現(xiàn)代藥劑學(xué)新進(jìn)展ppt課件

現(xiàn)代藥劑學(xué)新進(jìn)展 藥劑學(xué)是研究藥物劑型及制劑的一門(mén)綜合性學(xué)科其主要研究?jī)?nèi)容包括 劑型的基礎(chǔ)理論 制劑的生產(chǎn)技術(shù) 產(chǎn)品的質(zhì)量控制 合理的臨床應(yīng)用研究 設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內(nèi)容 隨著科學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步 特別是數(shù)理 生命 材料 電子和信息等科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和信息等科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和創(chuàng)造 極大地推動(dòng)了藥劑學(xué)的發(fā)展 使藥劑學(xué)從經(jīng)驗(yàn)探索階段步入了科學(xué)研究階段 藥劑學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)歷 1 藥劑學(xué) 古代 近代 現(xiàn)代藥劑學(xué)2 藥物制劑 安全 有效 穩(wěn)定 普通制劑 第一代 長(zhǎng)效制劑 第二代 緩控釋 透皮 速釋等制劑 第三代 靶向制劑 第四代 現(xiàn)代藥劑學(xué)的核心內(nèi)容是 在現(xiàn)代理論指導(dǎo)下 應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)開(kāi)展藥物劑型及制劑的研究 在完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產(chǎn)技術(shù) 質(zhì)量控制的同時(shí) 藥物傳遞系統(tǒng) drugdeliverysystem DDS 的出現(xiàn)是藥劑學(xué)領(lǐng)域中現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶 大量新型藥物劑型及制劑的問(wèn)世是藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中取得突破性進(jìn)展的重要標(biāo)志性成果 綜合現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中取得的主要成果 概括為 快速起效 緩控釋和靶向性新技術(shù) 新制劑與新劑型 1 快速起效新技術(shù) 新制劑與新劑型 根據(jù)某些需及時(shí)治療的疾病 如心絞痛等 盡管臨床首選方案是采用注射給藥 但該用藥方案必須在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施 對(duì)處理遠(yuǎn)離醫(yī)療機(jī)構(gòu)的突發(fā)性病例無(wú)能為力 雖然散劑 顆粒劑 泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用 但攜帶和使用極為不便 因此 研制具有快速起效 攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向 口腔 鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點(diǎn) 1 1速釋型口腔給藥系統(tǒng) 藥物經(jīng)口腔粘膜吸收直接入血 具有快速起效 生物利用度高 避免胃腸道和肝臟 首過(guò)效應(yīng) 提高服藥順應(yīng)性和臨床療效等特點(diǎn) 速崩和速溶技術(shù)是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術(shù) 速崩技術(shù)系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性 使片劑快速崩解 促使藥物快速釋放 達(dá)到快速起效之目的 采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小 硬度適中 速溶技術(shù)系利用處方組分遇水快速溶解之特性 使片劑骨架快速溶蝕 促使藥物快速釋放 達(dá)到快速起效之目的 采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小 硬度較小 具有蜂窩狀結(jié)構(gòu) 需特殊包裝 可在無(wú)水情況下含服 冷凍干燥技術(shù)制備工藝較成熟 上市品種名稱(chēng)有 Expidet Lyoc Rapidisc Wafer Zydis等 口腔速崩和速溶技術(shù) 技術(shù)名稱(chēng)類(lèi)型技術(shù)特征分散型速崩高效崩解劑和適量表面活性劑微泡型速崩崩解劑和少量發(fā)泡劑 CO2 冷凍干燥速溶冷凍干燥獲高空隙率骨架?chē)婌F干燥速溶?chē)婌F干燥獲多孔顆粒直接壓片微粒載體速溶閃流技術(shù)獲無(wú)定型顆粒直接壓片固態(tài)溶液速溶固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架顆粒表面潤(rùn)濕速溶濕材直接壓片后干燥獲多孔結(jié)構(gòu)微型致孔速溶揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結(jié)構(gòu) 1 2速釋型鼻腔給藥系統(tǒng) 藥物經(jīng)鼻腔粘膜眾多的細(xì)微絨毛表面和毛細(xì)血管迅速吸收進(jìn)入人體循環(huán) 避免胃腸道和肝臟 首過(guò)效應(yīng) 具有快速起效特征 該系統(tǒng)對(duì)大多數(shù)小分子藥物具有吸收迅速 完全 如可卡因 納絡(luò)酮 阿托品 維生素 雌二醇等 提高大分子和生物技術(shù)藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一 其中經(jīng)鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進(jìn)展 研究近況見(jiàn)下表 鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況 種類(lèi)疫苗種類(lèi)制劑主要組分效果混懸液肺炎球菌疫苗生理鹽水與皮下注射相當(dāng)溶液劑白喉毒素疫苗吐溫 甘油等與皮下注射相當(dāng)微粒流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物產(chǎn)生極高的抗體微乳合胞病毒包膜抗原吐溫 Pluronic等促進(jìn)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體滅活鼠疫菌疫苗卵磷脂等顯著增加應(yīng)答流感病毒核蛋白卵磷脂等促進(jìn)免疫應(yīng)答納米粒百日咳疫苗脫乙酰殼聚糖與皮下注射相當(dāng)流感病毒疫苗脫乙酰殼聚糖比皮下注射更強(qiáng) 1 3速釋型肺部給藥系統(tǒng) 鑒于肺部的吸收總面積大 約為25 100m2 肺部給藥與靜脈注射具有相當(dāng)?shù)钠鹦俣?50年代氣霧劑即用于肺部給藥 肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷(xiāo)售額達(dá)23億美元 2005年預(yù)計(jì)可達(dá)91億美元 干粉吸入劑是近年來(lái)肺部給藥系統(tǒng)的研究 熱點(diǎn) 該制劑的關(guān)鍵技術(shù)是 有效控制藥物粒徑 適合肺部給藥的微粒粒徑約為5 m 和改進(jìn)吸入裝置 研究近況見(jiàn)下表 微粒制備技術(shù) 技術(shù)名稱(chēng)技術(shù)特征微粒特征氣流粉碎高速運(yùn)動(dòng)粒子間碰撞粉碎不規(guī)則球磨粉碎硬質(zhì)球體間碰撞粉碎不規(guī)則噴霧干燥藥物溶液噴霧干燥均勻球體超臨界粉碎CO2超臨界粉碎不規(guī)則水溶膠溶膠快速沉淀球體或不規(guī)則控制結(jié)晶改變?nèi)軇┛焖俳Y(jié)晶球體或不規(guī)則 給藥裝置的發(fā)展 英文名稱(chēng)中文名稱(chēng)適應(yīng)性MDIs MeterDoseInhaler 壓力定量裝置液體制劑DPIs DryPowderInhaler 干粉吸入裝置固體微粒UIs UltrasonicInhaler 超聲動(dòng)力裝置固體 液體LBIs Liquid basedInhaler 液態(tài)吸入裝置液體制劑 2 緩控釋新技術(shù) 新制劑與新劑型 緩控釋技術(shù)種類(lèi)繁多 上市品種已達(dá)數(shù)百種 但絕大部分屬于緩釋型 真正意義上的控釋制劑較少 根據(jù)釋藥機(jī)理 緩控釋技術(shù)可大體分為骨架型和包衣型 2 1注射型緩控釋技術(shù)新進(jìn)展根據(jù)該技術(shù)總體可分為三大類(lèi)見(jiàn)下表 第一類(lèi)制劑已較早用于臨床 延效時(shí)間較短 第二類(lèi)制劑具有超長(zhǎng)效作用 已有部分產(chǎn)品上市 新技術(shù)見(jiàn)靶向部分 第三類(lèi)制劑中的固體植入劑已用于臨床 但因需手術(shù)埋植 前景欠佳 采用液體注射在體凝固技術(shù)制備的埋植系統(tǒng) 因避免手術(shù)埋植具有較高的開(kāi)發(fā)潛力 在體凝固系統(tǒng)分類(lèi)見(jiàn)下表 注射型緩控釋技術(shù)總體分類(lèi)類(lèi)型主要制劑和技術(shù)類(lèi)型第一液態(tài)注射系統(tǒng) 混懸劑 乳劑和油劑等 第二微粒注射系統(tǒng) 微囊 脂質(zhì)體 微球 毫微粒等 第三注射埋植系統(tǒng) 固體植入劑 在體凝固系統(tǒng)等 在體凝固系統(tǒng)分類(lèi)類(lèi)型技術(shù)特征常用材料熱塑塑料低熔點(diǎn)材料 需加熱后使用聚乳酸 乙交酯 已內(nèi)酯等在體交聯(lián)熱硬化 光交聯(lián) 離子交聯(lián)等海藻酸 寡糖 聚乳酸等在體沉淀溶劑遷移 熱誘導(dǎo)等聚丙烯酸類(lèi) 泊洛沙姆等在體固化遇水形成凝膠狀液晶結(jié)構(gòu)植物油 脂肪酸甘油酯等 2 2水凝膠緩控釋技術(shù)新進(jìn)展親水凝膠具有阻滯藥物擴(kuò)散而起緩釋作用 鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力 從生物學(xué)角度看 具有獲得免疫耐受表面和基質(zhì)的必要性質(zhì)和較好的組織相容性 水凝膠根據(jù)分子解離特性 可分為中性和離子型 其中包括陰 陽(yáng)和兩性離子 分子烙印 molecularimprinting 技術(shù)在制備智能 刺激敏感型水凝膠方面的應(yīng)用 使水凝膠在不同pH 溫度 離子強(qiáng)度 電場(chǎng)等特定環(huán)境下調(diào)節(jié)藥物的釋放 促進(jìn)了水凝膠技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進(jìn)一步發(fā)展 如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究 葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應(yīng)器與葡萄糖發(fā)生酶促反應(yīng) 產(chǎn)生葡萄糖酸而降低介質(zhì)的pH 使凝膠膨脹發(fā)生顯著改變 達(dá)到控制釋放胰島素 水凝膠緩控釋技術(shù)新進(jìn)展 水凝膠種類(lèi)模型藥物特征明膠及衍生物胰島素酶感應(yīng) pH敏感聚乙烯醇及衍生物胰島素酶感應(yīng) pH敏感N 異丙基丙烯酰胺茶堿熱和離子強(qiáng)度敏感小分子明膠及衍生物亞得里亞霉素pH敏感 2 3胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋技術(shù)新進(jìn)展胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效 1 小腸上部吸收的藥物 如維生素類(lèi)等 2 某些弱酸性 中性或堿性藥物在胃液 酸性 中溶解度大于腸道環(huán)境 當(dāng)經(jīng)過(guò)腸道時(shí)會(huì)降低溶解度和吸收速度的藥物 3 抗酸劑和在胃中起作用的藥物 最初的設(shè)計(jì)方案主要是采用輕質(zhì)材料 密度 1 提高制劑在胃中的滯留釋藥時(shí)間 氣體漂浮 生物粘附和支架滯留是其新進(jìn)展 見(jiàn)下表 支架滯留技術(shù)系采用體內(nèi)生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊 服用后囊殼溶解 支架恢復(fù)原狀滯留于胃中 支架形狀有 鏤空四面體 環(huán)型和幾何框架結(jié)構(gòu)等 若在支架中加入適量硬質(zhì)材料可延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間 胃內(nèi)滯留漂浮型技術(shù)新進(jìn)展 類(lèi)型劑型技術(shù)特征 主要組分氣室漂浮型中空小丸 微球等內(nèi)含氣體使密度 水 空氣微泡漂浮型膠囊 多層片等產(chǎn)氣漂浮 酸 碳酸鹽 體積膨脹型膠囊 片劑等體積膨脹滯留胃中高膨脹親水材料胃內(nèi)粘附型微粒或微球材料遇水粘附于胃壁丙烯酸類(lèi)陽(yáng)離子材料胃內(nèi)支架型膠囊囊殼溶解支架彈開(kāi)聚乳酸等生物降解材料 3 靶向性新技術(shù) 新制劑與新劑型 根據(jù)靶向制劑基本定義和發(fā)展歷程 結(jié)合臨床給藥途徑可大體分為三大類(lèi) 見(jiàn)下表 介入療法是第一類(lèi)制劑的新發(fā)展 結(jié)腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術(shù)的研究 熱點(diǎn) 特別是微粒靶向修飾技術(shù)實(shí)現(xiàn)了主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng) 靶向制劑大體分類(lèi)類(lèi)型靶向特征給藥途徑 典型制劑第一類(lèi)僅作用于給藥部位腔道 皮膚和關(guān)節(jié)等 局部注射第二類(lèi)經(jīng)胃腸道定位胃腸道 腸溶或結(jié)腸定位第三類(lèi)經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)定位注射 微粒注射傳遞系統(tǒng) 3 1結(jié)腸定位技術(shù)新進(jìn)展 表10結(jié)腸定位技術(shù)分類(lèi)類(lèi)型釋藥特征典型材料 技術(shù)進(jìn)展pH依賴高pH時(shí)溶解釋藥腸溶材料已用于臨床時(shí)間依賴設(shè)定時(shí)間溶解釋藥交聯(lián) 高聚物已用于臨床綜合時(shí)滯pH和時(shí)間綜合型腸溶和交聯(lián)已用于臨床結(jié)腸粘附高聚物經(jīng)結(jié)腸酶降巖藻糖胺動(dòng)物研究解成小分子粘性物及其衍生物 定位和緩釋 酶依賴結(jié)腸酶降解釋藥果膠 多糖 環(huán)糊精偶氮類(lèi)高聚物等臨床研究機(jī)械脈沖外部控制釋藥電磁 超聲波動(dòng)物研究直接靶向作用于M和巨噬細(xì)胞靶向微球動(dòng)物研究 3 2脂質(zhì)體技術(shù)新進(jìn)展 脂質(zhì)體 liposomes 是最早用于靶向給藥的載體 因其生物相容性好 載藥及靶向效果明確 長(zhǎng)期活躍在靶向制劑研究領(lǐng)域 隨著載體材料的改進(jìn)和修飾 相繼出現(xiàn)了多種類(lèi)型的靶向制劑 如免疫脂質(zhì)體 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 前體脂質(zhì)體 隱形脂質(zhì)體 pH和熱敏感脂質(zhì)體等 主動(dòng)靶向型脂質(zhì)體是其主要研究方向 第三代抗體介導(dǎo)脂質(zhì)體較典型的結(jié)構(gòu)是抗體 PEG 脂質(zhì)體 抗體具有特異識(shí)別功能 PEG具有屏蔽RES的識(shí)別 受體介導(dǎo)脂質(zhì)體較為成功的是葉酸 PEG 脂質(zhì)體 對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯靶向性 采用精 甘 天冬 絲四肽修飾的脂質(zhì)體能濃集于血栓部位 甘乳糖 脂質(zhì)體有腦靶向 pH 溫度敏感脂質(zhì)體結(jié)合抗體 受體介導(dǎo)技術(shù)和磁性定位技術(shù) 可極大提高脂質(zhì)體的靶向性 主動(dòng)靶向型脂質(zhì)體基本類(lèi)型 類(lèi)型技術(shù)特性主要組分抗體介導(dǎo)型屏蔽RES識(shí)別 單抗 PEG 脂質(zhì)體抗原 抗體特異結(jié)合受體介導(dǎo)型受體 配基特異作用葉酸 甘乳糖脂質(zhì)體pH敏感型酸 堿調(diào)節(jié)釋藥pH敏感類(lèi)脂或聚電解質(zhì)溫度敏感型溫度調(diào)節(jié)釋藥卵磷脂酰膽堿等磁性定位外加磁場(chǎng)定位磁性材料 Fe3O4等 3 3微球技術(shù)新進(jìn)展 微球 microspheres 系用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球體或類(lèi)球型微粒 其粒徑一般在1 500 m 微球可用于口服 如胃內(nèi)漂浮 胃腸道粘附等 鼻腔 眼內(nèi) 肺吸入 注射等多種給藥途徑 根據(jù)其體內(nèi)釋藥特性 微球制劑可分為速釋型 肺吸入等 緩控釋型 口服等 和靶向型三大類(lèi) 注射型緩控釋 如肌肉 皮下注射 和靶向 如靜脈 動(dòng)脈注射 制劑是其主要研發(fā)方向 微球制備主要技術(shù) 類(lèi)型技術(shù)特征主要組分乳化 化學(xué)交聯(lián)法載體溶于水 乳化 交聯(lián)固化明膠 白蛋白 殼聚糖等乳化 溶劑蒸發(fā)法載體溶于揮發(fā)溶劑 乳化 聚合酸酐 聚酯等揮發(fā)固化乳化 加熱固化法載體溶于水 乳化 加熱固化白蛋白等噴霧干燥法載體溶液 噴霧法分散 干燥固化白蛋白 殼聚糖相界面聚合載體單體在相界面交聯(lián)聚合成微球聚氨酯 聚醚多元醇等 3 4納米粒技術(shù)新進(jìn)展 自1959年理查得 費(fèi)因曼提出納米概念至今 納米技術(shù)已廣泛用于各個(gè)領(lǐng)域 納米粒藥物傳遞系統(tǒng) 見(jiàn)下表 的研究和應(yīng)用 使現(xiàn)代藥劑學(xué)研究?jī)?nèi)容進(jìn)入了一個(gè)嶄新階段 本段主要綜述固體脂質(zhì)納米粒 微乳和聚合物膠束納米粒藥物傳遞系統(tǒng)類(lèi)型粒徑范圍主要載體組分納米級(jí)脂質(zhì)體10 500nm卵磷脂等表面活性劑納米級(jí)微球10 500nmPLA等生物降解聚合物固體脂質(zhì)納米粒10 500nm硬脂酸等類(lèi)脂質(zhì)材料微乳10 100nm表面活性劑 助表等聚合物膠束 100nm具有兩親性質(zhì)的聚合物 3 4 1固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒 solidlipidnanoparticles SLN 是由多種類(lèi)脂質(zhì)材料 如脂肪酸 脂肪醇等 形成的固體納米級(jí)顆粒 其性質(zhì)穩(wěn)定 制備工藝簡(jiǎn)單 見(jiàn)下表 具有緩釋 口服 im 肺吸入 透皮等 和靶向 iv 作用 但載藥能力有限 一般僅1 5 類(lèi)脂轉(zhuǎn)晶或發(fā)生凝膠化等不穩(wěn)定現(xiàn)象 固體脂質(zhì)納米粒制備方法 制備方法載體及輔料技術(shù)特征 藥物高壓均質(zhì)法硬脂酸 普羅沙姆等加熱熔融高壓分散冷卻固化 喜樹(shù)堿 iv 微乳稀釋法脂肪酸 乳化劑加熱乳化成微乳 冷水和助乳化劑稀釋固化 環(huán)孢素 iv 溶劑揮發(fā)法類(lèi)脂 有機(jī)溶劑 類(lèi)脂溶解后制成微乳 乳化劑除溶劑固化 醋酸膽固醇 3 4 2微乳 microemulsions 微乳一般由油 水 乳化劑和助乳化劑組成 屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系 制備工藝簡(jiǎn)單 見(jiàn)下表 但微乳的載藥量較小 一般 15 自微乳屬于高濃度微乳 載藥量大 穩(wěn)定性好 固體微乳屬于固化的自微乳體系 微乳制備方法制備方法技術(shù)特征加水法藥物溶于油 乳化劑和助乳化劑混合液中 加水乳化成微乳加助乳化劑法藥物溶于油 乳化劑 水成乳劑 助乳化劑成微乳交替加入法藥物溶于油相和助乳化劑中 乳化劑分散于水中 交替加入混合成微乳 微乳 自微乳和固體微乳的特點(diǎn) 類(lèi)型處方主要組分用途微乳油 水 乳化劑口服 注射 透皮和助乳化劑 稀溶液 自微乳油 乳化劑 助乳化劑口服 軟膠囊 或含少量水 粘稠液體 或硬膠囊 固體微乳油 乳化劑 助乳化劑和固體吸收劑 固體 口服 固體制劑 3 4 3聚合物膠束 聚合物膠束 polymericmicelles 是由具有兩親性質(zhì)的聚合物分子鏈卷曲形成的微粒 該微粒具有內(nèi)部疏水 外部親水的特征 粒徑一般 100nm 聚合物親水區(qū)一般由PEG和聚氧乙烯 PEO 基團(tuán)組成 疏水區(qū)常常是聚氧丙烯 聚笨乙烯聚酯等基團(tuán)組成 聚合物膠束包埋藥物的能力與膠束和藥物性質(zhì)有關(guān) 膠束疏水鏈增長(zhǎng)及藥物疏水性增強(qiáng)有利于包埋 但疏水