「時(shí)光 第一講 表觀遺傳學(xué)【學(xué)習(xí)資料】」.ppt

表觀遺傳學(xué)概論 時(shí)光 第一講 1 學(xué)習(xí)資料 VS 人和小鼠基因組比較 1985年 人類基因組計(jì)劃2000年6月26日 參加人類基因組工程項(xiàng)目的美國 英國 法蘭西共和國 德意志聯(lián)邦共和國 日本和中國的6國科學(xué)家共同宣布 人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成 2000年完成小鼠基因組草圖的繪制 2 學(xué)習(xí)資料 VS 1 小鼠和人類基因組之間有85 到90 的遺傳基因完全相同 2 人類和小鼠都有大約30000條基因 其中約有80 的基因是 完全一樣的 3 人和小鼠鼠大約共享有99 的類似基因 人和小鼠基因組比較 3 學(xué)習(xí)資料 雙胞胎 性格長相 4 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué)研究歷史 5 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué) 6 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué)從現(xiàn)象到領(lǐng)域 染色體重排 1930年H J Muller提出位置花斑現(xiàn)象 果蠅 1965年McClintick提出轉(zhuǎn)座子 玉米 染色質(zhì)以正常劑量存在 排列異常 表型結(jié)果不同 7 學(xué)習(xí)資料 個(gè)體體細(xì)胞DNA是相同的 1953年Watson和Crick解析DNA結(jié)構(gòu) 1970年Laskey和Gurdon爪蟾實(shí)驗(yàn) 早期胚胎細(xì)胞的核移植入去核的卵母細(xì)胞可以使其發(fā)育成胚胎 發(fā)育的進(jìn)程以及體細(xì)胞所有組成成分表達(dá)的特異基因受控于某些信號(hào) 而這些信號(hào)并非來自生殖細(xì)胞DNA序列的缺失或突變 8 學(xué)習(xí)資料 孟德爾遺傳定律無法解釋的現(xiàn)象 表型特征差異 豌豆顏色 是由于DNA序列突變導(dǎo)致的等位基因的差別造成的 簡而言之 突變是定義表型特點(diǎn)的基礎(chǔ) 而表型特點(diǎn)又有助于界定物種之間的界限 非孟德爾定律定律的繼承性 胚胎生長的異質(zhì)性 皮膚嵌合顏色 X染色體隨機(jī)失活 DNA序列并未發(fā)生改變 只是兩個(gè)等位基因只有一個(gè)表達(dá) 9 學(xué)習(xí)資料 有悖于 中心法則 1957年F H C 克里克最初提出的中心法則是 DNA RNA 蛋白質(zhì) 1970年H M 特明和D 巴爾的摩提出RNA逆轉(zhuǎn)錄DNA 完善 中心法則 中心法則否認(rèn)從蛋白質(zhì)到DNA的反饋過程 如朊粒有悖于中心法則 10 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象得出結(jié)論 非DNA突變引起的可繼承的表型變化 表型變化是 開關(guān)型 的 例子 噬菌體在裂解型和溶原型間的轉(zhuǎn)變 大腸桿菌的菌毛形態(tài)轉(zhuǎn)變 果蠅的位置花斑現(xiàn)象 X染色體失活 11 學(xué)習(xí)資料 遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué) 12 學(xué)習(xí)資料 DNA和染色質(zhì) 你可以繼承DNA序列之外的一些東西 這正是現(xiàn)代遺傳學(xué)中讓我們激動(dòng)的地方 Watson2003 13 學(xué)習(xí)資料 經(jīng)典遺傳學(xué)與現(xiàn)代遺傳學(xué)區(qū)別 表觀遺傳學(xué)是在研究與經(jīng)典孟德爾定律不相符的許多遺傳現(xiàn)象過程中逐步發(fā)展起來的 不依賴于DNA序列差異的核繼承性 細(xì)胞核內(nèi)等位基因的選擇性調(diào)控 同卵雙生外部表型差別 環(huán)境 飲食等外部因素 表觀遺傳信息對(duì)正常發(fā)育的貢獻(xiàn) 14 學(xué)習(xí)資料 DNA甲基化的發(fā)現(xiàn) 染色體印記和X染色體失活為表觀遺傳機(jī)理研究提供了早期模型 1975年Riggs Holliday和Pugh提出DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)標(biāo)志 DNA甲基化在基因沉默中的作用 等位基因發(fā)現(xiàn)果蠅位置花斑現(xiàn)象 DNA甲基化水平很低 暗示還有一種表觀遺傳機(jī)制存在 15 學(xué)習(xí)資料 染色質(zhì)的研究歷史 真核生物細(xì)胞核中結(jié)合于DNA上的蛋白質(zhì) 尤其是組蛋白可能參與了DNA修飾 染色質(zhì)作為轉(zhuǎn)錄模板的功能 體外系統(tǒng)加入RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 組蛋白解離轉(zhuǎn)錄必需 組蛋白乙酰化 甲基化和磷酸化發(fā)現(xiàn) 1974年染色質(zhì)單體 核小體結(jié)構(gòu) 1997年Luger核小體晶體結(jié)構(gòu) 組蛋白N端尾巴調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控以及沉默染色質(zhì) 1996年Allis發(fā)現(xiàn)首個(gè)乙?；窯cn5 組蛋白乙?；c基因表達(dá)調(diào)控聯(lián)系在一起 16 學(xué)習(xí)資料 染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu) 分為常染色質(zhì)和異染色質(zhì) 常染色質(zhì)是松散的染色質(zhì) 既可以是轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài) 也可以是轉(zhuǎn)錄非活躍狀態(tài) 異染色質(zhì)是高度致密和沉默的染色質(zhì) 分為組成型異染色質(zhì) 永久沉默的染色質(zhì) 和兼性異染色質(zhì) 特殊細(xì)胞時(shí)期或發(fā)育階段沉默 染色質(zhì)是高度動(dòng)態(tài)的大分子結(jié)構(gòu) 接收信號(hào)傾向于重塑或重建 17 學(xué)習(xí)資料 DNAishighlycompactedintochromatin DNAishighlycompactedintochromatinThenucleosomeisthefundamentalsubunitofchromatin 18 學(xué)習(xí)資料 Nucleosome Nucleosome anucleosomecoreparticle linkerDNA alinkerhistoneNucleosomecoreparticle histoneoctamer 147bpDNA 1974年染色質(zhì)單體 核小體結(jié)構(gòu)1997年Luger核小體晶體結(jié)構(gòu) 組蛋白N端尾巴調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控以及沉默染色質(zhì) 19 學(xué)習(xí)資料 染色質(zhì)模板的轉(zhuǎn)換 順式 反式 20 學(xué)習(xí)資料 常染色質(zhì)與異染色質(zhì)差別 21 學(xué)習(xí)資料 組蛋白修飾和組蛋白密碼 22 學(xué)習(xí)資料 核小體重塑因子 1994年證明Gal4 VP16能夠以ATP依賴的方式從重組的染色質(zhì)模板激活轉(zhuǎn)錄 激活伴隨核小體重新定位 ATP依賴性核小體重塑復(fù)合物SWI SNF和NURF 組蛋白修飾和核小體重塑復(fù)合體二者是染色質(zhì)模板轉(zhuǎn)錄所必需的 23 學(xué)習(xí)資料 核小體動(dòng)態(tài)分布 24 學(xué)習(xí)資料 ChromatinRemodelingEnzymeSWI SNF 25 學(xué)習(xí)資料 SWI SNF BRG1 acomponentoftheSWI SNFcomplex ismutatedinmultiplehumantumorcelllinesLossofBrg1inmiceresultsinearlyembryoniclethality andrecentstudieshaveimplicatedaroleforBrg1insomaticstemcellself renewalanddifferentiation 26 學(xué)習(xí)資料 所有機(jī)制是相互關(guān)聯(lián)的 表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜性動(dòng)態(tài)性可遺傳性物種差異性影響因素的復(fù)雜性 27 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳 epigenetics 是指一組不改變基因型而可決定細(xì)胞表現(xiàn)型的遺傳機(jī)制與現(xiàn)象 其研究的內(nèi)容是基因序列不發(fā)生改變的可遺傳變化 這種可遺傳改變調(diào)控基因表達(dá)的變化 是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的另一種方式 表觀遺傳的主要機(jī)制包括組蛋白修飾 染色質(zhì)重塑 DNA甲基化 組蛋白變異 基因印記及RNA干擾等 28 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué)研究主要內(nèi)容 1 表觀遺傳信息建立和維持的機(jī)制及其間的相互作用 2 干細(xì)胞維持自我更新的同時(shí)及其分化潛能的表觀遺傳學(xué)編程機(jī)制 細(xì)胞身份和干細(xì)胞可塑性 3 重大疾病腫瘤 再生衰老 代謝性疾病乃至精神性疾病發(fā)病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制 后基因組時(shí)代 29 學(xué)習(xí)資料 表觀遺傳學(xué)概述 組蛋白修飾和組蛋白變異體DNA甲基化染色質(zhì)重塑基因印記非編碼RNA 30 學(xué)習(xí)資料 一 組蛋白修飾和組蛋白變異體 31 學(xué)習(xí)資料 Nucleosomewithhistoneposttranslationalmodifications 32 學(xué)習(xí)資料 Multiplemodificationsandenormouspotentialcombinations 33 學(xué)習(xí)資料 HowHistoneModificationswork AffectthenucleosomestructureAffecthigherorderchromatinstructureAffectotherhistonemodificationsHistonecode alloworpreventbindingofspecifichistonebindingoreffectorproteins 34 學(xué)習(xí)資料 組蛋白乙?；?35 學(xué)習(xí)資料 Histoneacetylationanddeacetylationmechanism 36 學(xué)習(xí)資料 乙酰化酶系統(tǒng) HAT GNATFamily MYST P300 CBP SRC HDAC ClassI II III HDAC1 10蛋白復(fù)合體 RbAp48 NuRD InHDAC1knockout KO mice micewerefoundtodieduringembryogenesis HDACs1and3havebeenfoundtomediateRb RbAp48interactionswhichsuggeststhatitfunctionsincellcycleprogression 37 學(xué)習(xí)資料 H3 aa1 21 CHD3 CHD4 MTA1 2 3 P66 68 HDAC1 2 Rbap48 46 MBD3 NuRDComplex nuclesomeremodelinganddeacetylationcomplex NuRDisalsoassociatedwithactivegenes suggestingaversatileuseofNuRDintranscriptionalregulation 38 學(xué)習(xí)資料 組蛋白甲基化 39 學(xué)習(xí)資料 組蛋白甲基化 位點(diǎn) 賴氨酸和精氨酸 甲基化轉(zhuǎn)移酶去甲基化酶甲基化識(shí)別蛋白 40 學(xué)習(xí)資料 Methylation 41 學(xué)習(xí)資料 組蛋白甲基化酶 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 Histonemethyltransferase 簡稱為HMT 是包括組蛋白 賴氨酸N 甲基轉(zhuǎn)移酶與組蛋白 精氨酸N 甲基轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)的是一大類組蛋白修飾酶類 它們催化將一個(gè) 兩個(gè)或三個(gè)甲基轉(zhuǎn)移到組蛋白的賴氨酸或精氨酸殘基上 被添加上的甲基基團(tuán)主要位于組蛋白H3和H4特定賴氨酸或精氨酸上 42 學(xué)習(xí)資料 Histoneamino terminalmodificationsinfluencechromatinstructureandfunction 第一個(gè)組蛋白賴氨酸甲基化酶的發(fā)現(xiàn)過程 位置花斑效應(yīng) PEV 果蠅復(fù)眼顏色和形狀 玉米顏色 43 學(xué)習(xí)資料 adjacentcysteine richregions humanEZH2humanHRXproteins 第一個(gè)組蛋白賴氨酸甲基化酶的發(fā)現(xiàn)過程 StephenReaetal Science 2000 44 學(xué)習(xí)資料 SETdomaincore NHSCandGE x 5YTwoconservedmotifsmaybeofparticularfunctionalimportance Alignment 45 學(xué)習(xí)資料 Histonecode StephenReaetal Science 2000 46 學(xué)習(xí)資料 組蛋白賴氨酸甲基化位點(diǎn) 47 學(xué)習(xí)資料 賴氨酸特異性組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶類可被細(xì)分為含SET結(jié)構(gòu)域的和不含SET結(jié)構(gòu)域的兩類 人類基因所編碼的具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性的蛋白質(zhì)包括 ASH1LDOT1LEHMT1 EHMT2 EZH1 EZH2MLL MLL2 MLL3 MLL4 MLL5NSD1PRDM2SET SETBP1 SETD1A SETD1B SETD2 SETD3 SETD4 SETD5 SETD6 SETD7 SETD8 SETD9 SETDB1 SETDB2SETMAR SMYD1 SMYD2 SMYD3 SMYD4 SMYD5 SUV39H1 SUV39H2 SUV420H1 SUV420H2 組蛋白賴氨酸甲基化酶 48 學(xué)習(xí)資料 組蛋白賴氨酸甲基化酶 49 學(xué)習(xí)資料 組蛋白賴氨酸去甲基化酶的發(fā)現(xiàn) 氨基酸氧化酶 LSD1 催化一甲基和二甲基化的H3K4 9去甲基化 需要FAD flavinadeninedinucleotide 協(xié)助完成 Jumonji結(jié)構(gòu)域蛋白家族 JMJD 催化底物多樣 需要Fe2 和 酮戊二酸的參與 Jmjc結(jié)構(gòu)域?yàn)槿ゼ谆富钚越Y(jié)構(gòu)域 50 學(xué)習(xí)資料 Jmjc家族蛋白亞家族 51 學(xué)習(xí)資料 組蛋白賴氨酸去甲基化酶 52 學(xué)習(xí)資料 組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 PRMTs 53 學(xué)習(xí)資料 組蛋白精氨酸去甲基化酶 54 學(xué)習(xí)資料 HistoneModificationBindingProteins HistonetailPullDown 55 學(xué)習(xí)資料 Methyl lysinebindingeffectorproteins 56 學(xué)習(xí)資料 57 學(xué)習(xí)資料 染色質(zhì)的協(xié)同修飾 58 學(xué)習(xí)資料 59 學(xué)習(xí)資料 組蛋白突變體 60 學(xué)習(xí)資料 所有生物DNA都被結(jié)構(gòu)性蛋白所包裝 真核生物核心組蛋白由古細(xì)菌組蛋白進(jìn)化而來 61 學(xué)習(xí)資料 大多數(shù)組蛋白在DNA復(fù)制后被置入 舊核小體 暗色新核小體 淡色 62 學(xué)習(xí)資料 組蛋白變體的置入發(fā)生在整個(gè)細(xì)胞周期 63 學(xué)習(xí)資料 著絲粒被特定H3變體標(biāo)記 64 學(xué)習(xí)資料 置換性組蛋白H3 3存在于活躍的染色質(zhì)區(qū)域 65 學(xué)習(xí)資料 H2AX的磷酸化在DNA斷裂修復(fù)中具有功能 66 學(xué)習(xí)資料 H2A突變體 H2AZ普遍存在 占H2A的10 H2A在核小體表面呈現(xiàn)酸性區(qū)域 給染色體帶來獨(dú)特的物理屬性 作用于轉(zhuǎn)錄調(diào)控 maroH2A參與X染色體失活 67 學(xué)習(xí)資料 二 DNA甲基化 68 學(xué)習(xí)資料 DNA甲基化 1975年DNA甲基化化發(fā)現(xiàn)哺乳細(xì)胞中胞嘧啶甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸上DNA甲基化酶家族 1988年發(fā)現(xiàn)dnmt1衛(wèi)星DNA 轉(zhuǎn)座子 重復(fù)原件 非重復(fù)基因間DNA和外顯子都是高甲基化的序列 69 學(xué)習(xí)資料 DNA從頭甲基化和維持甲基化 70 學(xué)習(xí)資料 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶 71 學(xué)習(xí)資料 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的功能 72 學(xué)習(xí)資料 DNA甲基化調(diào)控基因表達(dá) 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的干擾甲基化CpG結(jié)合蛋白的吸引 73 學(xué)習(xí)資料 74 學(xué)習(xí)資料 RNA去甲基化酶 75 學(xué)習(xí)資料 DNA去甲基化酶 76 學(xué)習(xí)資料 AcompletepathwayfordynamicmodificationsofC 77 學(xué)習(xí)資料 DNAmethylationdynamicsinpre implantationembryosandprimordialgermcells 78 學(xué)習(xí)資料 三 非編碼RNA 79 學(xué)習(xí)資料 不同生物基因組組成分布圖 44 重復(fù)序列52 非編碼序列4 編碼序列 哺乳動(dòng)物 進(jìn)化防御機(jī)制 防止轉(zhuǎn)錄單元出現(xiàn)轉(zhuǎn)座子的插入 80 學(xué)習(xí)資料 81 學(xué)習(xí)資料 ncRNA nc