改善難溶性藥物溶解度的方法.doc

增加難溶性藥物溶解度的方法摘要：對(duì)目前提高藥物溶解度方法進(jìn)行分析歸納, 總結(jié)加入增溶劑、加入助溶劑、使用復(fù)合溶劑、調(diào)節(jié)溶液pH值等增加難溶性藥物的溶解度的方法關(guān)鍵詞: 難溶性;增溶劑;助溶劑;藥物如何增加難溶性藥物溶解度是目前藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。在藥物篩選中,很多體外藥理活性很高的藥物為難溶性藥物,要制成適合的溶液劑,必需設(shè)法增加其溶解度。使用混合溶劑或加入增溶劑、助溶劑等經(jīng)典方法可以提高藥物的溶解度。除此之外，脂質(zhì)體技術(shù)，包合物技術(shù)和嵌段共聚物技術(shù)等新技術(shù)也都可以有效增加藥物溶解度，并越來越多地運(yùn)用到制劑工作中去。1合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝,能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。藥物通過修飾成酯或進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價(jià)鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物,可增加難溶性藥物的水溶性。藥物與無機(jī)酸成酯可顯著改善其在水中的溶解性,進(jìn)而改善其生物利用度和提高療效。ErnstBinderup等1合成了抗癌藥CHS828的水溶性前體藥物EB1627,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5時(shí)的溶解度分別比CHS828提高240倍和600倍以上,從而使其可以制備成注射液等制劑。依托泊苷為一抗癌藥物,難溶于水,影響其臨床應(yīng)用, Chabot等2比較了其磷酸酯前藥與原藥在人體內(nèi)的吸收,發(fā)現(xiàn)無論在高劑量( 100mgkg- 1)或低劑量( 100mgkg- 1)下,前藥較之原藥的生物利用度皆有約19%的提高。Yoshimi等3的研究表明在難溶性藥物分子中引入親脂基團(tuán),藥物脂溶性增加的同時(shí),水溶性降低,并不能改善吸收;但此時(shí)若再引入氨基酸分子制備成水溶性前藥,藥物的吸收可顯著增加。2調(diào)節(jié)pH值通過調(diào)節(jié)溶液pH值而增加可解離的(弱)酸性或(弱)堿性藥物的解離度是一種簡(jiǎn)單有效的常用增溶方法之一。對(duì)于弱酸性藥物常用堿或有機(jī)胺與之成鹽,如氫氧化鈉、乙二胺、三乙醇胺等;對(duì)于弱堿性藥物常用無機(jī)酸或有機(jī)酸等與之成鹽,如鹽酸,硫酸、磷酸、抗壞血酸等。同一種弱酸或弱堿性藥物用不同堿或酸成鹽,其溶解度有差別,如可待因用磷酸成鹽比用氫溴酸成鹽相差較大。通常某些有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽的溶解度都較大,如水楊酸鈉。3使用增溶劑增溶劑的增溶作用,主要基于表面活性劑具有形成膠團(tuán)的基本特性,即表面活性劑溶解于水時(shí),在單分子表面膜形成的同時(shí),溶液內(nèi)部的表面活性劑分子,為使體系能量趨于最低,自動(dòng)形成親水基向外(形成柵狀層,疏水基向內(nèi)(形成烴核中心區(qū))的締合體,這種締合體稱作膠團(tuán)。溶液中膠團(tuán)數(shù)量開始顯著增加時(shí),表面活性劑的濃度稱為臨界膠團(tuán)濃度,達(dá)到CMC時(shí),依據(jù)“相似者相容”原理,即具增溶作用,非極性溶質(zhì)溶解在烴核中。這樣難溶于水藥物不僅在水中的溶解度得到大大提高,而且因?yàn)樘幱诜菢O性區(qū)而與水分子的接觸減少而避免了水解反應(yīng)和氧化反應(yīng),穩(wěn)定性也得到提高。影響增溶的因素有很多,主要有以下幾中: 增溶劑的用量一定要在臨界膠團(tuán)濃度以上,這時(shí)藥物的溶解度隨增溶劑用理的增加而增大;同系物增溶劑直鏈(碳鏈)愈長增溶量越大。一定量的電解質(zhì)的加入可增大增溶量,原因是電解質(zhì)的加入降低了形成臨界膠團(tuán)濃度,中和了膠團(tuán)所帶電荷,使膠團(tuán)的有效空間增大,有利于被增溶物進(jìn)入膠團(tuán)。如加過量電解質(zhì)會(huì)產(chǎn)生鹽析。一般先將增溶劑于難溶性藥物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀釋,則能很好溶解,否則增溶效果不好。使用復(fù)合增溶劑可能會(huì)使CMC降低,從而更有利于增溶。調(diào)節(jié)pH值也會(huì)影響增溶劑對(duì)可解離藥物的增溶效果。4應(yīng)用潛溶劑常用極性較小的有機(jī)溶媒與水混合,使非極性藥物更好地與溶劑親和。理論上,極性參數(shù)越小的有機(jī)溶劑用于極性越小的藥物的增溶效果會(huì)更好。因?yàn)闃O性小的溶劑加入,使藥物所處的環(huán)境極性變小,從而還可減少藥物的水解反應(yīng)和氧化反應(yīng)而增加穩(wěn)定性。調(diào)節(jié)pH值也會(huì)影響潛溶劑對(duì)可解離的藥物(具有酸(堿)性藥物)的增溶效果。常用的潛溶劑有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。選用時(shí)應(yīng)注意溶劑對(duì)人體毒性、刺激性、吸收與療效等方面的影響。例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潛溶劑不同于增溶劑和助溶劑,它主要是使用混合溶媒,根據(jù)不同的溶劑對(duì)藥物分子的不同結(jié)構(gòu)具有特殊親和力的原理,能使藥物在某一比例時(shí)達(dá)到最大溶解度。5 脂質(zhì)體脂質(zhì)體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體,脂質(zhì)體是雙分子類脂組成的封閉膜性微球,其結(jié)構(gòu)類似于生物膜。脂質(zhì)體可以將脂溶性藥物包裹在泡囊疏水基團(tuán)的夾層中,從而增加藥物溶解度;同時(shí),脂質(zhì)體具有一定的靶向性,可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布,提高藥物治療指數(shù),降低藥物毒性。因此,脂質(zhì)體作為難溶性藥物的載體顯示了明顯的優(yōu)越性。Crosasso等4采用薄膜分散法,將處方組成確定為PC(磷脂酰膽堿) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩爾比為91,制備紫杉醇脂質(zhì)體,使紫杉酵溶解度達(dá)1. 01. 5mgmL- 1。El2Samaligy等5將難溶性脂肪肝治療用藥水飛薊素制成脂質(zhì)體給藥系統(tǒng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐溫20為9110. 5時(shí),溶解度增加,藥物吸收和滲透性達(dá)到最好。Yuan等6制備了PEG24000的槲皮素脂質(zhì)體,抑制實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,槲皮素在血漿中的半衰期( t1/2)長達(dá)2h,抑瘤效果顯著提高,小鼠40d存活率達(dá)到40%,證明脂質(zhì)體能夠提高槲皮素溶解性,有效提高腫瘤組織生物利用度和抗腫瘤治療效果。6嵌段共聚物膠束嵌段共聚物是指在單一線性分子中存在2種或2種以上結(jié)構(gòu)不同的鏈段,可根據(jù)需要合成具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量的共聚物,在水溶液中形成球狀膠束,其疏水嵌段構(gòu)成膠束的芯,親水嵌段構(gòu)成水合性外殼,膠束直徑在納米級(jí)范圍。由于膠束具有粒徑小、粒度分布窄、載藥量高和改變包載藥物體內(nèi)分布等特點(diǎn),因此嵌段共聚物膠束主要用作2類藥物載體:一類是毒性大、療效好的難溶性藥物,其可被有效地增溶至膠束中,利用膠束相對(duì)粒徑較小,通過EPR效應(yīng)有效地將抗腫瘤藥物遞送至腫瘤部位。另一類是在生理環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物,如基因藥物。萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸芐酯(PEG2PBLG)共聚物納米膠束粒徑在30245nm范圍,膠束呈核2殼型結(jié)構(gòu), PEG2PBLG膠束大大增溶了疏水性藥物7。Mathot等8、9制備單甲基醚PEG(750) 2聚(環(huán)丙烷2己內(nèi)酯)嵌段膠束,結(jié)果顯示大鼠口服生物利用度達(dá)到40%,膠束是通過被動(dòng)擴(kuò)散及胞吞作用透過消化道膜,其較小的粒徑有助于穿透生物膜,達(dá)到增加藥物溶解從而提高生物利用度的目的。7制成環(huán)糊精包合物環(huán)糊精(cyclodextrin,簡(jiǎn)稱CD)是一種環(huán)狀低聚糖化合物,具有特殊的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型結(jié)構(gòu),內(nèi)徑0. 70. 8 nm. 在一定條件下能與客分子(如藥物)形成包合物。常用的2環(huán)糊精,具有由7個(gè)葡萄糖分子組成的環(huán)形結(jié)構(gòu),與藥物經(jīng)適當(dāng)處理后,可將藥物包裹于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中形成超微囊包合物,可增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性10。天然環(huán)糊精在水中和有機(jī)溶劑中的溶解度都較小,其羥基呈現(xiàn)類似酶的催化作用,影響了藥物的穩(wěn)定性。為了克服這些缺點(diǎn),需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。因此,目前對(duì)其改性的研究非?；钴S。改性后的環(huán)糊精對(duì)藥物具有增溶、增穩(wěn)、降低毒性等作用;部分甲基化2環(huán)糊精無毒,它的增溶作用遠(yuǎn)大于2環(huán)糊精。一些藥物2環(huán)糊精包合物的含藥量較低,包合效率不高,因此在藥物2環(huán)糊精包合物的形成過程中,常使用各種不同的添加劑。如羥丙基甲基纖維素能增強(qiáng)地塞米松與22羥丙基2環(huán)糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增強(qiáng)了巴比妥與2CD的包合作用11。當(dāng)2CD與表面活性劑按適當(dāng)比例混合,有的可產(chǎn)生協(xié)同、增敏作用。8結(jié)語近年來,研究者發(fā)現(xiàn)的難溶性藥物越來越多,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性,許多藥物的溶解度為lgml- 1以下。增加難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,從而促進(jìn)藥物在人體的吸收,提高藥物的臨床療效,已成為當(dāng)代藥物制劑開發(fā)的研究重點(diǎn)。隨著藥學(xué)領(lǐng)域中新技術(shù)、新材料的發(fā)展,難溶性藥物的溶解度得以解決，通過口腹給藥也可獲得較好的吸收和生物利用度。1 Ernst Binderup, Fredrik Bjorkling, Pernille Vig Hjarna, et al. EB1627: a solubleprodrugof the potent anticancer cyanoguani2 dine CHS828J . Bioorganic &Medicinal ChemistryLetters,2005, 15(10):2491.2Chabot GG, ArmandJP, Terret C, et al. Etoposide bioavailabilityafteroral administrationof theprodrugetoposidephosphate incanc2erpatients during a phase I studyJ . J Clin Oncol, 2003, 14(7):20203YoshimiA, HashizumeH. Importance of hydrolysis of amino acid moiety in water soluble prodrugs of disodiumcromoglycate for increased oral bioavailability J . J Pharmacobio2Dyn, 2003, 15(7):3394CrosassoP, CerutiM, BrusaP, et al. Preparationcharacteri2zation And properties of stabilizedpaclitaxel2containing liposomesJ. J Control Release, 2000, 63:195El2SamaligyMS, AfifiNN,MahmoudEA. Increasingbioavailabili2tyof silymarinusingabuccal liposomal deliverysystem: preparation and experimental design investigationJ . Int J Pharm,2006, 308(122):1406YuanZP ,ChenLJ ,FanLY, et al. Liposomal quercetin, efficiently suppresses growth of solid tumors in murine modelsJ. 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