骨質(zhì)疏松癥及伊班膦酸鈉的應(yīng)用（精品）課件

骨質(zhì)疏松癥及伊班膦酸鈉的應(yīng)用 骨質(zhì)疏松的概念 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少 骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病 WHO定義圖解 T 值 正常骨密度 骨密度降低 骨質(zhì)疏松癥 WorldHealthOrganization WHO 1994 50歲以上髖部骨折發(fā)生情況 萬(wàn) 骨質(zhì)疏松白皮書2008年 髖部骨折流行病學(xué) 骨量 骨骼總鈣含量 克 年齡 歲 HomeCareProvider 1997 Vol 2 No1 37 40 30歲達(dá)到高峰 正常椎骨和骨質(zhì)疏松癥椎骨 彎腰 駝背 身高變矮 1000萬(wàn)男220萬(wàn) 女780萬(wàn) 估計(jì)每年直接花費(fèi)在120 179億美元 到2040年約500億 1500萬(wàn)骨折 ClinicalTherapeutics Vol29 No 8 2007 經(jīng)常發(fā)生 費(fèi)用昂貴 嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 BoneDensitometryinClinicalPractice BMJ 1995 310 1507 1510 椎骨和髖關(guān)節(jié)骨折后果嚴(yán)重 髖關(guān)節(jié)骨折的疼痛持續(xù)6個(gè)月髖關(guān)節(jié)骨折會(huì)有1 3失去活動(dòng)能力增加死亡率的17 椎骨骨折還會(huì)有其它并發(fā)癥 原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 絕經(jīng)和增齡繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 疾病和藥物1 外源性的皮質(zhì)激素 庫(kù)興綜合癥2 甲旁亢 甲亢 性腺機(jī)能減退3 多發(fā)性骨髓瘤4 多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良5 胃腸營(yíng)養(yǎng)性疾病 神經(jīng)性厭食癥 各種消化道的紊亂 6 肝病 血液系統(tǒng)疾病7 器官移植8 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病長(zhǎng)期制動(dòng) 太空旅行9 酒精中毒10 藥物 毒物 2010年的NOF指南中骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素 http www nof org professionals clinical guidelines 絕經(jīng)后女性和50歲以上男性伴有以下情況時(shí) 應(yīng)當(dāng)接受藥物治療已發(fā)生 臨床或形態(tài)學(xué) 髖骨或椎骨骨折者 股骨頸或腰椎T值 2 5 除外繼發(fā)原因 低骨量 股骨頸或腰椎T值在 1 0 2 5之間 使用WHO評(píng)估骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)工具判定的10年髖部骨折可能性 3 或10年所有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折可能性 20 者 對(duì)10年骨折的可能性高于或低于這些水平的患者 臨床醫(yī)師判定和 或患者的選擇可以進(jìn)行治療 NOF2010指南需要藥物治療者 http www nof org professionals clinical guidelines 可引起骨質(zhì)疏松癥藥物 長(zhǎng)期和過(guò)量使用糖皮質(zhì)激素苯妥英 苯巴比妥 去氧苯巴比妥呋塞米肝素考來(lái)烯胺含鋁的抗酸劑甲狀腺素四環(huán)素 HomeCareProvider 1997 Vol 2 No1 37 40 WHO使用臨床危險(xiǎn)因素與股骨頸BMD發(fā)展出可預(yù)測(cè)10年內(nèi)髖部及其他重要骨質(zhì)疏松性骨折 包括脊椎骨折 髖部骨折 前臂和肱骨 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量工具FRAX 數(shù)據(jù)模型基于來(lái)自全球包括北美 歐洲 亞洲 澳洲 等多個(gè)獨(dú)立的大樣本 前瞻性的人群研究原始資料和大樣本的薈萃分析 最大程度上減少偏倚的影響 保證數(shù)據(jù)的有效性 WHO骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 FRAX model 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2008 1 1 3 8http www shef ac uk FRAX 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2008 1 1 3 8http www shef ac uk FRAX http www shef ac uk FRAX 骨折好發(fā)的幾個(gè)部位和相應(yīng)的檢查 腕骨 腰椎 髖 跟骨 指骨 主要 腰椎 髖關(guān)節(jié) 腕骨 非藥物干預(yù)措施 杜絕不良嗜好 嗜酒 吸煙 喝咖啡 相關(guān)的藥物治療 治療OP的幾種藥物 雙膦酸鹽類藥物成為治療骨質(zhì)疏松癥的主流藥物 不含氮的BPs 伊替膦酸 帕米膦酸 唑來(lái)膦酸 氯屈膦酸 替魯膦酸 阿侖膦酸 伊班膦酸 利塞膦酸 含氮的BPs 伊班膦酸鈉是含氮的雙膦酸鹽類藥物 結(jié)構(gòu) 功能的關(guān)系 與骨礦物質(zhì)相連 作用于破骨細(xì)胞 體內(nèi)的作用效果 SeminArthritisRheum37 1 12 雙膦酸鹽類藥物可能的作用機(jī)制 SeminArthritisRheum37 1 12 常用雙膦酸鹽類藥物的給藥方式 口服劑型 靜脈劑型 阿侖膦酸利塞膦酸伊班膦酸 伊班膦酸唑來(lái)膦酸 每日口服10mg的阿侖膦酸鈉最常見的副作用 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 口服雙膦酸鹽的服藥程序 繁瑣 6 8盎司白水服用不可用礦化水 咖啡 茶 果汁前后30分鐘空腹 不能躺下 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 有嚴(yán)重低血鈣腎臟疾病孕婦需要護(hù)理的患者嚴(yán)重上消化道問題的患者 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 口服阿侖不能給藥的人群 雙膦酸鹽類藥物的靜脈給藥方式 伊班膦酸唑來(lái)膦酸 每3月1次 2mg每年1次 5mg 伊班膦酸鈉是靜脈治療骨質(zhì)疏松癥的藥物 但第三代的伊班膦酸靜脈安全性好 作用效果與阿侖相當(dāng) 由于沒有口服給藥的消化道癥狀和繁瑣的服藥程序 且安全性在所有的雙膦酸中是最好的 與安慰劑相當(dāng) 0 5 0 L2 4 靜脈伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 5 1 4 8 3 8 N 353 mg 2moiv N 3653mg 3moiv N 3772 5mgorally 靜脈治療的效果優(yōu)于口服 ArthritisRheum 2006Jun 54 6 1838 46 艾本的 臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)組CTX于治療3 6 12月時(shí)均顯著低于對(duì)照組 P 0 001 提示伊班膦酸鈉靜脈注射液較口服阿侖膦酸鈉能夠更明顯地抑制骨吸收 SFDA于2009年1月批準(zhǔn)艾本2mg每3個(gè)月靜滴一次 治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 艾本與金標(biāo)準(zhǔn)的阿侖磷酸鈉同樣能增加骨密度 且療效相當(dāng) 腰椎 股骨頸 大轉(zhuǎn)子 85 3 靜脈伊班組 n 75 口服阿侖組 n 76 85 3 68 0 84 5 71 1 65 8 骨密度治療有效率 P 0 05 骨質(zhì)疏松癥國(guó)外診斷并治療的流程 骨折風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估口服治療 不能口服治療 口服雙磷酸鹽 靜脈雙磷酸鹽 無(wú)效 無(wú)法耐受 無(wú)效 特立帕肽 嚴(yán)重 輕到中度 TheAmericanJournalofManagedCare 2007 13 11 S290 S308 骨質(zhì)疏松癥 國(guó)外臨床應(yīng)用 伊班膦酸鈉的藥物治療范圍 原發(fā)骨質(zhì)疏松癥 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 男性 老年性骨質(zhì)疏松癥 繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥 糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥 Klinefelter s綜合征 腎性骨病 伊班膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥后BMD增加的百分比 隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果 125例絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松癥后婦女 一組用伊班膦酸鈉0 25 2mg 一組用安慰劑治療 每3月一次 一年后測(cè)定BMD AmJMed1997 Oct 103 4 298 307 每3個(gè)月一次靜脈伊班膦酸鈉的有效性和安全性 Adami采用2mg與1mg對(duì)比觀察治療骨質(zhì)疏松癥的療效 伊班膦酸鈉2mg組治療一年后腰椎骨密度增加達(dá)到5 0 療效明顯優(yōu)于1mg組 并且達(dá)到了口服雙膦酸鹽藥物的療效 Bone34 2004 881 889 每三個(gè)月靜脈注射一次治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 FDA于2006年1月批準(zhǔn)了伊班膦酸鈉3mg 3個(gè)月靜注一次 15 30s 治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 ArthritisRheum 2006 54 6 1838 46 P 0 05 DIVA試驗(yàn) 1395名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 55 80歲 腰椎BMDT值 2 5 所有患者接受鈣劑500mg 天和維生素D400IU 天基礎(chǔ)治療 降低非椎體骨折的療效分析 CurrentMedicalResearch Opinion2010 26 3 599 604 DIVA試驗(yàn)結(jié)果非椎體骨折post hoc分析 高劑量組 靜脈治療組 2mg 2月 3mg 3月 年累積劑量均為12mg 低劑量組 每日口服組 2 5mg 日 年累積劑量均為5 5mg 2年后非椎體骨折發(fā)生率 4 8 骨折發(fā)生率 間斷的靜脈伊班膦酸鈉靜脈注射減少皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn) 伊班膦酸鈉阿法骨化醇P 值L2 L413 3 2 6 0 001股骨頸5 2 1 9 0 001新椎骨骨折率8 6 22 8 0 043背痛 0 001高度降低 0 001 OsteoporosInt 2003 14 801 807 伊班膦酸鈉2mg每3個(gè)月一次療效確切 耐受性良好且用藥方便 有望成為醫(yī)生治療骨質(zhì)疏松癥的重要手段 具取代口服雙膦酸鹽藥物的潛在價(jià)值 n 115 治療皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥 104例CIO分組 每天均補(bǔ)鈣500mg 一組使用Ibandronate2mg 3個(gè)月 一組使用阿法骨化醇1mg 天 2年后測(cè)定BMD Rheumatology Oxford Jun42 743 9 2003 14名患原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的男性患者 平均年齡57 12歲 年齡范圍 40 73 接受2mg伊班膦酸鈉每3個(gè)月1次 超過(guò)2年 且每天補(bǔ)充1鈣and880UI的維生素D 靜脈伊班膦酸鈉治療男性骨質(zhì)疏松癥 骨密度P 值腰椎6 7 1 5 0 05 JEndocrinolInvest 2003Aug 26 8 728 32 預(yù)防男性骨質(zhì)丟失 Bone 2010 46 4 970 6 伊班組BMD增加差異顯著p 0 01 132例男性骨量低下者 年齡 30歲 原發(fā)性 特發(fā)性 性機(jī)能減退導(dǎo)致 在口服1000mg 日鈣和VitD400IU 日的基礎(chǔ)上 隨機(jī)接受口服伊班膦酸鈉150mg或安慰劑治療 療程12個(gè)月 伊班膦酸鈉對(duì)腎移植患者骨質(zhì)丟失的影響 P 0 0001 P 0 0001 P 0 024 80例腎移植患者被隨機(jī)地分配 治療組 n 40 和對(duì)照組 n 40 于移植前 移植后的3 6 9個(gè)月 分別接受靜脈注射伊班膦酸鈉 觀察治療1年后的結(jié)果 有效減少脊柱畸形 減少身高降低 p 0 05 治療組急性期排斥反應(yīng)也明顯降低 p 0 009 JAmSocNephrol12 1530 1537 局限性 一過(guò)性骨質(zhì)疏松癥 骨髓水腫綜合癥 局限性 一過(guò)性骨質(zhì)疏松癥 骨髓水腫綜合癥 以發(fā)病急并伴有劇烈疼痛 骨轉(zhuǎn)換速率加快和骨密度降低為特點(diǎn) 傳統(tǒng)治療方法有限且多數(shù)無(wú)效 伊班膦酸鈉靜脈注射起始劑量4mg 而后每3個(gè)月2mg 治療6個(gè)月 不僅能明顯緩解疼痛 還能有效增加骨密度 OsteoporosInt 2005 16 2063 2068 每3個(gè)月1次的靜脈伊班膦酸鈉對(duì)Klinefelter s綜合征患者骨密度和骨重建的影響 用每3個(gè)月1次的2mg靜脈伊班膦酸鈉治療2年 腰椎 股骨頸和全身 每年骨的平均丟失率分別為1 3 0 9 和0 6 鈣的補(bǔ)充1000mg CTXPINPBMD 經(jīng)過(guò)6月 39 55 腰椎股骨頸全身 P 0 05 經(jīng)過(guò)12月7 8 2 33 8 4 04 7 2 2經(jīng)過(guò)24月10 1 4 36 7 5 55 5 2 5 P 0 05 Bone 2003Oct 33 4 589 96 治療透析患者骨量丟失 16例腎功能衰竭接受血液透析的患者 均存在骨量減少 血清PTH水平升高 接受2mg伊班膦酸鈉靜脈治療 每4周一次 連續(xù)治療48周 療前 療后 羥基磷灰石鈣腰椎骨密度T 值 88 94 31 68mg ml 3 08 1 11 93 51 35 36mg ml 2 78 1 27 p 0 032 p 0 01 JNephrol 2008Jul Aug 21 4 510 516 結(jié)果 48周時(shí) 患者 n 11 骨密度明顯增加 血清PTH水平恢復(fù)正常 靜脈伊班膦酸鈉的依從性 依從性 ClinTher2008 30 4 605 21 結(jié)論 伊班膦酸鈉具有最佳用藥間隔 依從性最好 543例由于每日或每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)而終止治療的患者 自愿選擇每月一次口服伊班膦酸鈉或每三月一次靜脈伊班膦酸鈉治療 療程一年 口服雙膦酸鹽依從性與療效的關(guān)系 MayoClinProc 2006 81 1013 22 處方符合率 骨折發(fā)生率 澳洲進(jìn)行骨折流行病研究的分組情況 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 雙膦酸鹽可能帶來(lái)生存獲益 藥物治療與非藥物治療的死亡率 SMR 統(tǒng)計(jì)死亡率 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 骨質(zhì)疏松癥藥物治療似乎降低婦女的死亡率并且男性的風(fēng)險(xiǎn)也有可能降低 雙膦酸鹽治療死亡風(fēng)險(xiǎn)似乎更低 女性骨折風(fēng)險(xiǎn)比率的觀察 黑體 顯著 在出現(xiàn)骨折的女性中使用雙膦酸鹽治療死亡風(fēng)險(xiǎn)較低 男性死亡率較低 相對(duì)隱身進(jìn)行校正后死亡率基本相似 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 Kaplan Meiersurvivalcurves 雙膦酸鹽 雌激素 鈣 VitD對(duì)生存率的影響 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 生存的益處很早就出現(xiàn) 并持續(xù)至少5年 伊班膦酸鈉的優(yōu)勢(shì)和安全性資料 SideEffectsIncluding Feverandpain發(fā)熱和疼痛 GIreaction胃腸道反應(yīng) Ocularcomplication眼并發(fā)癥 Renalfailure腎衰竭 Glomerulonephritis腎小球性腎炎 Hypocalcemia低鈣血癥 Hypophosphatemia低磷血癥 Osteonecrosis骨壞死 雙膦酸鹽的不良反應(yīng) Atrialfibrillation房顫 Atypicalfracturesofthefemoralshaft股骨干非典型骨折 ONJ根據(jù)疾病的種類的統(tǒng)計(jì) AnnInternMed 2006 144 753 761 JADA Vol 1361657 1668 主要為靜脈帕米膦酸和唑來(lái)膦酸及少數(shù)口服阿侖膦酸的使用者 國(guó)內(nèi) 艾本自上市以來(lái)還未未接到ONJ的不良反應(yīng)報(bào)告國(guó)外 口服的阿侖膦酸報(bào)道較多主要為靜脈的帕米膦酸和唑來(lái)膦酸 OP治療中ONJ的發(fā)病率很低患者無(wú)須顧慮 ONJ的預(yù)防 在應(yīng)用BPs藥物前 最好先到專業(yè)口腔門診進(jìn)行檢查 治療相關(guān)口腔疾患 并隨時(shí)保持口腔潔凈選用雙膦酸鹽藥物時(shí)應(yīng)慎重 如選用唑來(lái)膦酸 連續(xù)應(yīng)用的時(shí)間最好控制在一年以內(nèi) 或選用伊班膦酸鈉 在應(yīng)用雙膦酸鹽藥物時(shí) 盡量避免口腔侵入性手術(shù)治療 如拔牙 根管治療等 JChemOncol2005 23 34 8580 7Haematologica2006 91 7 968 71 AnnOncol 2006Jun 17 6 897 907 帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸導(dǎo)致的急慢性腎損害 警告 鑒于帕米膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道 FDA和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底 對(duì)上述兩藥的說(shuō)明書進(jìn)行了修改 內(nèi)容上增加了腎毒性的警示 于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè) 一旦出項(xiàng)腎功能受損 應(yīng)減量或停藥 雙膦酸鹽藥物腎臟安全性 雙膦酸鹽藥物可能與腎損害有關(guān) 2007年ADRAC 澳大利亞藥物不良反應(yīng)公報(bào)2007年第5期報(bào)告 快速靜脈輸注雙膦酸鹽藥物存在腎功能損害的危險(xiǎn) 澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)已經(jīng)收到帕米膦酸鹽和口服利塞膦酸鹽 阿侖膦酸鹽導(dǎo)致腎損害或腎衰竭的少數(shù)報(bào)告 但是唑來(lái)膦酸鹽腎損害的報(bào)告數(shù)量明顯偏多 總共268例報(bào)告中有31例 盡管唑來(lái)膦酸鹽導(dǎo)致腎功能惡化通常為急性發(fā)作 但多數(shù)情況下并不與藥物輸注速度相關(guān) 與唑來(lái)膦酸鹽有關(guān)31例報(bào)告中腎衰竭 16例 或腎損害 15例 其中20例報(bào)告中唑來(lái)是唯一可疑藥物 有3例報(bào)告了間質(zhì)性肝炎 2 3患者報(bào)告稱 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間介于應(yīng)用唑來(lái)后1 3個(gè)月 腎功能情況不詳或未說(shuō)明 英國(guó)警示唑來(lái)膦酸的腎損害風(fēng)險(xiǎn) 源自theModernHumanitiesResearchAssociation MHRA 英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局 MHRA 在2010年第4期 藥物安全更新 中發(fā)布了有關(guān)唑來(lái)膦酸的安全性信息 進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)其腎損害風(fēng)險(xiǎn) 在英國(guó) 5mg唑來(lái)膦酸 Aclasta 靜脈滴注用于治療骨質(zhì)疏松癥或骨佩吉特病 4mg唑來(lái)膦酸 Zometa 靜脈滴注用于減緩惡性骨腫瘤相關(guān)的骨損害或腫瘤引起的高血鈣癥 唑來(lái)膦酸引起腎損害和腎衰竭已有報(bào)道 尤其是在以前曾有腎功能障礙或其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中 唑來(lái)膦酸的產(chǎn)品信息中已經(jīng)包含了有關(guān)腎損害和腎衰竭的警告及相關(guān)注意事項(xiàng) MHRA再次強(qiáng)調(diào)說(shuō)明書中的警告 是因?yàn)槔^續(xù)收到使用該藥導(dǎo)致的腎損害或腎衰竭報(bào)告 伊班膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的腎臟安全性 ClinExpRheumatol 2008Nov Dec 26 6 1125 33 治療前患者比率分別為 正常 90mL min 4 9 輕度腎功能不全 60 90mL min 44 5 中度 30 60mL min 50 嚴(yán)重 30mL min 0 4 國(guó)外關(guān)于雙膦酸鹽藥物安全性的警示信息 頜骨壞死2005年5月 FDA發(fā)布信息 靜脈注射雙膦酸鹽癌癥患者身上發(fā)現(xiàn)頜骨壞死癥狀 帕米膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸的制藥廠商已修改其說(shuō)明書 美國(guó)牙科雜志又發(fā)布研究結(jié)果 阿侖膦酸鈉可能增加頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn) 2010年底 英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局和相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合發(fā)布藥品安全性信息 舒尼替尼合并雙膦酸鹽藥物治療時(shí)出現(xiàn)頜骨壞死的病例 肌肉骨骼痛2008年1月 美國(guó)FDA發(fā)布雙膦酸鹽藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重肌肉骨骼痛的警示信息 2010年1月 FDA稱所有的雙膦酸鹽藥物說(shuō)明書的警示部分均會(huì)添加用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)可能出現(xiàn)大腿骨的非典型骨折風(fēng)險(xiǎn)的信息 食道癌自1995年10月阿侖膦酸鈉上市至2008年5月 美國(guó)