動脈粥樣硬化的研究進展ppt.ppt

動脈粥樣硬化的研究進展中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院惠汝太Email Huirutai sglab orgwww sglab org 刺激 細胞吸附 巨噬細胞 泡沫細胞 脂肪紋 動脈粥樣硬化 斑塊 斑塊破裂 14個成員 5個顧問 3個工作人員 22名評閱人 28個學術(shù)組織 11個聯(lián)邦政府 39個組織 閱讀1110篇文獻成果 ATPIIINCEP ATPIII 近兩年進展 一 動脈硬化的危險因素Lp a 升高 提高了CHD的危險 為何ATPIII未列為常規(guī) a 前瞻性研究結(jié)果尚未完全證實Lp a 的獨立CHD預(yù)測作用 b 非裔美國人Lp a 高于白人 但黑人中Lp a 與冠心病的關(guān)系未被證實 c 測定方法不統(tǒng)一ATPIII建議應(yīng)存在下列情形應(yīng)查Lp a a 無傳統(tǒng)危險因素b 有早發(fā)冠心病家族史c 有家族性高膽固醇家族史者 雜合1 500 5 小密LDL 是否能成為CHD的獨立危險因素 但常常合并代謝綜合癥 是CHD的高危險因素 小密LDL 50 治療 1 生活方式2 若合并低HDL 高TG 應(yīng)給藥物治療 煙酸或貝特類 6 同型半胱氨酸 CHD獨立危險因素 腦中風 CDC2004年已肯定 政府硬性規(guī)定面粉中加葉酸 為何目前仍不列為常規(guī) 一級預(yù)防的指標 中國 1 機制不明 與CHD的強度 密切程度不強 與腦中風 2 Clinicaltrial結(jié)果尚未結(jié)束 3 美國人高同型半胱氨酸比率低 9 中國高14 20 CHD家族史者升高 則同時測B12 若B12正常 給葉酸糾正 7 凝血系統(tǒng) 纖維蛋白原 VII因子 PAI 1 t PA vW因子 V因子 中國人極少 與血栓形成有關(guān) 蛋白C ATIII為何不列為常規(guī) 1 關(guān)聯(lián)強度 不強2 無很多治療方法3 無clinicaltrial4 測定方法不統(tǒng)一 高敏C反應(yīng)蛋白 吸煙使其升高 斑塊破裂2 CMV 肺炎衣原體 IgG IgM 8 炎癥因子 11 代謝綜合征NECP標準至少有下列三種1 腹部肥胖腰圍 男 102cm 40in 女 88cm 35in 2 甘油三酯 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C男 40mg 1 mmol L女 45mg 1 1mmol L 4 血壓 130 85mmHg5 空腹血糖 110mg WHO標準胰島素抵抗 及或糖耐量異常 血糖7 8mmol L 140mg dl 并存至少下列兩個因素 腹肥胖腰 臀比 男 0 90及或BMI 30女 0 852 甘油三酯 150mg dl 1 7mmol L 3 HDL C男 35mg 0 9 女 39mg 1 0 4 血壓 140 90mmHg5 尿微白蛋白 20mg min或微白蛋白 肌酐比 30mg 克 12 ABI 踝 臂指數(shù) 正常 0 90Ankle brachialIndex 大血管周圍血管疾病治療規(guī)律鍛煉 飲食 藥物治療 改善血脂 6 12月之內(nèi) 戒煙 正常血壓 控制血糖 抗血栓 用藥Cilostazol OtsukaAmericaPharmaceuticalsInc 西拉他唑 巡能泰 已酮可可堿400mgBid Aspirin50 325mgqdClopidogrel75mgqdTiclopidine250mgBid 血象 PGE1轉(zhuǎn)基因 二 硬冠心病指標 心梗 冠心病死亡軟冠心病指標 心絞痛冠心病同等危險因素 1 其它類型的臨床動脈硬化疾病 1 周圍動脈疾病 ABI 0 9 年冠心病死亡率2 9 2 頸動脈IMT 75 年齡性別 合并TIA 腦中風 年冠心病事件8 3 3 腹主動脈夾層 年死亡率 1 9 2 糖尿病 超重 肥胖 代謝綜合征 腰圍 治療有效 3 10年冠心病危險 20 心梗 冠心病死亡 三 動脈硬化急癥并發(fā)癥 1 心臟破裂 占心梗病人死因的5 31 擴張 彈力纖維降解所致2 主動脈夾層破裂 膠原分解3 腦血管破裂無法預(yù)料 致命性 能用的治療方法有限 因此 高危病人 預(yù)防十分重要 正常狀態(tài) 心血管系統(tǒng)蛋白酶抑制劑占優(yōu)勢 彈力與膠原纖維不被消化 正常動脈 PAI 1 TIMP PA MMPs動脈硬化 PA MMP PAI 1 TIMPs 斑塊中的WBC 巨噬細胞 u PA PAI 1 斑塊不穩(wěn)定的危險因素 脂質(zhì)入量 ox LDL細胞因子血流動力學刺激炎癥感染 IL 6 CRP TNF 纖維蛋白原 Tehascin C高表達 臨床表現(xiàn) 血漿HDL極度低 巨噬細胞儲積大量膽固醇 病因 1999年發(fā)現(xiàn) ABC A1基因 編碼轉(zhuǎn)運體家族的一個ATP結(jié)合盒成員 把膽固醇從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到HDL載體 由于ABC A1突變 造成HDL表達極低 ABC A1 PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor 過氧化體增殖物激活型受體在內(nèi)皮 VSMC表達 調(diào)節(jié)脂肪酸的 氧化與攝取 導(dǎo)致apoAI HDL 是貝特類降脂藥的作用靶點 agonist 減少富含TG的脂蛋白 升高HDL 抗血管炎癥 PPAR Rosuvastatin5 10mg d 10mg 40mg Crestor AstraZeneca 超級他汀不通過Cyp4503A4代謝 如普伐他汀 半衰期長20h 如阿樂 降LDL65 降TG 升HDL 安全 耐受好 Ezetimibe 僅抑制膽固醇的吸收 不影響膽固醇的吸收 四 治療 特殊高脂血病的治療 心血管病基因治療 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院惠汝太MDPhD 一 歷史回顧 1963年JoshuaLederberg在 自然 雜志上對基因治療進行了描述 1989年Rosenberg首先嘗試了人體基因治療 5個晚期黑色素瘤病人 N EngJ Med 1990年9月14日 FDA正式批準腺苷脫氨酶缺乏 ADA 轉(zhuǎn)基因治療 到2004年1月份為止 全世界24個國家918個基因治療的臨床實驗 牽涉到4000多個病人 二 坎坷的經(jīng)歷 1 1999年 18歲的JesseGelsinger患鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲?；溉狈?用人腺病毒 5型載體 去掉E1 E4 1999年9月17日導(dǎo)致Gelsinger死亡 2000年1月 FDA下令暫停此項試驗 給基因治療潑了一盆冷水 VEGF臨床試驗失敗 Genetech股票大跌 波士頓某位醫(yī)生受到全國巨大壓力 急性心肌梗塞猝死 2 2000年 法國報告轉(zhuǎn)基因成功治療罕見X 染色體相關(guān)的嚴重的復(fù)合免疫缺陷 2002年就發(fā)現(xiàn) 10個被治療的兒童中有兩個發(fā)生白血病樣臨床表現(xiàn) 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體整合到LMO2原癌基因增強子 導(dǎo)致過度表達LMO2所致 三 基因治療到底有無希望 1 目前尚無治療方法的癌癥 2 雖有治療方法 但療效不滿意 3 蛋白質(zhì)純化條件嚴格 昂貴 目前尚無滿意的蛋白質(zhì)可供應(yīng)用 2020 3 10 33 可編輯 為此 美國基因治療協(xié)會 ASGT 與歐洲基因治療協(xié)會 ESGT 在自然雜志發(fā)表了他們的意見 Thefieldofgenetherapyisworkingtodevelopnewandbettermethodstotreatavarietyofseveredisorders includinggeneticdiseasessuchashemophiliaandseverecombinedimmunodeficiency SCID andalsocancerandAIDS Theclear cuttherapeuticbenefitsseeninrecentclinicaltrialsofgenetherapyforXSCIDandADA deficientSCIDwarrantjudiciousconsiderationofthebenefitsandrisksofthisapproachcomparedtoimperfectalternatives suchashaplo identicalhematopoieticstemcelltransplantation 靶疾病 癌 66 608個 遺傳性單基因病 9 8 90個 血管病 8 3 76個 感染 6 5 60個 其他 2 6 24個 基因標記 5 8 53 健康志愿者 0 8 7 五大洲24個國家 美國 66 歐洲 27 東歐 少量澳大利亞 12 加拿大 12 日本 10 荷蘭 6 西班牙 3 中國 3 芬蘭 3 其中 英國 11 德國 6 瑞士 3 7 法國 2 比利時 1 6 意大利 1 1 波蘭 3 捷克 1 奧地利 1 以色列 1 新加坡 1 新西蘭 1 瑞典 1 埃及 1 墨西哥 1 南非 1 1 肥厚型心肌病2 原發(fā)性肺動脈高壓3 單基因高血壓4 擴張型心肌病5 LQT6 Brugada7 Marfan s 動脈硬化血管并發(fā)癥 周圍動脈病 糖尿病 冠狀動脈病 缺血 再狹窄靜脈潰瘍心臟移植冠狀動脈病新血管 占67 76 心臟 下肢 心肌保護再生 修復(fù) 防止再狹窄對抗危險因素FGF VEGF PDGF 基因治療周圍血管病 第一個心血管病的基因治療500 1000人 100萬人 年 65萬 130萬 年 病變較廣泛 不適合手術(shù)治療 介入治療受限 1994年 用VEGF治療周圍動脈病下肢嚴重缺血 Tufts大學 為何仍用轉(zhuǎn)基因治療 藥物 動脈硬化抗血小板保護內(nèi)皮cilostazol100mgBid基因治療 由于目前沒有好的蛋白可被臨床用 轉(zhuǎn)基因治療仍不適為一個選擇 判斷療效指標 內(nèi)皮功能 對乙酰膽堿或硝苷反應(yīng)峰步行時間癥狀 疼 步行時間潰瘍大小轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物 蛋白 的血濃度 副作用 炎癥反應(yīng)局部水腫腫瘤血管瘤轉(zhuǎn)基因治療周圍動脈病 用HGF可能更有效 美國 進入 期臨床試驗日本 進入 期 預(yù)備2005年正式上市 基因治療冠心病 傳統(tǒng)治療無效的冠心病心絞痛 包括架橋或PTCA后仍疼 開胸 心肌內(nèi)注射HGFplasmidDNA 導(dǎo)管送入冠狀動脈內(nèi)VEGF165 FGFHGF通過TGF 抑制膠原合成 通過MMP 1 u PA 促使膠原降解治療心肌病纖維化 基因治療再狹窄 VSMC增生遷移 內(nèi)膜增后 抗癌基因P53抑制細胞進入分裂狀態(tài)P21非磷酸化的Rb retinoblastoma視網(wǎng)膜母細胞瘤 抑制細胞增生周期iNOs基因促進內(nèi)皮生長 VEGFHGF 問題 缺乏對照病人較少VEGF 血管漏 反義ribozymes 降解RNA破譯 decoding 法 雙鏈DNA短片與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 改變基因轉(zhuǎn)錄 破譯候選基因E2F Dzau FDA批準 治靜脈橋內(nèi)膜增生 cyclinAcdk2NFKB 心力衰竭 動脈硬化心臟缺血的并發(fā)癥 A 中國500萬 與呼衰鑒別 早診斷 無特效治療方法 需新方法 會越來越多 老年人越來越多新技術(shù) 患冠心病生存下來的多 但沒治瘉 最終發(fā)生心衰 死亡率高 診斷出心衰后 一年死亡率與癌癥相仿或更差 Cowieetal2000 MacIntyreetal2000 Quinnetal2001 3 藥物治療效果有限 缺血心肌病 缺血 功能心肌喪失 纖維化 心縮力 HF藥物 強心 效果有限 沒有增加功能心肌 心衰的根本問題 心肌丟失 增加心肌的方法 心臟移植 問題 1 缺donor 2 排異反應(yīng) 3 冠狀動脈病 4 免疫抑制帶來的感染 淋巴增生性疾病細胞移植胚胎心肌新生兒心肌倫理問題 資源十分有限 3 轉(zhuǎn)基因 如同藥物 受磷蛋白 受體Neuroguilin本來活心肌不多 療效也不好 4 干細胞 胚胎干細胞 ES 好 能分化成人干細胞 種類有限分化分類 1 解剖形態(tài) 2 功能 3 細胞表面標記 4 表達的轉(zhuǎn)錄因子 5 表達的蛋白 5 增加細胞方法 干細胞 ES成人干細胞再分類 1 Totipotent 全能 干細胞 能分化成各種完全分化的機體細胞及胎盤滋養(yǎng)層細胞僅限于胚胎 合子與第一個雙細胞分裂的細胞后代 2 pluripotent 多能 干細胞從三個胚層來的細胞 幾乎能分化成各種機體細胞 但不能生成胎盤及其支持細胞 是受孕5天左右 形成的胚泡 blastocyste 內(nèi)細胞群體 3 multipotential 多潛能 干細胞成人細胞中僅能分化成幾種細胞 與細胞所處環(huán)境有關(guān) 4 unipotential 如上皮干細胞 1 在分離與培養(yǎng)過程中清除xenoproducts 如胚胎成纖維細胞 的方法2 胚胎抗原類別 SSEA 3SSEA 4糖蛋白TRA 1 60TRA 1 81堿性磷酸酶高端粒酶轉(zhuǎn)錄因子Oct 4 3 獲得 心肌細胞表型的細胞 鑒定 形態(tài) 功能 轉(zhuǎn)入體內(nèi)的細胞不能總是多能細胞 若總是多能細胞會產(chǎn)生癌 會引起心律常 因此 只能篩選出完全分化的心肌細胞 加生長因子 或與其他細胞co culture 解決排異問題 1 SCNT 軀