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糖原累積癥 南山班 陳教全 2013111071病因糖原貯積病為常染色體隱性遺傳,由于不能利用儲存的糖原導(dǎo)致肝及其他組織的糖原積累以及某些異常糖原毒性效應(yīng)。發(fā)病機(jī)制糖原分解糖原累積癥的發(fā)病機(jī)制可分為10型,各型的臨床表現(xiàn)都是由于不能利用儲存的糖原導(dǎo)致肝及其他組織的糖原積累以及某些異常糖原毒性效應(yīng)的結(jié)果。其中Ia型又稱肝腎型GSD),是GSD中最常見的一型,系由肝、腎組織中的微粒體酶G6Pase活性缺乏所致(又稱VOn Gierke病)。由于葡萄糖6-磷酸酶的活性減低或缺乏,影響肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖,糖原蓄積于肝細(xì)胞內(nèi),造成肝大、空腹低血糖,并造成血脂、血乳酸、血尿酸增高等一系列代謝紊亂。糖原合成糖原合成主要通過四個環(huán)節(jié):1.葡萄糖磷酸化;2.尿苷二磷酸葡萄糖生成;3.-l,4糖苷鍵;4.-l,6糖苷鍵。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下,將-l,4糖苷鍵分解生成1-磷酸葡萄糖,再由脫支酶作用,將-l,6糖苷鍵水解生成游離的葡萄糖。缺乏糖原代謝有關(guān)的酶,糖原合成或分解則發(fā)生障礙,導(dǎo)致糖原沉積于組織中而致病。根據(jù)酶缺陷和受累組織,GSD可分為10型。其中、型以肝臟病變?yōu)橹?,、型以肌肉組織受損為主,以型GSD最為多見。除、型為連鎖隱性遺傳外,其他為常染色體隱性遺傳。發(fā)病率約為1/200001/25000。I型糖原累積病是由于肝、腎等組織中葡萄糖-6-磷酸酶活性缺陷所造成,是糖原累積病中最為多見者,約占總數(shù)的25%。糖是主要的供能物質(zhì),人體所需能量的50%70%來自糖。糖原是動物體內(nèi)糖的儲存形式,廣泛存在于各種組織的細(xì)胞內(nèi),尤以心、肝、肌肉為主。正常情況下,葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的90%,在維持血糖穩(wěn)定方面起主導(dǎo)作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏時,糖原的分解過程發(fā)生障礙,致使過多的糖原貯積在肝、腎中,不僅導(dǎo)致其體積明顯增大,而且其功能也受到損害。正常人在血糖過低時,胰高糖素分泌隨即增高以促進(jìn)肝糖原分解和葡萄糖異生過程,生成葡萄糖使血糖保持穩(wěn)定。I型GSD患兒則由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷,6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)一步水解成葡萄糖,因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度,卻使大量糖原分解所產(chǎn)生的部分6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑;同時,由于6-磷酸葡萄糖的累積,大部分l-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原;而低血糖又不斷導(dǎo)致組織蛋白分解,向肝臟輸送葡萄糖異生原料,這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時還造成了脂肪代謝紊亂,亢進(jìn)的葡萄糖異生和糖酵解過程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導(dǎo)致酸中毒,還生成了大量乙酰輔酶A,為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料;同時還產(chǎn)生了合成脂肪和膽固醇所必需的還原型輔酶I(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,NADH)和還原型輔酶(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,NADPH)。此外,低血糖還使胰島素水平降低,促進(jìn)外周脂肪組織分解,使游離脂肪酸水平增高。這些代謝改變最終造成了甘油三酯和膽固醇等脂質(zhì)合成旺盛,臨床表現(xiàn)為高脂血癥和肝脂肪變性。l型GSD常伴有高尿酸血癥,這是由于患兒嘌呤合成代謝亢進(jìn)所致。6-磷酸葡萄糖的累積促進(jìn)了磷酸戊糖旁路代謝,生成了過量的5-磷酸核糖,進(jìn)而合成磷酸核糖焦磷酸,再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸-5-轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化成為1-氨基-5-磷酸核糖苷,從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。糖原累積癥型,又稱 Pompe 病,為常染色體隱性遺傳病,由染色體 17q25.2-q25.3 上的酸性麥芽糖編碼基因缺陷所致,其缺乏時不能分解糖原,致使糖原累積在溶酶體內(nèi)并引起肌肉病變病理變化肝細(xì)胞染色較淺,漿膜明顯,因胞漿內(nèi)充滿糖原而腫脹且含有中等或大的脂肪滴,其細(xì)胞核亦因富含糖原而特別增大。細(xì)胞核內(nèi)糖原累積、肝脂肪變性明顯但無纖維化改變是本型突出的病理變化。1I型糖原累積癥:腎損害:GSD-I腎病表現(xiàn)多種多樣,可表現(xiàn)為蛋白尿,尿蛋白多少不一,也可表現(xiàn)為鏡下血尿和高血壓,但兩者都較少見。高尿酸血癥多見,有代謝性酸中毒及腎結(jié)石和(或)腎鈣質(zhì)沉著,絕大多數(shù)患者出現(xiàn)腎腫大的現(xiàn)象。有三例患者在行腎組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小球系膜增生性病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和慢性間質(zhì)性腎炎。腎外表現(xiàn):絕大多數(shù)患者出現(xiàn)肝腫大、脾腫大,但轉(zhuǎn)氨酶正?;騼H輕度升高。代謝異常表現(xiàn)為明顯的高脂血癥,且以三酰甘油升高為主,合并高乳酸血癥,出血傾向也較常見,最常見的為皮膚、黏膜出血和鼻衄,也可以合并上消化道出血,約半數(shù)左右的患者出現(xiàn)貧血。并非所有患者都有低血糖發(fā)作,空腹血糖低于正常值。2.型II型糖原累積癥的主要病理表現(xiàn)為糖原沉積于骨骼肌,心肌和平滑肌,臨床可表現(xiàn)為肌肉無力,心肌肥大,心功能不全等癥狀,嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭而死亡。3.型患者體內(nèi)堆積多分支糖原,故本病又稱界限糊精病。主要表現(xiàn):低血糖,較型輕微;肝腫大,可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化;生長延遲。4.型由于本型患者體內(nèi)堆積有少分支糖原,本病又稱支鏈淀粉病。主要表現(xiàn)為肝腫大、肝硬化、生長障礙、肌張力低。肝臟呈小結(jié)節(jié)性肝硬化伴有寬纖維束圍繞或插入肝小葉。門脈區(qū)膽管輕度增生。白色的兩染性物質(zhì)或嗜堿性染色物質(zhì)沉積在肝細(xì)胞、心肌、骨骼肌和腦細(xì)胞。肝小葉周邊細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)嗜酸性或無色包涵體沉積在細(xì)胞漿,把肝細(xì)胞核推向一側(cè)?;颊叨嘤?周歲內(nèi)死于心臟和肝臟衰竭。5.型因肌肉缺乏磷酸化酶,患者肌肉中雖有高含量糖原但運(yùn)動后血中少或無乳酸。該病多于青少年階段發(fā)作?;颊卟荒芡瓿芍卸冗\(yùn)動,但幅度較小的肌肉活動不受限制,患者的肌肉易疲勞,易發(fā)生肌痙攣,患者可出現(xiàn)肌球蛋白尿。6.型主要表現(xiàn)為肝大,低血糖則表現(xiàn)較輕,甚至無低血糖的癥狀。7.型患者運(yùn)動后肌肉疼痛痙攣,有肌球蛋白尿,輕度非球形紅細(xì)胞溶血性貧血。8.磷酸酶b激酶缺乏癥(或型糖原累積癥):患者肝大,偶有空腹低血糖,生長遲緩。預(yù)后情況GSDI型患者在適當(dāng)?shù)娘嬍持委煹那闆r下,他們的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可以完全正常,但是,如果反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖,則會導(dǎo)致智力缺陷。I型GSD特殊的并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松癥和病理性骨折,高尿酸血癥會引起癥狀性的痛風(fēng),胰腺炎則是高三酰甘油血癥的一個并發(fā)癥,部分病例可發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下,嚴(yán)重的肺動脈高壓。GSDII型患者根據(jù)發(fā)病年齡,一般將Pompe病分為兩大類:嬰兒型和晚發(fā)型。嬰兒型疾病進(jìn)展迅速,患者一般一周歲內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。晚發(fā)型病人一般在2-6歲開始發(fā)病發(fā),疾病進(jìn)展較緩慢,成人發(fā)病主要涉及骨骼肌。嬰兒型在非洲裔美國人和中國人(主要為臺灣研究數(shù)據(jù))發(fā)病率較高,而晚發(fā)型在荷蘭人群發(fā)病率較高。GSD型患者可能會出現(xiàn)進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭; 在肝臟病后期可以進(jìn)行肝移植治療,肝移植后肝臟 AGL 活性正常,但白細(xì)胞AGL 活性仍缺乏; 所以GSD型患者需要密切隨訪肝臟的病理變化。治療(GSDI型治療)1.由于GsdI型會引起患者低血糖,因此我認(rèn)為可以通過口服玉米淀粉來提高患者的血糖水平,由于玉米淀粉是淀粉酶和支鏈淀粉的混合物,其中淀粉酶含量為20%- 30%,煮熟的的玉米淀粉很快被消化,可以迅速提升葡萄糖含量,同時可以長時間提供足夠的外源性葡萄糖。2.由于GsdI型會引起患者的乳酸含量過高,因此可以服用一些含有碳酸氫鈉的藥物來中和乳酸。3. 由于I型糖原累積癥是由基因突變導(dǎo)致的疾病,且影響的組織主要為肝和腎,故可考慮采用基因工程的技術(shù)進(jìn)行治療。GSD-Ia是由于葡萄糖6-磷酸酶基因缺陷而導(dǎo)致的。因此我們可以通過體外獲取葡萄糖6-磷酸酶基因后通過顯微注射法(我

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