實(shí)驗(yàn)性急性痛和病理痛激活不同腦區(qū)，提示不同的皮層區(qū)域參與不同性質(zhì)的痛覺信息加工，生理性痛信息主要在丘腦的特異核團(tuán)和皮層體感區(qū)加工整合，而與邊緣系統(tǒng)有密切聯(lián)系的皮層區(qū)整合病理性痛傳入，這證實(shí)了皮層體感區(qū)在臨床病理性痛的感知機(jī)理中，作用不大的早期臨床觀察結(jié)論。3痛覺調(diào)制系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)中不僅有痛覺信息的傳遞通道，而且有一個(gè)完整的痛覺調(diào)制系統(tǒng)，目前研究的比較深入的有兩個(gè)系統(tǒng)，一是脊髓傷害性信息的節(jié)段調(diào)制系統(tǒng)，一是腦高級(jí)中樞的下行調(diào)制系統(tǒng)。（1）脊髓傷害性信息的節(jié)段調(diào)制系統(tǒng)：閘門控制學(xué)說(gate control theory)是一個(gè)關(guān)于脊髓痛覺調(diào)制的學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為在脊髓背角內(nèi)存在一種類似閘門的神經(jīng)機(jī)制，這個(gè)閘門控制著從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放的神經(jīng)沖動(dòng)強(qiáng)度。經(jīng)典的閘門控制學(xué)說（圖3-1a）認(rèn)為，節(jié)段性調(diào)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由初級(jí)傳入A類和C類纖維、背角投射神經(jīng)元（T細(xì)胞）和膠狀區(qū)抑制性中間神經(jīng)元（SG細(xì)胞）組成。A類和C類纖維傳入均激活T細(xì)胞活動(dòng)，而對(duì)SG細(xì)胞的作用相反，最后是否產(chǎn)生疼痛，取決于T細(xì)胞的傳出能力，即A類初級(jí)傳入沖動(dòng)與C類傳入沖動(dòng)在T細(xì)胞上相互作用的最終平衡狀態(tài)。A傳入興奮SG細(xì)胞，C傳入抑制SG細(xì)胞的活動(dòng)，當(dāng)損傷引起C纖維緊張性活動(dòng)時(shí)，就壓抑抑制性SG細(xì)胞的活動(dòng)，使閘門打開，C傳入沖動(dòng)大量進(jìn)入脊髓背角；當(dāng)諸如輕揉皮膚等刺激興奮A傳入時(shí)，SG細(xì)胞興奮，從而使閘門關(guān)閉，抑制T細(xì)胞活動(dòng)，從而緩解疼痛。由于40年來疼痛研究的進(jìn)展，研究者對(duì)閘門控制學(xué)說進(jìn)行了修改（圖3-1b），生理學(xué)的研究明確了SG存在興奮性和抑制性兩類神經(jīng)元，超微結(jié)構(gòu)的觀察進(jìn)一步證明，SG神經(jīng)元與C傳入纖維、投射神經(jīng)元（T細(xì)胞）與其它SG中神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系。A傳入激活SG細(xì)胞，可通過突觸前抑制、前饋抑制和直接對(duì)投射細(xì)胞的突觸后抑制產(chǎn)生節(jié)段性抑制。突觸后抑制機(jī)理在脊髓痛覺傳遞的調(diào)制中發(fā)揮重要作用，在新的模式中體現(xiàn)了這一機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了腦對(duì)脊髓的下行控制。近年來的研究表明，局部回路中-氨基丁酸（GABA）能和阿片肽神經(jīng)元在節(jié)段性調(diào)制中起主要作用。GABA能神經(jīng)元在傷害性信息的突觸前調(diào)制中起重要作用，GABA受體有兩種亞型，GABAa受體分布在整個(gè)脊髓，GABAb受體主要集中在背角的、層。在突觸前C傳入末梢和突觸后背角痛敏神經(jīng)元均有分布。電生理的研究表明，GABA一般引起中樞神經(jīng)元的超極化，但對(duì)背根節(jié)初級(jí)感覺神經(jīng)元的作用有所不同，兩種GABA受體亞型的激活對(duì)初級(jí)傳入末梢作用的離子機(jī)制也不一樣。研究提示GABA能神經(jīng)元是通過突觸前抑制調(diào)制脊髓傷害性信息的。在背角膠質(zhì)區(qū)存在大量腦啡肽能和強(qiáng)啡肽能中間神經(jīng)元及阿片受體，并與傷害性傳入C纖維的分布高峰重疊。在切斷背根或用辣椒素破壞C傳入纖維后，背角型阿片受體的結(jié)合減少50%，說明型阿片受體在C傳入突觸前末梢和背角神經(jīng)元突觸后膜均有存在。脊髓椎管內(nèi)微量注射嗎啡或阿片肽產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，靜脈內(nèi)注射或微電泳這些物質(zhì)明顯抑制背角敏感神經(jīng)元的活動(dòng)，表明阿片肽參與背角痛覺信息的調(diào)制。這種調(diào)制作用既有突觸前又有突觸后機(jī)制。將受體激動(dòng)劑微電泳注到C纖維終止的膠質(zhì)區(qū)，可選擇性抑制背角神經(jīng)元的傷害性反應(yīng)，而不影響非傷害性反應(yīng)。這種對(duì)同一神經(jīng)元的不同反應(yīng)的選擇性抑制提示突觸后膜電位沒有明顯變化，說明藥物可能主要作用在突觸前水平。由于迄今為止的研究尚未發(fā)現(xiàn)背角阿片肽軸突與初級(jí)傳入C末梢有軸突-軸突型突觸存在，所以，阿片肽參與突觸前抑制可能是通過非突觸相互作用影響靶細(xì)胞，阿片肽能神經(jīng)元在初級(jí)傳入末梢附近釋放阿片肽，經(jīng)過“容積傳遞”彌散到突觸前末梢上與阿片受體結(jié)合發(fā)揮作用。（2）腦高級(jí)中樞對(duì)背角傷害性信息傳遞的下行調(diào)制：40年來，痛覺研究的最突出的進(jìn)展之一是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，這一系統(tǒng)包括兩個(gè)部分，一是下行性抑制系統(tǒng)，一是下行性易化系統(tǒng)。下行性抑制系統(tǒng)是指從高級(jí)中樞發(fā)出經(jīng)腦干等結(jié)構(gòu)對(duì)由脊髓上行的傷害性刺激信號(hào)產(chǎn)生抑制作用的系統(tǒng)。目前研究得比較清楚的是腦干對(duì)脊髓背角的下行抑制系統(tǒng)，這一系統(tǒng)由中腦導(dǎo)水管（PAG）、延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，它們的軸突經(jīng)脊髓外側(cè)束下行，對(duì)脊髓背角痛覺信息傳遞產(chǎn)生抑制性調(diào)制，在腦干水平也抑制三叉神經(jīng)脊核痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)。PAG接收來自皮層、島葉、杏仁核(Amy)、下丘腦、楔狀核、腦橋網(wǎng)狀核和藍(lán)斑核(LC)的傳入，也接收來自脊髓的傷害性神經(jīng)元傳入。所以，大多數(shù)高級(jí)中樞激活產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛都可能通過PAG介導(dǎo)。來自脊髓的傷害性傳入激活PAG中的抑制性調(diào)制神經(jīng)元。PAG的傳出主要終止在延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）和外側(cè)網(wǎng)狀核（LRN），少量直接到達(dá)背角。PAG由兩條通路對(duì)背角神經(jīng)元產(chǎn)生下行調(diào)制，一條是PAG-RVM-背角，另一條是PAG-LRN-背角。PAG的腹外側(cè)區(qū)是“純粹”的鎮(zhèn)痛區(qū)，對(duì)痛覺有高度選擇性抑制，不伴隨運(yùn)動(dòng)和自主反應(yīng)，而PAG背部區(qū)除有鎮(zhèn)痛作用外，更主要是在情緒和逃避反應(yīng)中發(fā)揮作用。RVM包括中縫大核（NRM）、網(wǎng)狀巨細(xì)胞核（Rpg）、外側(cè)網(wǎng)狀巨細(xì)胞旁核（Rpg1）和網(wǎng)狀巨細(xì)胞核部（Rgc）4個(gè)核團(tuán)，主要接受來自前額皮層、下丘腦、杏仁核和紋狀體的基底核傳入，RVM傳出纖維經(jīng)脊髓背外側(cè)束終止在脊髓背角。在PAG和RVM中存在兩類痛覺調(diào)制神經(jīng)元，由于它們的激活對(duì)背角痛覺信息傳遞進(jìn)行調(diào)制。一類被稱為“啟動(dòng)”神經(jīng)元，其特點(diǎn)是動(dòng)物痛反應(yīng)出現(xiàn)前，神經(jīng)元發(fā)放突然增加；另一類叫“停止”神經(jīng)元，痛反應(yīng)停止前幾百毫秒神經(jīng)元發(fā)放驟然停止。兩類神經(jīng)元的形態(tài)不同，作用也相反，“停止”神經(jīng)元阻抑傷害性信息傳遞，而“啟動(dòng)”神經(jīng)元增強(qiáng)傷害性信息傳遞，“停止”神經(jīng)元既興奮其它“停止”神經(jīng)元，又抑制“啟動(dòng)”神經(jīng)元活動(dòng)，通過它們之間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，完成抑制性調(diào)制。LRN接受PAG傳入，其傳出終止在脊髓背角。電刺激LRN可選擇性抑制背角神經(jīng)元的傷害性反應(yīng)，損毀LRN大大減弱刺激PAG引起的背角神經(jīng)元的抑制。藍(lán)斑核（LC）是痛覺調(diào)制系統(tǒng)中的另一個(gè)主要結(jié)構(gòu)，它的激活引起背角神經(jīng)元傷害性反應(yīng)的抑制，并產(chǎn)生傷害性痛反應(yīng)的減弱。LC的下行抑制主要通過軸突與背角神經(jīng)元的直接作用，也間接通過終止在PAG的纖維激活調(diào)制神經(jīng)元。下行易化系統(tǒng)是與下行抑制系統(tǒng)作用相反的一個(gè)調(diào)制系統(tǒng)，它使背角神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，使痛覺更易于出現(xiàn)，這是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，它是在研究下行性抑制系統(tǒng)的作用中發(fā)現(xiàn)的。在一般情況下，下行易化系統(tǒng)與下行抑制系統(tǒng)常常是同時(shí)被激活，但由于下行抑制系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的效應(yīng)往往大于下行易化系統(tǒng)，所以其效應(yīng)往往被掩蓋。研究表明，Rgc（延腦網(wǎng)狀巨細(xì)胞核）/Rgc激活產(chǎn)生的下行易化可能是由5-HT1型受體介導(dǎo)的，這一系統(tǒng)的具體過程是痛覺研究領(lǐng)域的新課題。下行調(diào)制系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)中均含有多種經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)和神經(jīng)肽，目前的研究主要集中在阿片肽(opioid eptides)和單胺類遞質(zhì)。研究表明：腦啡肽和強(qiáng)啡肽能胞體和末梢分布在下丘腦、杏仁核、PAG、RVM和背角的、層，但兩種肽的分布并不完全重疊。內(nèi)啡肽能胞體存在于弓狀核（Arcu）和孤束核。下丘腦中的內(nèi)啡肽能纖維沿第腦室壁終止在PAG、LC。在脊髓層也有少量的內(nèi)啡肽能纖維。阿片類藥物微量注射到PAG、RVM和背角產(chǎn)生很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，納絡(luò)酮可部分減弱電刺激PAG和NRM的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。RVM的5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元既有與脊丘束神經(jīng)元的單突觸直接聯(lián)系，也有通過背角腦啡肽中間神經(jīng)元介導(dǎo)與脊丘束神經(jīng)元的多突觸聯(lián)系。5-HT直接作用于脊髓可抑制脊丘束神經(jīng)元的活動(dòng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，這種效應(yīng)通過突觸前和突觸后抑制產(chǎn)生。背角的、層的去甲腎上腺素（NA）末梢來自延腦外側(cè)網(wǎng)狀核和腦橋背外側(cè)核群，PAG和RVM接受NA能纖維的支配，NA的排空或脊椎管內(nèi)給予NA拮抗劑可以減弱5-HT激動(dòng)劑引起的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，椎管內(nèi)注射5-HT也減弱NA引起的鎮(zhèn)痛，所以，NA和5-HT對(duì)脊髓傷害性傳遞的調(diào)制是相互依賴的，5-HT介導(dǎo)的痛覺傳遞的抑制有賴于脊髓NA系統(tǒng)的完整。此外，各中樞也均起了不同作用。痛覺的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)機(jī)制簡要總結(jié)如圖3-2。圖3-2 痛覺產(chǎn)生及調(diào)制示意圖（五）疼痛的分子生物學(xué)分子生物學(xué)是在分子水平上研究和解釋生命現(xiàn)象的一門新興學(xué)科，這方面的理論和技術(shù)在疼痛研究中已得到廣泛應(yīng)用，并取得了顯著的成果。1初級(jí)傳入的分子機(jī)制最近的研究發(fā)現(xiàn)一些關(guān)鍵性的離子通道在正常換能及其調(diào)制過程中起重要作用。研究表明，傷害性感覺初級(jí)傳入能被傷害性刺激強(qiáng)度的溫度、機(jī)械及有害化學(xué)物質(zhì)激活，其中熱傷害性換能涉及熱刺激引起的細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高而激活的非選擇性陽離子通道和被熱傷害性刺激激活的辣椒素受體；機(jī)械刺激可能引起細(xì)胞骨架發(fā)生變形可以激活機(jī)械感覺的感受器細(xì)胞的特異性離子通道。研究表明，特異性電壓門控通道在炎癥痛中起重大作用，其中引人注目的是河豚毒素（TTX）不敏感的鈉通道在炎癥介質(zhì)所致的初級(jí)傷害性傳入敏化中扮演了重要角色。實(shí)驗(yàn)觀察到前列腺素E2可以增加對(duì)TTX不敏感的鈉通道的峰電流，并使激活曲線和靜態(tài)失活曲線向超極化遷移，這種現(xiàn)象對(duì)急、慢性炎癥痛的理解非常有幫助。配體門控離子通道在外周神經(jīng)疼痛發(fā)病機(jī)制中、第二信使在組織損傷后炎癥引起的初級(jí)痛覺傳入末梢的敏化中也起重要作用。2FOS蛋白與疼痛研究表明，F(xiàn)OS蛋白可能是疼痛在分子水平的一個(gè)標(biāo)志，F(xiàn)OS蛋白是原癌基因c-fos的表達(dá)產(chǎn)物，是一種核內(nèi)磷酸蛋白，F(xiàn)OS蛋白可與其它核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白組成調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的AP-1復(fù)合物，從而干擾其它基因的轉(zhuǎn)錄速率。當(dāng)外界刺激引起第二信使變化誘導(dǎo)c-fos表達(dá)時(shí)，F(xiàn)OS蛋白將第二信使介導(dǎo)的短時(shí)程信號(hào)在基因表達(dá)上轉(zhuǎn)換為長時(shí)程信號(hào)，從而使感覺信號(hào)的傳入發(fā)生改變。將FOS蛋白作為疼痛分子水平標(biāo)志的主要依據(jù)有五個(gè)方面：（1）FOS蛋白是傷害性刺激的標(biāo)志物：外周傷害刺激數(shù)分鐘后脊髓背角突觸后神經(jīng)元內(nèi)c-fos的mRN A增多，12小時(shí)內(nèi)c-fos的mRN A翻譯出的產(chǎn)物FOS蛋白增多。FOS蛋白免疫陽性細(xì)胞主要集中在脊髓背角A和C纖維傳人終止的、層，而非傷害性傳入終止的、層FOS蛋白免疫陽性細(xì)胞卻很少?？梢?，傷害刺激可引起脊髓背角特定部位FOS蛋白表達(dá)。所以 FOS蛋白可作為傷害刺激的標(biāo)志物。（2）麻醉對(duì)急性疼痛中FOS蛋白表達(dá)的影響：研究中發(fā)現(xiàn)，熱刺激鼠腳30分鐘，在被刺激鼠腳同側(cè)腰髓的、層出現(xiàn)FOS蛋白，2小時(shí)其含量達(dá)高峰，而腰髓深層（VX層） FOS蛋白表達(dá)出現(xiàn)在8小時(shí)，16小時(shí)達(dá)高峰。所以熱刺激后脊髓背角FOS蛋白的表達(dá)呈雙峰型。第一峰為脊髓表層的FOS蛋白峰，第二峰為脊髓深層的FOS蛋白峰。脊髓深層神經(jīng)元的激活不可能通過單突融聯(lián)系完成，所以 FOS蛋白表達(dá)的第一峰是熱刺激的直接后果，第二峰則是熱刺激后通過多突融聯(lián)系引發(fā)的。局部麻醉藥通過對(duì)刺激傳入的阻斷可消除FOS蛋白表達(dá)的第一峰。在刺激前用局麻藥阻斷沖動(dòng)的傳入，則FOS蛋白表達(dá)的第一、二峰均不出現(xiàn)，而刺激后l小時(shí)再用局麻藥阻斷沖動(dòng)的傳入，第二峰仍可出現(xiàn)，說明FOS蛋白仍表達(dá)的第二峰并不需要刺激的持續(xù)存在。全麻后FOS蛋白表達(dá)的雙峰均不明顯，可能是由于全麻激活了脊髓內(nèi)的抑制機(jī)制。（3）鎮(zhèn)痛藥對(duì)急性疼痛中FOS蛋白表達(dá)的影響：預(yù)防性應(yīng)用的阿片類藥呈劑量依賴性地減少傷害刺激后脊髓的FOS蛋白表達(dá)。但有趣的是大劑量嗎啡全身應(yīng)用后仍有FOS蛋白表達(dá)。說明這種情況下傷害傳入通路仍處于活動(dòng)狀態(tài)。與局麻藥一樣，傷害刺激出現(xiàn)后應(yīng)用嗎啡不能消除FOS蛋白表達(dá)。自從發(fā)現(xiàn)谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)作用于NMDA受體與痛覺有關(guān)之后，有人推測NMDA受體拮抗藥可抑制FOS蛋白表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不支持這一觀點(diǎn)，NMDA受體拮抗藥僅選擇性地抑制能導(dǎo)致谷氨酸釋放增多的刺激引起的FOS蛋白表達(dá)。如福爾馬林腳墊注射時(shí)谷氨酸釋放增多，NMDA受體拮抗藥可有效抑制其FOS蛋白表達(dá)。熱刺激時(shí)谷氨酸釋放不明顯，NMDA受體拮抗藥則不能抑制其FOS蛋白表達(dá)。所以，如果以FOS蛋白為傷害刺激的指標(biāo)，鎮(zhèn)痛藥應(yīng)在傷害刺激前、中或后即刻給予才有效。FOS蛋白含量測定，可作為檢測鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效能的有效指標(biāo)之一。（4）FOS蛋白在慢性疼痛中是一種長時(shí)程傷害標(biāo)志物：在炎性疼痛中，福氏佐劑誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型FOS蛋白的表達(dá)方式不同于急性疼痛。FOS蛋白免疫陽性細(xì)胞集中在脊髓背角、層，而、層卻很少，并且、層的FOS蛋白表達(dá)與關(guān)節(jié)炎癥狀的嚴(yán)重程度一致。電生理資料表明炎癥中傳入沖動(dòng)自炎癥組織向脊髓持續(xù)發(fā)放。關(guān)節(jié)炎大鼠在炎癥關(guān)節(jié)以上部位予以機(jī)械刺激時(shí)，脊髓、層出現(xiàn)FOS蛋白表達(dá)，因而推斷脊髓表層FOS蛋白表達(dá)與間斷傷害沖動(dòng)傳入有關(guān)，深層（VX層）FOS蛋白表達(dá)與持續(xù)傷害沖動(dòng)傳入有關(guān)。與炎性疼痛不同的是神經(jīng)性疼痛中傷害刺激的傳入來自損傷神經(jīng)近端的神經(jīng)瘤或背根神經(jīng)節(jié)。脊髓FOS蛋白陽性細(xì)胞集中在、層。這兩層是非傷害刺激傳入纖維A終止換元的部位，其神經(jīng)元通常不表達(dá)FOS蛋白，但神經(jīng)損傷后這些神經(jīng)元FOS蛋白表達(dá)易化，因而通常傳導(dǎo)非傷害刺激的A纖維在神經(jīng)性疼痛中有重要意義。事先受到傷害刺激或損傷的神經(jīng)在隨后的傷害或非傷害刺激后，脊髓FOS蛋白表達(dá)明顯增多，如切斷坐骨神經(jīng)后刺激隱神經(jīng)，脊髓FOS蛋白陽性細(xì)胞明顯增多，并與隱神經(jīng)刺激后的癥狀加重一致，其它電生理改變也與脊髓FOS蛋白表達(dá)一致。（5）脊髓內(nèi)FOS蛋白激活的結(jié)果：最近的研究表明，傷害刺激后脊髓表達(dá)的FOS蛋白陽性細(xì)胞中有2040是GABA或甘氨酸免疫陽性的，后兩者是中樞抑制性遞質(zhì)。FOS蛋白與JUN（c-jun基因的蛋白產(chǎn)物）形成異源二聚體，以高親和力與DNA鏈上的AP-l位點(diǎn)結(jié)合，作為基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子，影響其它基因的轉(zhuǎn)錄?，F(xiàn)在已經(jīng)知道腦啡肽前蛋白、強(qiáng)啡肽前蛋白、神經(jīng)生長因子及膽囊收縮素等的基因上都存在 AP-1位點(diǎn)。慢性疼痛模型中脊髓背角FOS蛋白陽性細(xì)胞增多常伴隨內(nèi)源性強(qiáng)啡肽的增多。接受傷害傳人沖動(dòng)的局部回路神經(jīng)元與投射神經(jīng)元中強(qiáng)啡肽含量也增加。最近的研究表明，強(qiáng)啡肽具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。由于強(qiáng)啡肽前蛋白基因上有數(shù)個(gè)AP-l位點(diǎn)，F(xiàn)OS蛋白可與之結(jié)合引起強(qiáng)啡肽表達(dá)增多。上述證據(jù)表明，F(xiàn)OS蛋白作為一種神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的標(biāo)志，在脊髓可直接激活鎮(zhèn)痛的內(nèi)源性阿片肽?？傊?，F(xiàn)OS蛋白在脊髓的表達(dá)與疼痛相關(guān)。有些情況下FOS蛋白可簡單地作為傳入刺激與疾病狀態(tài)的標(biāo)志。二、 針灸鎮(zhèn)痛效應(yīng)二、針刺（灸）鎮(zhèn)痛針灸治療疼痛可追溯到砭石時(shí)期，帛書中已有灸法鎮(zhèn)痛的記載，內(nèi)經(jīng)中涉及疼痛的篇章有十余篇，有三篇是痛癥專論，對(duì)疼痛的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、治療原則、預(yù)后轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了系統(tǒng)的論述，是現(xiàn)存最早的關(guān)于疼痛的理論。目前臨床上，疼痛性疾病依然是針灸的主要適應(yīng)癥之一，1996年世界衛(wèi)生組織意大利米蘭會(huì)議推薦的64種針灸適應(yīng)癥中，有32種與疼痛有關(guān)。臨床上利用針灸的鎮(zhèn)痛作用，可有效地進(jìn)行急性痛、慢性痛、癌痛等的治療，針刺還可用于預(yù)防手術(shù)痛（針刺麻醉）。（一）針刺鎮(zhèn)急性痛的作用急性痛是指與損傷短暫相關(guān)，在正常的愈合期中可消除的疼痛。臨床上，針刺對(duì)三叉神經(jīng)痛、牙痛、急性腰扭傷疼痛等的有效治療，表明針刺可以有效地抑制急性疼痛。實(shí)驗(yàn)研究也證明了這一點(diǎn)。應(yīng)用直流電透入法，測定針刺正常人合谷穴前后，額、胸、背、腹、腿個(gè)部位的皮膚痛閾變化的時(shí)間效應(yīng)曲線的研究表明，針刺后各測定點(diǎn)的皮膚痛閾均逐漸升高，一般可在40分鐘左右達(dá)到高峰，平均升高65%95%，停針后痛閾呈指數(shù)曲線形式緩慢恢復(fù)到針前水平，半衰期16分鐘左右。針刺后大多數(shù)受試者耐痛閾也有不同程度的提高，一般針刺合谷穴5分鐘后同側(cè)和對(duì)側(cè)的頭、胸、腹、背、四肢的耐痛閾即有所上升，至1520分鐘時(shí)，耐痛閾最高可達(dá)對(duì)照值的180%以上，運(yùn)針1小時(shí)耐痛閾呈波動(dòng)性變化，但仍維持在比針前高的水平，起針后耐痛閾逐漸恢復(fù)到針前水平。針刺不僅對(duì)體表痛有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且對(duì)深部痛和牽涉痛也有一定的抑制作用。針刺對(duì)用6%氯化鈉溶液注入脊間韌帶引起的實(shí)驗(yàn)性深部痛和牽涉痛的有效率為65%左右，鎮(zhèn)痛效應(yīng)表現(xiàn)為痛程度減輕、痛牽涉部位的面積縮小、時(shí)程縮短等。人體實(shí)驗(yàn)還表明，針刺可使受試者的痛閾敏感性降低，而報(bào)痛標(biāo)準(zhǔn)提高。采用腦功能性磁共振成像觀察不同頻率電針的中樞反應(yīng)的研究表明，同一穴位使用不同的電針頻率，都可激活初級(jí)和次級(jí)軀體感覺區(qū)，頻率特異性的激活信號(hào)出現(xiàn)在與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的區(qū)域、丘腦、邊緣系統(tǒng)和聯(lián)絡(luò)皮層，提示不同頻率電針可能激活了不同的神經(jīng)通路，從而產(chǎn)生不同的中樞效應(yīng)。采用輻射熱測痛，以大鼠甩尾作為痛閾觀測指標(biāo)，相繼以1、2、3伏強(qiáng)度的電針各刺激大鼠的雙側(cè)“足三里”穴和“三陰交”穴10鐘，電針可明顯提高其痛閾，電針的鎮(zhèn)痛效果隨強(qiáng)度的加大而遞增，分別達(dá)到對(duì)照值的128%、181%、208%。（二）針刺鎮(zhèn)慢性痛的作用慢性痛是指疼痛持續(xù)個(gè)月以上或較正常的痊愈過程持久的疼痛。針灸臨床常見的頸椎病、腰椎痛、肩周炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的疼痛多屬此類疼痛。有人用測痛儀研究了針灸治療2048例慢性痛患者的療效，結(jié)果，臨床治愈率為23.9%，顯效40.5%，好轉(zhuǎn)33.2%，無效2.4%。電針治療大鼠右踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)完全弗氏佐劑注射造成的單發(fā)性關(guān)節(jié)炎（慢性痛模型）的研究表明，電針的刺激強(qiáng)度可影響多次電針治療慢性痛的效果，從鎮(zhèn)痛效果考慮，弱刺激的效果較好。這與前述急性痛治療中，電針的鎮(zhèn)痛效果隨強(qiáng)度的加大而遞增的現(xiàn)象是不一致的，提示針刺治療急性痛和慢性痛的規(guī)律有明顯的差別。（三）針刺鎮(zhèn)癌痛的作用癌疼痛是惡性腫瘤患者最痛苦的癥狀之一。臨床觀察表明，針刺可有效地減輕癌痛。研究者報(bào)道，針刺雙側(cè)足三里穴對(duì)腹部癌疼痛的有效率，胃癌為93，肝癌為87%，結(jié)腸癌為88%，淋巴肉瘤為90%；對(duì)肺癌胸痛和上肢痛，在使用嗎啡和杜冷丁無效的情況下，針刺肺經(jīng)郄穴孔最穴為主，進(jìn)針后，采用快速強(qiáng)刺激的針法，可使劇痛迅速緩解；采用“第二掌骨”全息新穴為針刺點(diǎn)，治療晚期癌劇痛時(shí)，鎮(zhèn)痛有效率為92.3%，作用持續(xù)時(shí)間顯著長于顱痛定、安定痛或強(qiáng)痛定肌肉注射等方法。（四）灸法鎮(zhèn)痛的作用針灸大成指出雷火針灸具有“治閃挫者諸骨間痛，及寒濕氣痛而畏刺者”。臨床觀察也表明，灸法確有良好的鎮(zhèn)痛作用。以藥膏隔姜灸治療腰腿痛100例，有效率為98；在督脈大椎穴至腰俞穴處進(jìn)行長蛇灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治愈率為35.1%，總有效率為81.1%。艾灸治療癌性疼痛的臨床觀察表明，對(duì)惡性腫瘤中晚期患者的疼痛，艾灸組的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒痛靈鎮(zhèn)痛組。有研究者認(rèn)為老年痛癥多是因瘀而成，在艾灸鎮(zhèn)痛的同時(shí)觀察了血瘀證的相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果表明，艾灸前后老年痛癥患者血瘀程度的改善與疼痛癥狀的消除的有顯著的相關(guān)性，認(rèn)為艾灸的鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要是通過消除痛癥患者血液中的異常成分和改善血液理化性質(zhì)而實(shí)現(xiàn)的。（五）針刺預(yù)防手術(shù)痛（見針刺麻醉部分）（六）針刺鎮(zhèn)痛的一般規(guī)律經(jīng)過對(duì)傳統(tǒng)文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐的分析，目前認(rèn)為針刺鎮(zhèn)痛有如下的規(guī)律性：針刺鎮(zhèn)痛作用的性質(zhì)：針刺既能鎮(zhèn)急性痛，又能鎮(zhèn)慢性痛；針刺既能抑制體表痛，又能減輕乃至消除深部痛和牽涉痛；針刺既能提高痛閾和耐痛閾，又能減低疼痛的情緒反應(yīng)；針刺既能減低痛覺分辨率，又能提高報(bào)痛標(biāo)準(zhǔn)。針刺鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)度：在適宜的針刺刺激條件下，針刺可使正常人痛閾和耐痛閾提高可達(dá)65%180%。針刺鎮(zhèn)痛的空間作用范圍：針刺具有全身性的鎮(zhèn)痛作用，但穴位與針刺鎮(zhèn)痛部位之間有相對(duì)的特異性。針刺鎮(zhèn)痛作用的時(shí)程：在人體從針刺開始至痛閾或耐痛閾升高至最大值一般需2040分鐘，繼續(xù)運(yùn)針或通電刺激可使鎮(zhèn)痛作用持續(xù)保持在較高水平上，停針后其痛閾呈指數(shù)曲線形式回復(fù)，半衰期為16分鐘左右。三、針刺麻醉(一) 針刺麻醉及其臨床價(jià)值針刺治療疾病引起的疼痛是傳統(tǒng)針灸學(xué)的寶貴經(jīng)驗(yàn)，把針刺應(yīng)用于外科手術(shù)的針刺麻醉則是20世紀(jì)50年代的創(chuàng)新技術(shù)，1958年上海第一人民醫(yī)院的研究者公開發(fā)表了針刺替代麻醉為臨床麻醉開辟了新道路的臨床研究成果，從而開辟了針刺麻醉和針刺鎮(zhèn)痛研究這一新的研究領(lǐng)域，并為針灸走向世界奠定了基礎(chǔ)。在其后的40多年中，針麻經(jīng)歷了由當(dāng)初的普遍應(yīng)用到有選擇地應(yīng)用、從單純針刺麻醉代替藥物麻醉到針刺與藥物復(fù)合麻醉的發(fā)展歷程，其積累的資料為針灸學(xué)術(shù)的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)?，F(xiàn)代麻醉技術(shù)是19世紀(jì)初發(fā)明的，極大地推動(dòng)了外科學(xué)的發(fā)展，但現(xiàn)代麻醉對(duì)人體生理功能的干擾仍不可能完全避免，況且現(xiàn)代手術(shù)對(duì)病人生理功能的侵襲更非以往可與相比。優(yōu)良的麻醉處理不僅可保證病人的安全，并能使之平順而迅速地康復(fù)；麻醉處理之不當(dāng)甚或失誤，輕則延遲病人的恢復(fù)或引起某些器官的病理改變或功能障礙，重則危及病人的安全。因此，現(xiàn)代麻醉也同樣有著風(fēng)險(xiǎn)問題。尋找更符合生理功能狀態(tài)的麻醉方法一直是臨床麻醉學(xué)的重大課題。針刺的鎮(zhèn)痛作用使之成為保證這些手術(shù)成功進(jìn)行的有效手段之一。在新喉再造術(shù)中，針麻優(yōu)良率達(dá)到95%，發(fā)音功能、吞咽功能的成功率達(dá)100%，在大腦功能區(qū)及深部腫瘤手術(shù)中，針麻成功率達(dá)到98%，在腎移植手術(shù)中，針?biāo)帍?fù)合麻醉優(yōu)良率為88%，由于手術(shù)中有效地減少了麻醉藥對(duì)循環(huán)和呼吸功能的影響，術(shù)后泌尿時(shí)間明顯提前。研究表明，針刺麻醉具有五個(gè)方面的作用：鎮(zhèn)痛作用；抗內(nèi)臟牽拉反應(yīng)的作用；抗創(chuàng)傷性休克的作用；抗手術(shù)感染的作用；促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)傷組織的修復(fù)的作用。由于以上的作用及針刺自身的特點(diǎn)，使針麻表現(xiàn)出四個(gè)方面的特點(diǎn)：使用安全，適用范圍廣；便于術(shù)中醫(yī)患的配合；生理干擾少，利于術(shù)后恢復(fù)；簡便、經(jīng)濟(jì)、便于推廣。盡管研究表明針刺并不能完全達(dá)到臨床麻醉的要求，尚有以下幾方面的缺陷麻醉不全；不能完全抑制內(nèi)臟反應(yīng)；個(gè)體差異較大。但是，針麻在一些手術(shù)中所體現(xiàn)的優(yōu)勢卻是不可否認(rèn)的，所以，針麻依然是臨床麻醉的有效方法之一。我們不能夸大針麻的作用，也不能否認(rèn)它的臨床價(jià)值，關(guān)鍵在于更深入地研究針麻的特點(diǎn)，根據(jù)病人的實(shí)際情況，利用這一技術(shù)的優(yōu)勢，更好地為臨床服務(wù)。（二）針刺麻醉使用范圍 自1958年以來，幾乎各種手術(shù)如顱腦、五官、額面、頸部、腹部、四肢和垂危休克病例等都先后采用過針麻，其成功率一般可達(dá)80%90%，但是這種“廣泛”的有效性，并未能使針麻成為臨床麻醉的常用方法，反而使其在臨床的應(yīng)用日漸減少，造成這一后果的原因就是由于對(duì)針麻的作用范圍沒有作出科學(xué)的限制，形成針麻的臨床濫用。由于針麻的自身特點(diǎn)和個(gè)體差異，它并不能完全消除手術(shù)中的疼痛，研究表明電針對(duì)于急性痛的鎮(zhèn)痛作用大約相當(dāng)于全量麻醉藥鎮(zhèn)痛的一半，所以有研究者指出：如果僅用針麻而不配合藥麻，針麻是難以真正推廣的。目前針麻和針?biāo)帍?fù)合麻醉主要用于頭面部、頸部、腹部、婦產(chǎn)科及四肢的手術(shù)，麻醉效果較好的手術(shù)有：甲狀腺摘除手術(shù)、顳頂枕區(qū)及后顱窩手術(shù)、前顱凹顱腦手術(shù)、頸椎前路骨科手術(shù)、肺葉切除術(shù)、剖腹產(chǎn)、腹式子宮全切除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)、胃大部切除術(shù)、全喉切除術(shù)、上頜竇根治術(shù)、斜視矯正術(shù)、拔牙術(shù)等。針刺麻醉術(shù)對(duì)于心、肺、肝、腎等功能不良，以及年老體弱、病情危重，特別是對(duì)麻醉藥物過敏而不能采用藥物麻醉的患者，是一種較為理想的麻醉方法。（三） 針刺麻醉方法1術(shù)前準(zhǔn)備針麻術(shù)實(shí)施前，必須從三個(gè)方面進(jìn)行準(zhǔn)備：一是術(shù)前預(yù)測，二是試針，三是患者的心理誘導(dǎo)。術(shù)前預(yù)測就是測定患者針刺誘導(dǎo)前后某些生理指標(biāo)的變化，以此來估計(jì)針麻效果，作為麻醉選擇的依據(jù)之一。術(shù)前預(yù)測不僅可以指導(dǎo)針麻臨床實(shí)踐，用科學(xué)方法選擇適宜個(gè)體，提高麻醉效果，同時(shí)可對(duì)進(jìn)一步探索針麻鎮(zhèn)痛原理也有一定的意義。機(jī)體在針麻下手術(shù)所產(chǎn)生的一系列生理、生化和心理改變，體現(xiàn)了針刺作用的整體性特點(diǎn)，針刺使機(jī)體調(diào)整功能得到最大的發(fā)揮，麻醉效果就好，反之則差。這種調(diào)整作用又與機(jī)體當(dāng)時(shí)的機(jī)能狀態(tài)有關(guān)，涉及到許多方面的因素，所以術(shù)前預(yù)測是有一定的困難的，目前主要的方法有：皮膚感覺-知覺閾測定，包括觸覺閾、痛閾和耐痛閾、兩點(diǎn)辨別閾等。植物神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能狀態(tài)測定：常用的指標(biāo)有皮膚溫度測定、眼心反射測定、腎上腺素皮內(nèi)試驗(yàn)、呼吸節(jié)律波、指端脈搏容積波、心率、皮膚電變化等。其它如血液中相關(guān)的生物活性物質(zhì)、體液的一些指標(biāo)、通過相關(guān)量表測定的心理學(xué)指標(biāo)亦與人體的痛反應(yīng)能力相關(guān)，可以作為術(shù)前預(yù)測的參考。實(shí)際運(yùn)用中，經(jīng)常以多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行檢測，相互參考，以盡可能作出合理的判斷。試針是指在針麻效果術(shù)前測試的基礎(chǔ)上，選擇幾個(gè)穴位進(jìn)行針刺，以了解患者的針刺得氣情況和對(duì)針刺的耐受能力，在條件許可的情況下，手術(shù)前應(yīng)試針，以便于手術(shù)時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇碳し绞胶徒o予適當(dāng)?shù)拇碳ち?，?duì)于過去沒有接收受過針刺的患者，經(jīng)過試針后可以解除其對(duì)針刺的恐懼，以配合手術(shù)的進(jìn)行。心理誘導(dǎo)是指為了獲得較好的針麻效果而對(duì)患者進(jìn)行積極的心理引導(dǎo)。因?yàn)樵卺樎槭中g(shù)中患者處于清醒狀態(tài)，除痛覺遲鈍外，其它感覺運(yùn)動(dòng)機(jī)能均保持正常狀態(tài)，積極的精神狀態(tài)可以通過大腦的調(diào)節(jié)功能，調(diào)動(dòng)體內(nèi)各器官組織以協(xié)同針刺的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這方面的措施包括向患者介紹針麻的益處及手術(shù)中配合的具體方法、調(diào)整患者的情緒、建立良好的醫(yī)患關(guān)系使其有安全感等。2針刺麻醉部位的選擇根據(jù)針刺選擇的部位的不同，針麻可分為體針麻醉、耳針麻醉、面針麻醉、鼻針麻醉、頭針麻醉、手針麻醉、足針麻醉等，臨床應(yīng)用以體針和耳針為主，其它方法配合使用。體針麻醉，通常選用四肢和軀干經(jīng)穴組成“針麻處方”。處方主要遵循以下個(gè)原則：循經(jīng)取穴，根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說選取循行經(jīng)過手術(shù)切口或其附近、與手術(shù)所涉及的臟腑相關(guān)的經(jīng)脈上的相應(yīng)穴位，尤其是相關(guān)的特定穴，臨床研究發(fā)現(xiàn)，輸穴、合穴、原穴、絡(luò)穴、郄穴和一些交會(huì)穴的鎮(zhèn)痛效應(yīng)較好；辨證取穴，根據(jù)病變和手術(shù)所涉及的部位、術(shù)中可能出現(xiàn)的各種征侯選擇相關(guān)的穴位，這里的證與患者的病癥不同，主要是指手術(shù)引起的或可能引起的一組癥狀；同神經(jīng)節(jié)段取穴，是依據(jù)神經(jīng)解剖學(xué)知識(shí)，選取和手術(shù)部位同一節(jié)段或鄰近節(jié)段神經(jīng)分布區(qū)的穴位進(jìn)行麻醉；經(jīng)驗(yàn)取穴，是指選取臨床易得氣、針感較強(qiáng)、操作方便的穴位進(jìn)行針麻，如足三里、合谷、內(nèi)關(guān)等等。耳針麻醉，是指以選取耳穴為主進(jìn)行麻醉的方法，選穴時(shí)主要遵循兩個(gè)原則：一是辯證原則，是指根據(jù)手術(shù)部位在中醫(yī)理論體系中的與相應(yīng)臟胕的特定關(guān)系選取耳穴中相應(yīng)的部位。如大部分手術(shù)均取肺穴，是因?yàn)橹嗅t(yī)認(rèn)為肺主皮毛；骨科手術(shù)取腎穴，是因?yàn)槟I主骨；眼部手術(shù)取肝穴，是因?yàn)楦伍_竅于目。一是反應(yīng)點(diǎn)原則，是指選取手術(shù)部位或所及臟腑在耳廓上的反應(yīng)點(diǎn)進(jìn)行針刺麻醉。此外，與體針一樣，一些經(jīng)驗(yàn)穴也是耳針麻醉是常用的，如神門、交感、腦干、皮質(zhì)下等。3針刺麻醉的刺激方式 針麻的刺激方式依據(jù)所用器具的差異，主要有手針式、電針式、經(jīng)皮電刺激式三種。手針式是指針刺得氣后，以手指運(yùn)針的方法維持穴位一定強(qiáng)度的適宜刺激，獲得持續(xù)的得氣感，體針時(shí)，運(yùn)針頻率在每分鐘幾十次至兩百多次之間，捻轉(zhuǎn)幅度在90度到360度之間，提插幅度在肌肉豐厚處約10毫米左右，耳針時(shí)，只用捻轉(zhuǎn)法而不宜提插，捻轉(zhuǎn)幅度為180度左右，頻率為120Hz左右。手針式的優(yōu)點(diǎn)，在于隨時(shí)根據(jù)施術(shù)者的手下針感調(diào)整運(yùn)針的方法和強(qiáng)度，以維持良好的得氣狀態(tài)。目前，手法運(yùn)針儀可以代替手法運(yùn)針，但得氣感無法體現(xiàn)，且單調(diào)的刺激易產(chǎn)生氣感減弱的現(xiàn)象。電針式是指針刺得氣后，將電麻儀連接到針體上，利用其輸出的脈沖電流，維持針感的方式。電脈沖的頻率均采用2Hz和100Hz等 ，其優(yōu)點(diǎn)在于能獲得相對(duì)穩(wěn)定的刺激，可以對(duì)刺激量進(jìn)行定量控制，但其不能體現(xiàn)手下的針感，不能及時(shí)調(diào)整針的角度和深度，且易產(chǎn)生針刺耐受。經(jīng)皮電刺激式，是指通過特定的電極，而不是針灸針作用于特定部位而獲得鎮(zhèn)痛效果的方法，它與電針式的區(qū)別在于，電針通過針灸針起作用，而前者不用針；