(綜述)噴射冷凍技術在氣道腔內疾病中的應用現(xiàn)狀及未來.doc

噴射冷凍技術在氣道腔內疾病中的應用現(xiàn)狀及未來首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 呼吸內科孔穎穎 張 杰冷凍技術用于治療氣道疾病已有40多年的歷史，傳統(tǒng)的冷凍需將冷凍探頭直接與病變組織接觸或插入病變組織，由于探頭表面積局限，所以通常起效慢，耗時長1，適用于范圍較小的病變。2005年，Johnston首次提出了噴射冷凍的概念，并將其成功用于Barratt食管病人。該新型冷凍探頭布滿放射狀的噴射小孔，大大提高了冷凍效率，更適用于范圍較廣、表面凹凸不平的病變。噴射冷凍在消化內鏡Barratt食管及食管癌領域中積累了很多經(jīng)驗，但由于呼吸道自身的特點，其腔內治療的難度與危險性遠遠高于消化內鏡，目前在國外剛剛開始有醫(yī)生在臨床應用，而國內尚未開展，我院曾用自行研制的設備進行了動物實驗，但并未在臨床應用。本文結合目前已有的文獻與我們在國外觀察操作演示的情況及我們自己的動物實驗結果擬從噴射冷凍機制、設備、操作流程、相關臨床研究及不良反應等方面進行綜述，探討這項技術在氣道腔內疾病中的應用現(xiàn)狀及未來。一、噴射冷凍機制及相關設備的研制噴射冷凍技術是由兩個不同的研究小組獨立發(fā)明的：美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Pascricha領導的研究小組2和貝塞斯達國防醫(yī)科大學的Johnson領導的研究小組3。與傳統(tǒng)冷凍一樣，基本設備包括制冷源、控制裝置、冷凍探頭。兩個研究小組分別在內鏡下噴射N2O或液氮冷凍胃腸道粘膜或粘膜相關病變，兩者的原理、設備、制冷源均不同，產(chǎn)生的臨床效果也不相同。Pascricha使用的設備采用了Joule-Thompson效應原理，在這種設備中氣體（N2O）在450-750psi的壓力下由噴射導管內快速釋放出來。在導管頂端，氣體的釋放和快速膨脹產(chǎn)生冷凍效果。由于該設備中的高壓力很危險，故不宜在氣道內應用。我們自行研制的設備與Pascricha的設備完全一樣，只不過我們用的冷媒不是N2O，由于N2O是麻醉氣體，臨床不好控制，我們采用了臨床常用的冷媒CO2，在動物實驗中遇到了與Pascricha研究小組同樣的問題，由于大量的CO2氣體由噴射導管內快速釋放出來導致了實驗犬的窒息，而降低噴射壓力減少CO2氣體流量后，則冷凍效果大為降低，達不到臨床實用的效果。Johnson的設備使用了儲存在一個特殊設計系統(tǒng)中的液氮，操作過程中壓力很低(2-4psi)，相對安全。液氮從液態(tài)轉變?yōu)闅鈶B(tài)吸收周圍熱量，能使探頭頂端的最低溫度達到-196，局部低溫造成細胞內冰晶形成和物理性損傷，使細胞脫水皺縮，微血管血栓形成4，最后導致細胞立即壞死，冷凍效率較高5。動物實驗和臨床研究表明，腫瘤組織比正常組織更容易受到冷凍的破壞。我們在美國看到在氣道疾病中真正用于臨床的是與Johnson的設備設計完全相同的，是由美國CSA Medical公司生產(chǎn)的。二、操作流程全身麻醉下采用氣管插管或喉罩建立人工氣道，也可以使用硬質支氣管鏡作為人工氣道和工作通道，聯(lián)合軟質支氣管鏡，在機械通氣條件下進行噴射冷凍治療。首先將7F的冷凍噴射導管經(jīng)氣管鏡的工作通道送入氣道內，踩動腳踏開關后約5s，在冷效應作用下，使組織發(fā)白、脫水。松開開關后，使其自然融化，約30-60s不等，完成一次冷凍消融循環(huán)的時間約 1min ，大多數(shù)冷凍過程均在可視條件下完成，防止凍傷正常的氣道壁。消化內鏡方面的文獻提出，由于液氮可使溫度迅速下降，接觸粘膜后立即汽化，導致消化道內壓力急劇升高，因此在操作時必須放置減壓管6。同樣，在氣道應用時，一方面液氮汽化占據(jù)氧氣的空間，可能會導致病人窒息，另一方面大量的氣體會模糊術者視線，無法再操作下去，所以必須保證充足的排氣，使液氮發(fā)揮作用后產(chǎn)生的多余氣體迅速排出。如果使用喉面罩麻醉，術者準確定位病變部位后，需將喉面罩導管拉出1cm以確保氣體從聲門排出。如果使用氣管插管，需將氣管插管的球囊放氣，使氣體從氣管插管兩側通過。整個過程中，術者必須通過聽、看、感受氣體的流出，以防胸內壓過高或氧分壓過低。術中應監(jiān)護心電圖、血壓、呼吸、氧飽和度。三、相關臨床研究1、用于聲門及聲門下狹窄 2010年，Krimsky WS等對3例聲門及聲門下狹窄的患者應用噴射冷凍并聯(lián)合球囊擴張治療7，3例均為女性，每次噴射冷凍持續(xù)5s，經(jīng)4個循環(huán)，并聯(lián)合球囊擴張（療效見下表）。該研究初步證明了噴射冷凍的安全有效性，但氣道通暢維持時間有有較大差異，可能與患者年齡及狹窄病因有關。2、用于良性氣道狹窄2010年，Hiran C等用噴射冷凍聯(lián)合球囊擴張治療35例良性氣道狹窄患者8，狹窄病因分別為，氣管插管5例、氣管切開6例、外科術后3例、放射性氣管狹窄2例、少見原因所致12例及不明原因7例。狹窄部位分別為，聲門下18例、氣管9例及支氣管8例。該研究中每一次噴射冷凍時間持續(xù)5s，經(jīng)3-4個循環(huán)后，行球囊擴張，然后再行3-4個冷凍循環(huán)。術前根據(jù)患者氣道狹窄程度進行分級，1級 0-25%、2級 26%-50%、3級 51%-75%及4級 76%-100%。結果顯示治療前患者平均氣道狹窄程度為3.5級，治療后為2.03級。12例(36.4%)氣道狹窄癥狀消失，16例(48.5%)癥狀改善，4例(12.1%)癥狀無改善或惡化，1例(3%)死于其它癌癥。結論認為噴射冷凍可用于良性氣道狹窄，雖然致細胞死亡的程度與熱方法，如APC 或激光相似，但由于噴射冷凍不破壞細胞外基質及下層組織的結構，因此在組織損傷愈合時形成的瘢痕組織較少，可使兩次介入治療的間隔期延長，避免頻繁介入治療造成的損害9。3、用于惡性氣道腫瘤 2012年，David J等對80例惡性氣道腫瘤患者進行了114例次噴射冷凍治療，術中聯(lián)合活檢鉗夾除10。其中轉移性腫瘤26例、鱗癌20例、非小細胞肺癌17例、小細胞肺癌3例、氣管腺樣囊性癌1例及其它腫瘤13例。80%以上的患者接受治療前已是腫瘤IV期，氣道狹窄程度達4級，均伴有不同程度的呼吸困難及咯血，喪失外科手術治療機會。經(jīng)噴射冷凍治療后，氣道狹窄程度均明顯減輕。該項研究認為，噴射冷凍治療惡性腫瘤具有獨特的優(yōu)勢，惡性腫瘤一般血供比較豐富，直接用活檢鉗夾除腫瘤常常會導致比較明顯的出血，傳統(tǒng)的接觸法冷凍凍融速度慢，而凍切常導致術中出血量大，并且很難定位出血點，不能快速止血，操作困難。而噴射冷凍可以快速反復凍融腫瘤，使瘤體血供減少，可減少術中出血量。這樣既可使手術視野清晰，又避免了盲目操作可能造成的氣道壁損傷11。故噴射冷凍可用于處理血供豐富、含水量多的病變。4、用于胸膜腺瘤 對于胸膜腺瘤，國外也有關于應用噴射冷凍治療的個案報道。 Downie G等應用噴射冷凍治療壁層胸膜腺癌12，該病人經(jīng)傳統(tǒng)方法治療無效，在鎮(zhèn)靜和局部鎮(zhèn)痛下在胸腔鏡下行噴射冷凍，3天后復查胸腔鏡顯示腫瘤體積縮小50%以上。3個月后復查，發(fā)現(xiàn)治療部位有增生，但經(jīng)活檢證實為慢性炎性組織，并非腺癌復發(fā)。四、不良反應噴射冷凍治療最常見的并發(fā)癥為出血，均為輕度，只有1例惡性氣道腫瘤患者發(fā)生了大出血，但經(jīng)噴射冷凍可控制，尚無因出血導致血流動力學紊亂的報道。共有5例死亡的報道，術中死亡2例，年齡分別為79歲、55歲，均為癌癥IV期，其中1例合并冠心病；術后因呼吸衰竭死亡3例。死亡的發(fā)生可能與患者術前合并癥多有關（大多數(shù)合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等），與腫瘤的部位性質無關10。還有1例術中發(fā)生心臟驟停，但收入重癥監(jiān)護室后恢復。其余并發(fā)癥均為自限性，包括術者血壓升高、心動過速、心動過緩、ST-T改變，可能因氣道內壓的增加影響心臟傳導系統(tǒng)所致。值得注意的是，有4例氣胸的報道，但只有1例需要引流。有專家J. Scott Ferguson提出相反的結論，他行多次噴射冷凍治療，只發(fā)生一次輕微的心動過緩，推測并發(fā)癥的發(fā)生率與患者情況、術者經(jīng)驗、麻醉監(jiān)護有關，故病人的選擇應慎重10。五、小結根據(jù)現(xiàn)有的研究結果來看，噴射冷凍技術在氣道腔內疾病中的應用是相對安全且具有一定效果的，其特點如下：（1）非接觸性使用，損傷分布均勻，同時避免了因接觸治療而引起的探頭粘連，組織撕裂。（2）可大面積迅速止血，減少操作時間。(3) 有限的損傷深度，大約2mm，不易發(fā)生氣道穿孔。(4)同接觸冷凍一樣，無氣道失火的危險性。（5）無高頻電效應，因而可用于裝有起搏器的患者。（6）不損傷金屬或硅酮支架，可用于支架內良、惡性組織增生的治療4，并且刺激肉芽組織增生的作用最小。盡管噴射冷凍技術在氣道腔內疾病治療中顯示出其獨特及良好的療效，然而作為新興技術，在推廣、普及過程中仍存在一些問題，如不同病變的治療時間、兩次治療的間隔時間和不良反應的監(jiān)測預防等。故該技術尚需接受更多大樣本臨床試驗的評估，并且需長期隨訪以評價其遠期療效。此外，噴射冷凍產(chǎn)生的氣體需從氣道排出，排出過程中氣體是否會對正常氣道壁產(chǎn)生影響，氣管鏡管腔是否會凍結阻塞，目前尚無相關研究，需進一步探索。 參考文獻 1 Krimsky W S, Broussard J N, Sarkar S A, et al. Bronchoscopic spray cryotherapy: assessment of safety and depth of airway injury. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(3):781-782. 2 Pasricha P J, Hill S, Wadwa K S, et al. Endoscopic cryotherapy: experimental results and first clinical use. Gastrointest Endosc, 1999, 49(5):627-631. 3 Johnston C M, Schoenfeld L P, Mysore J V, et al. 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