糖原累積癥討論全.doc

糖原累積癥 南山班 陳教全 2013111071病因糖原貯積病為常染色體隱性遺傳，由于不能利用儲(chǔ)存的糖原導(dǎo)致肝及其他組織的糖原積累以及某些異常糖原毒性效應(yīng)。發(fā)病機(jī)制糖原分解糖原累積癥的發(fā)病機(jī)制可分為10型，各型的臨床表現(xiàn)都是由于不能利用儲(chǔ)存的糖原導(dǎo)致肝及其他組織的糖原積累以及某些異常糖原毒性效應(yīng)的結(jié)果。其中Ia型又稱肝腎型GSD)，是GSD中最常見(jiàn)的一型，系由肝、腎組織中的微粒體酶G6Pase活性缺乏所致(又稱VOn Gierke病)。由于葡萄糖6-磷酸酶的活性減低或缺乏，影響肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，糖原蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)，造成肝大、空腹低血糖，并造成血脂、血乳酸、血尿酸增高等一系列代謝紊亂。糖原合成糖原合成主要通過(guò)四個(gè)環(huán)節(jié)：1.葡萄糖磷酸化;2.尿苷二磷酸葡萄糖生成;3.-l，4糖苷鍵;4.-l，6糖苷鍵。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下，將-l，4糖苷鍵分解生成1-磷酸葡萄糖，再由脫支酶作用，將-l，6糖苷鍵水解生成游離的葡萄糖。缺乏糖原代謝有關(guān)的酶，糖原合成或分解則發(fā)生障礙，導(dǎo)致糖原沉積于組織中而致病。根據(jù)酶缺陷和受累組織，GSD可分為10型。其中、型以肝臟病變?yōu)橹?，、型以肌肉組織受損為主，以型GSD最為多見(jiàn)。除、型為連鎖隱性遺傳外，其他為常染色體隱性遺傳。發(fā)病率約為1/200001/25000。I型糖原累積病是由于肝、腎等組織中葡萄糖-6-磷酸酶活性缺陷所造成，是糖原累積病中最為多見(jiàn)者，約占總數(shù)的25%。糖是主要的供能物質(zhì)，人體所需能量的50%70%來(lái)自糖。糖原是動(dòng)物體內(nèi)糖的儲(chǔ)存形式，廣泛存在于各種組織的細(xì)胞內(nèi)，尤以心、肝、肌肉為主。正常情況下，葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的90%，在維持血糖穩(wěn)定方面起主導(dǎo)作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏時(shí)，糖原的分解過(guò)程發(fā)生障礙，致使過(guò)多的糖原貯積在肝、腎中，不僅導(dǎo)致其體積明顯增大，而且其功能也受到損害。正常人在血糖過(guò)低時(shí)，胰高糖素分泌隨即增高以促進(jìn)肝糖原分解和葡萄糖異生過(guò)程，生成葡萄糖使血糖保持穩(wěn)定。I型GSD患兒則由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)一步水解成葡萄糖，因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度，卻使大量糖原分解所產(chǎn)生的部分6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑;同時(shí)，由于6-磷酸葡萄糖的累積，大部分l-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原;而低血糖又不斷導(dǎo)致組織蛋白分解，向肝臟輸送葡萄糖異生原料，這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時(shí)還造成了脂肪代謝紊亂，亢進(jìn)的葡萄糖異生和糖酵解過(guò)程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導(dǎo)致酸中毒，還生成了大量乙酰輔酶A，為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料;同時(shí)還產(chǎn)生了合成脂肪和膽固醇所必需的還原型輔酶I(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和還原型輔酶(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH)。此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進(jìn)外周脂肪組織分解，使游離脂肪酸水平增高。這些代謝改變最終造成了甘油三酯和膽固醇等脂質(zhì)合成旺盛，臨床表現(xiàn)為高脂血癥和肝脂肪變性。l型GSD常伴有高尿酸血癥，這是由于患兒嘌呤合成代謝亢進(jìn)所致。6-磷酸葡萄糖的累積促進(jìn)了磷酸戊糖旁路代謝，生成了過(guò)量的5-磷酸核糖，進(jìn)而合成磷酸核糖焦磷酸，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸-5-轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化成為1-氨基-5-磷酸核糖苷，從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。糖原累積癥型，又稱 Pompe 病，為常染色體隱性遺傳病，由染色體 17q25.2-q25.3 上的酸性麥芽糖編碼基因缺陷所致，其缺乏時(shí)不能分解糖原，致使糖原累積在溶酶體內(nèi)并引起肌肉病變病理變化肝細(xì)胞染色較淺，漿膜明顯，因胞漿內(nèi)充滿糖原而腫脹且含有中等或大的脂肪滴，其細(xì)胞核亦因富含糖原而特別增大。細(xì)胞核內(nèi)糖原累積、肝脂肪變性明顯但無(wú)纖維化改變是本型突出的病理變化。1I型糖原累積癥：腎損害：GSD-I腎病表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為蛋白尿，尿蛋白多少不一，也可表現(xiàn)為鏡下血尿和高血壓，但兩者都較少見(jiàn)。高尿酸血癥多見(jiàn)，有代謝性酸中毒及腎結(jié)石和（或）腎鈣質(zhì)沉著，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)腎腫大的現(xiàn)象。有三例患者在行腎組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小球系膜增生性病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）和慢性間質(zhì)性腎炎。腎外表現(xiàn)：絕大多數(shù)患者出現(xiàn)肝腫大、脾腫大，但轉(zhuǎn)氨酶正?；騼H輕度升高。代謝異常表現(xiàn)為明顯的高脂血癥，且以三酰甘油升高為主，合并高乳酸血癥，出血傾向也較常見(jiàn)，最常見(jiàn)的為皮膚、黏膜出血和鼻衄，也可以合并上消化道出血，約半數(shù)左右的患者出現(xiàn)貧血。并非所有患者都有低血糖發(fā)作，空腹血糖低于正常值。2.型II型糖原累積癥的主要病理表現(xiàn)為糖原沉積于骨骼肌，心肌和平滑肌，臨床可表現(xiàn)為肌肉無(wú)力，心肌肥大，心功能不全等癥狀，嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭而死亡。3.型患者體內(nèi)堆積多分支糖原，故本病又稱界限糊精病。主要表現(xiàn)：低血糖，較型輕微；肝腫大，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化；生長(zhǎng)延遲。4.型由于本型患者體內(nèi)堆積有少分支糖原，本病又稱支鏈淀粉病。主要表現(xiàn)為肝腫大、肝硬化、生長(zhǎng)障礙、肌張力低。肝臟呈小結(jié)節(jié)性肝硬化伴有寬纖維束圍繞或插入肝小葉。門脈區(qū)膽管輕度增生。白色的兩染性物質(zhì)或嗜堿性染色物質(zhì)沉積在肝細(xì)胞、心肌、骨骼肌和腦細(xì)胞。肝小葉周邊細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)嗜酸性或無(wú)色包涵體沉積在細(xì)胞漿，把肝細(xì)胞核推向一側(cè)?；颊叨嘤?周歲內(nèi)死于心臟和肝臟衰竭。5.型因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中雖有高含量糖原但運(yùn)動(dòng)后血中少或無(wú)乳酸。該病多于青少年階段發(fā)作?；颊卟荒芡瓿芍卸冗\(yùn)動(dòng)，但幅度較小的肌肉活動(dòng)不受限制，患者的肌肉易疲勞，易發(fā)生肌痙攣，患者可出現(xiàn)肌球蛋白尿。6.型主要表現(xiàn)為肝大，低血糖則表現(xiàn)較輕，甚至無(wú)低血糖的癥狀。7.型患者運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛痙攣，有肌球蛋白尿，輕度非球形紅細(xì)胞溶血性貧血。8.磷酸酶b激酶缺乏癥（或型糖原累積癥）：患者肝大，偶有空腹低血糖，生長(zhǎng)遲緩。預(yù)后情況GSDI型患者在適當(dāng)?shù)娘嬍持委煹那闆r下，他們的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可以完全正常，但是，如果反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖，則會(huì)導(dǎo)致智力缺陷。I型GSD特殊的并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松癥和病理性骨折，高尿酸血癥會(huì)引起癥狀性的痛風(fēng)，胰腺炎則是高三酰甘油血癥的一個(gè)并發(fā)癥，部分病例可發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓。GSDII型患者根據(jù)發(fā)病年齡，一般將Pompe病分為兩大類：嬰兒型和晚發(fā)型。嬰兒型疾病進(jìn)展迅速，患者一般一周歲內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。晚發(fā)型病人一般在2-6歲開(kāi)始發(fā)病發(fā)，疾病進(jìn)展較緩慢，成人發(fā)病主要涉及骨骼肌。嬰兒型在非洲裔美國(guó)人和中國(guó)人（主要為臺(tái)灣研究數(shù)據(jù)）發(fā)病率較高，而晚發(fā)型在荷蘭人群發(fā)病率較高。GSD型患者可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭; 在肝臟病后期可以進(jìn)行肝移植治療，肝移植后肝臟 AGL 活性正常，但白細(xì)胞AGL 活性仍缺乏; 所以GSD型患者需要密切隨訪肝臟的病理變化。治療（GSDI型治療）1.由于GsdI型會(huì)引起患者低血糖，因此我認(rèn)為可以通過(guò)口服玉米淀粉來(lái)提高患者的血糖水平，由于玉米淀粉是淀粉酶和支鏈淀粉的混合物，其中淀粉酶含量為20%- 30%，煮熟的的玉米淀粉很快被消化，可以迅速提升葡萄糖含量，同時(shí)可以長(zhǎng)時(shí)間提供足夠的外源性葡萄糖。2.由于GsdI型會(huì)引起患者的乳酸含量過(guò)高，因此可以服用一些含有碳酸氫鈉的藥物來(lái)中和乳酸。3. 由于I型糖原累積癥是由基因突變導(dǎo)致的疾病，且影響的組織主要為肝和腎，故可考慮采用基因工程的技術(shù)進(jìn)行治療。GSD-Ia是由于葡萄糖6-磷酸酶基因缺陷而導(dǎo)致的。因此我們可以通過(guò)體外獲取葡萄糖6-磷酸酶基因后通過(guò)顯微注射法（我