生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則.doc

生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則前言本指導(dǎo)原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號(hào)的生物制品生產(chǎn)過(guò)程等發(fā)生變更的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過(guò)程變更是指生產(chǎn)者對(duì)已獲國(guó)家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過(guò)程中的任何過(guò)程所進(jìn)行的任何變動(dòng)。包括從開(kāi)始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過(guò)程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報(bào)按新藥管理的或重新申請(qǐng)生產(chǎn)文號(hào)的不包括在此范圍之內(nèi)。本指導(dǎo)原則首先以國(guó)家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國(guó)家的相關(guān)要求，如國(guó)家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。一、原則（一）任何生產(chǎn)過(guò)程的改動(dòng)都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。（二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向SFDA提出申請(qǐng)，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說(shuō)明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專(zhuān)家進(jìn)行審查并確定變更的類(lèi)型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。二、概述（一）生產(chǎn)過(guò)程變更：根據(jù)其對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般分為以下3種情況。1、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為I類(lèi)，請(qǐng)參考藥品注冊(cè)管理辦法附件4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；2、變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II 類(lèi)，需報(bào)SFDA審批；3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III 類(lèi)，需報(bào)SFDA備案。詳見(jiàn)下表。生產(chǎn)變更分類(lèi)表生產(chǎn)變更內(nèi)容類(lèi)型一、主要原輔材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或其主要成份II關(guān)鍵原輔料的來(lái)源II牛血清及胰酶等II二、菌毒種庫(kù)及細(xì)胞庫(kù)原始種子庫(kù)I主代種子庫(kù)II工作種子庫(kù)III三、生產(chǎn)工藝減少或增加工藝步驟II病毒滅活方法變更I培養(yǎng)時(shí)間變更II分離、純化方法變更II參數(shù)變更II緩沖液III生產(chǎn)規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦型劑II穩(wěn)定劑II稀釋劑（新稀釋劑除外）III五、成品檢定方法I質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)）I一般生產(chǎn)設(shè)備II （二）生產(chǎn)過(guò)程變更均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評(píng)價(jià)，并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。1原材料或起始原材料 * 變更理由說(shuō)明； * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)； * 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報(bào)告； * 至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報(bào)告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂； * 生產(chǎn)過(guò)程中有效成分檢測(cè)及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。2培養(yǎng)基主要成份 * 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報(bào)告； * 培養(yǎng)基成份改變對(duì)產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證資料； * 非BSE牛源地的證明材料。3菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫(kù) * 種子庫(kù)制備、分析、檢定資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 應(yīng)進(jìn)行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗(yàn)。4生產(chǎn)工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 * 變更原因說(shuō)明； * 工藝驗(yàn)證資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究； * 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的安全、有效性研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5病毒滅活方法變更 * 變更原因說(shuō)明； * 病毒滅活驗(yàn)證資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。6培養(yǎng)時(shí)間改變 * 變更原因說(shuō)明； * 培養(yǎng)時(shí)間的優(yōu)化研究資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。7分離、純化方法的變更 * 變更說(shuō)明； * 驗(yàn)證資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。8緩沖液、參數(shù)改變； * 變更原因及變更前后緩沖液組成對(duì)比； * 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料； * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。9生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模） * 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗(yàn)證資料； * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)的對(duì)比數(shù)據(jù)； * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。10主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)） * 變更原因說(shuō)明； * 變更后的設(shè)備和工藝驗(yàn)證資料； * 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的對(duì)比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)； * 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料； * 必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性研究；11防腐劑、佐劑、輔料