改善難溶性藥物溶解度的方法.doc

增加難溶性藥物溶解度的方法摘要：對目前提高藥物溶解度方法進行分析歸納, 總結加入增溶劑、加入助溶劑、使用復合溶劑、調節(jié)溶液pH值等增加難溶性藥物的溶解度的方法關鍵詞: 難溶性;增溶劑;助溶劑;藥物如何增加難溶性藥物溶解度是目前藥劑學研究的一個熱點。在藥物篩選中,很多體外藥理活性很高的藥物為難溶性藥物,要制成適合的溶液劑,必需設法增加其溶解度。使用混合溶劑或加入增溶劑、助溶劑等經典方法可以提高藥物的溶解度。除此之外，脂質體技術，包合物技術和嵌段共聚物技術等新技術也都可以有效增加藥物溶解度，并越來越多地運用到制劑工作中去。1合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經體內化學或酶代謝,能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。藥物通過修飾成酯或進行分子結構修飾形成以共價鍵結合親水性大分子的前體藥物,可增加難溶性藥物的水溶性。藥物與無機酸成酯可顯著改善其在水中的溶解性,進而改善其生物利用度和提高療效。ErnstBinderup等1合成了抗癌藥CHS828的水溶性前體藥物EB1627,實驗結果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5時的溶解度分別比CHS828提高240倍和600倍以上,從而使其可以制備成注射液等制劑。依托泊苷為一抗癌藥物,難溶于水,影響其臨床應用, Chabot等2比較了其磷酸酯前藥與原藥在人體內的吸收,發(fā)現(xiàn)無論在高劑量( 100mgkg- 1)或低劑量( 100mgkg- 1)下,前藥較之原藥的生物利用度皆有約19%的提高。Yoshimi等3的研究表明在難溶性藥物分子中引入親脂基團,藥物脂溶性增加的同時,水溶性降低,并不能改善吸收;但此時若再引入氨基酸分子制備成水溶性前藥,藥物的吸收可顯著增加。2調節(jié)pH值通過調節(jié)溶液pH值而增加可解離的(弱)酸性或(弱)堿性藥物的解離度是一種簡單有效的常用增溶方法之一。對于弱酸性藥物常用堿或有機胺與之成鹽,如氫氧化鈉、乙二胺、三乙醇胺等;對于弱堿性藥物常用無機酸或有機酸等與之成鹽,如鹽酸,硫酸、磷酸、抗壞血酸等。同一種弱酸或弱堿性藥物用不同堿或酸成鹽,其溶解度有差別,如可待因用磷酸成鹽比用氫溴酸成鹽相差較大。通常某些有機酸的鈉鹽或鉀鹽的溶解度都較大,如水楊酸鈉。3使用增溶劑增溶劑的增溶作用,主要基于表面活性劑具有形成膠團的基本特性,即表面活性劑溶解于水時,在單分子表面膜形成的同時,溶液內部的表面活性劑分子,為使體系能量趨于最低,自動形成親水基向外(形成柵狀層,疏水基向內(形成烴核中心區(qū))的締合體,這種締合體稱作膠團。溶液中膠團數量開始顯著增加時,表面活性劑的濃度稱為臨界膠團濃度,達到CMC時,依據“相似者相容”原理,即具增溶作用,非極性溶質溶解在烴核中。這樣難溶于水藥物不僅在水中的溶解度得到大大提高,而且因為處于非極性區(qū)而與水分子的接觸減少而避免了水解反應和氧化反應,穩(wěn)定性也得到提高。影響增溶的因素有很多,主要有以下幾中: 增溶劑的用量一定要在臨界膠團濃度以上,這時藥物的溶解度隨增溶劑用理的增加而增大;同系物增溶劑直鏈(碳鏈)愈長增溶量越大。一定量的電解質的加入可增大增溶量,原因是電解質的加入降低了形成臨界膠團濃度,中和了膠團所帶電荷,使膠團的有效空間增大,有利于被增溶物進入膠團。如加過量電解質會產生鹽析。一般先將增溶劑于難溶性藥物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀釋,則能很好溶解,否則增溶效果不好。使用復合增溶劑可能會使CMC降低,從而更有利于增溶。調節(jié)pH值也會影響增溶劑對可解離藥物的增溶效果。4應用潛溶劑常用極性較小的有機溶媒與水混合,使非極性藥物更好地與溶劑親和。理論上,極性參數越小的有機溶劑用于極性越小的藥物的增溶效果會更好。因為極性小的溶劑加入,使藥物所處的環(huán)境極性變小,從而還可減少藥物的水解反應和氧化反應而增加穩(wěn)定性。調節(jié)pH值也會影響潛溶劑對可解離的藥物(具有酸(堿)性藥物)的增溶效果。常用的潛溶劑有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。選用時應注意溶劑對人體毒性、刺激性、吸收與療效等方面的影響。例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潛溶劑不同于增溶劑和助溶劑,它主要是使用混合溶媒,根據不同的溶劑對藥物分子的不同結構具有特殊親和力的原理,能使藥物在某一比例時達到最大溶解度。5 脂質體脂質體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體,脂質體是雙分子類脂組成的封閉膜性微球,其結構類似于生物膜。脂質體可以將脂溶性藥物包裹在泡囊疏水基團的夾層中,從而增加藥物溶解度;同時,脂質體具有一定的靶向性,可以改變被包封藥物的體內分布,提高藥物治療指數,降低藥物毒性。因此,脂質體作為難溶性藥物的載體顯示了明顯的優(yōu)越性。Crosasso等4采用薄膜分散法,將處方組成確定為PC(磷脂酰膽堿) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩爾比為91,制備紫杉醇脂質體,使紫杉酵溶解度達1. 01. 5mgmL- 1。El2Samaligy等5將難溶性脂肪肝治療用藥水飛薊素制成脂質體給藥系統(tǒng),結果發(fā)現(xiàn),卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐溫20為9110. 5時,溶解度增加,藥物吸收和滲透性達到最好。Yuan等6制備了PEG24000的槲皮素脂質體,抑制實體瘤實驗結果顯示,槲皮素在血漿中的半衰期( t1/2)長達2h,抑瘤效果顯著提高,小鼠40d存活率達到40%,證明脂質體能夠提高槲皮素溶解性,有效提高腫瘤組織生物利用度和抗腫瘤治療效果。6嵌段共聚物膠束嵌段共聚物是指在單一線性分子中存在2種或2種以上結構不同的鏈段,可根據需要合成具有特定化學結構、分子量的共聚物,在水溶液中形成球狀膠束,其疏水嵌段構成膠束的芯,親水嵌段構成水合性外殼,膠束直徑在納米級范圍。由于膠束具有粒徑小、粒度分布窄、載藥量高和改變包載藥物體內分布等特點,因此嵌段共聚物膠束主要用作2類藥物載體:一類是毒性大、療效好的難溶性藥物,其可被有效地增溶至膠束中,利用膠束相對粒徑較小,通過EPR效應有效地將抗腫瘤藥物遞送至腫瘤部位。另一類是在生理環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物,如基因藥物。萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸芐酯(PEG2PBLG)共聚物納米膠束粒徑在30245nm范圍,膠束呈核2殼型結構, PEG2PBLG膠束大大增溶了疏水性藥物7。Mathot等8、9制備單甲基醚PEG(750) 2聚(環(huán)丙烷2己內酯)嵌段膠束,結果顯示大鼠口服生物利用度達到40%,膠束是通過被動擴散及胞吞作用透過消化道膜,其較小的粒徑有助于穿透生物膜,達到增加藥物溶解從而提高生物利用度的目的。7制成環(huán)糊精包合物環(huán)糊精(cyclodextrin,簡稱CD)是一種環(huán)狀低聚糖化合物,具有特殊的環(huán)狀中空圓筒型結構,內徑0. 70. 8 nm. 在一定條件下能與客分子(如藥物)形成包合物。常用的2環(huán)糊精,具有由7個葡萄糖分子組成的環(huán)形結構,與藥物經適當處理后,可將藥物包裹于其環(huán)狀結構中形成超微囊包合物,可增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性10。天然環(huán)糊精在水中和有機溶劑中的溶解度都較小,其羥基呈現(xiàn)類似酶的催化作用,影響了藥物的穩(wěn)定性。為了克服這些缺點,需對其進行結構改造。因此,目前對其改性的研究非?；钴S。改性后的環(huán)糊精對藥物具有增溶、增穩(wěn)、降低毒性等作用;部分甲基化2環(huán)糊精無毒,它的增溶作用遠大于2環(huán)糊精。一些藥物2環(huán)糊精包合物的含藥量較低,包合效率不高,因此在藥物2環(huán)糊精包合物的形成過程中,常使用各種不同的添加劑。如羥丙基甲基纖維素能增強地塞米松與22羥丙基2環(huán)糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增強了巴比妥與2CD的包合作用11。當2CD與表面活性劑按適當比例混合,有的可產生協(xié)同、增敏作用。8結語近年來,研究者發(fā)現(xiàn)的難溶性藥物越來越多,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性,許多藥物的溶解度為lgml- 1以下。增加難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,從而促進藥物在人體的吸收,提高藥物的臨床療效,已成為當代藥物制劑開發(fā)的研究重點。隨著藥學領域中新技術、新材料的發(fā)展,難溶性藥物的溶解度得以解決，通過口腹給藥也可獲得較好的吸收和生物利用度。1 Ernst Binderup, Fredrik Bjorkling, Pernille Vig Hjarna, et al. EB1627: a solubleprodrugof the potent anticancer cyanoguani2 dine CHS828J . Bioorganic &Medicinal ChemistryLetters,2005, 15(10):2491.2Chabot GG, ArmandJP, Terret C, et al. Etoposide bioavailabilityafteroral administrationof theprodrugetoposidephosphate incanc2erpatients during a phase I studyJ . J Clin Oncol, 2003, 14(7):20203YoshimiA, HashizumeH. Importance of hydrolysis of amino acid moiety in water soluble prodrugs of disodiumcromoglycate for increased oral bioavailability J . J Pharmacobio2Dyn, 2003, 15(7):3394CrosassoP, CerutiM, BrusaP, et al. Preparationcharacteri2zation And properties of stabilizedpaclitaxel2containing liposomesJ. J Control Release, 2000, 63:195El2SamaligyMS, AfifiNN,MahmoudEA. Increasingbioavailabili2tyof silymarinusingabuccal liposomal deliverysystem: preparation and experimental design investigationJ . Int J Pharm,2006, 308(122):1406YuanZP ,ChenLJ ,FanLY, et al. Liposomal quercetin, efficiently suppresses growth of solid tumors in murine modelsJ. ClinCancerRes, 2006, 12(10):31937潘仕榮,馮敏. 茶普生/聚乙二醇2聚谷氨酸芐酯共聚物納米膠束J. 中山大學學報(醫(yī)學科學版) , 2003, 24(1):528Mathot F, vanBeijsterveldtL, PreatV, et al. Intestinal uptake and biodistributionof novel polymericmicelles after oral administration J . J ControlRelease, 2006, 111(122): 479Mathot F, des RieuxA, ArienA,et al. Transport me