視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病-陳文珍.ppt

神經(jīng)病學(xué)進(jìn)展 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 NeuromyelitisOpticaSpectrumDisordersNMOSD 上海第十人民醫(yī)院陳文珍 視神經(jīng)脊髓炎 neuromyelitisoptica NMO 是視神經(jīng) 脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變 Devic 1894 復(fù)習(xí)了16例病例 他本人見到的1例死亡病例 臨床特征 急性或亞急性起病 單眼或雙眼失明其前或其后數(shù)日 數(shù)周伴橫貫性或上升性脊髓炎后稱 概念 Devic病 Devic綜合征 2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 neuromyelitisopticaspectrumdisorders NMOSD 臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病 可伴隨或不伴隨AQP4 IgG陽性 例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N ON r ON 單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM LETM r LETM 伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等 它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征 部分病例最終演變?yōu)镹MO 2015年國際NMO診斷小組 IPND 制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn) 取消了NMO的單獨(dú)定義 將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中 自此 NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD 它是一組主要由體液免疫參與的抗原 抗體介導(dǎo)的CNS炎性脫髓鞘疾病譜 因?yàn)樵陔S后的觀察研究中發(fā)現(xiàn) 1 NMO和NMOSD在生物學(xué)特性上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 2 部分NMOSD患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)镹MO 3 AQP4 IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質(zhì)性 但目前的免疫治療策略與NMO是相似或相同的 白種人有MS種族易感性 腦干病損為主 100 1 非白種人有NMO易感性 視神經(jīng) 脊髓損害常見可能與遺傳素質(zhì) 種族差異有關(guān)女男患病比例高達(dá) 9 11 1 長期認(rèn)為是MS的臨床亞型 AQP4 IgG陽性徹底分開水通道蛋白 4 aquaporin 4 AQP4 抗體 AQP4 IgG 是與NMOSD發(fā)病密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物 然而 AQP4 IgG陰性患者的免疫發(fā)病機(jī)制往往難以解釋 盡管有人指出髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體 myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody MOG Ab 在AQP4 IgG陰性患者中產(chǎn)生獨(dú)特的臨床特征 但仍不能全面解析NMOSD復(fù)發(fā)的影響因素 病因 流行病學(xué) NMOSD為高復(fù)發(fā) 高致殘性疾病 90 以上患者為多時(shí)相病程 約60 的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā) 90 的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā) 多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙 尿便障礙 NMOSD具有基因易患性 其發(fā)病與復(fù)發(fā)存在地域性和季節(jié)性差異 90 以上的NMOSD患者與HLA等位基因DRB1 0501與DRB1 0301密切相關(guān) 在白種人或高加索人群中 最常見的是DRB1 0301 黑種人或亞洲人的NMO發(fā)病主要與DRB1 0501相關(guān) NMOSD常與一些自身免疫疾病 如干燥綜合征 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象 與經(jīng)典MS不同病變主要累及視神經(jīng) 視交叉 脊髓 胸 頸段 病變多分布于室管膜周圍AQP4高表達(dá)區(qū)域 如延髓最后區(qū) 丘腦 下丘腦 第三和第四腦室周圍 腦室旁 胼胝體 大腦半球白質(zhì)等脊髓壞死 形成空洞膠質(zhì)細(xì)胞增生不顯著壞死反映炎癥過程嚴(yán)重 脫髓鞘 硬化斑 壞死伴血管周圍炎性C浸潤 病理 非特異性病灶 NMOSD的臨床表現(xiàn)及分型 青壯年起病 中位發(fā)病年齡39歲 女性多發(fā) NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI影像特征NMOSD有6組核心臨床癥候其中ON 急性脊髓炎 延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性 需要強(qiáng)調(diào)的是每組核心臨床癥候與影像同時(shí)對應(yīng)存在時(shí)支持NMOSD的診斷特異性最高 如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征 其作為支持診斷的特異性會(huì)有所下降 ON的MRI特征可以為陰性 后三組臨床癥候可以為陰性 結(jié)果見表1 圖1 3 NMOSD 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 ON 視神經(jīng)炎 A 單側(cè)ON B 急性期視神經(jīng)強(qiáng)化 C 雙側(cè)ON 病變節(jié)段 1 2 D 病變累及視交叉 圖一NMOSD患者M(jìn)RI檢查顯示視神經(jīng)病變 箭頭所示 NMOSD 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 A 顯示脊髓長節(jié)段損害 B 為A圖病灶軸位圖 呈中央型損害 C 顯示脊髓呈長節(jié)段橫貫性損害 急性期脊髓腫脹 D 急性期病變明顯強(qiáng)化 E 慢性恢復(fù)期脊髓變細(xì) F 為E圖病灶的軸位圖 G 慢性恢復(fù)期病變間斷不連續(xù)狀圖二NMOSD患者M(jìn)RI檢查顯示脊髓病變 箭頭所示 NMOSD 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 A 延髓病變 B 急性期延髓病變強(qiáng)化 C 最后區(qū)線狀病變 D 最后區(qū)片狀病變 與頸髓病變相連 E F 第四腦室周圍分布病灶 G 丘腦 下丘腦 第三腦室周圍病灶 H I 大腦半球病灶體積較大且融合 彌漫云霧狀 J 胼胝體較彌漫病灶 K L 病變沿椎體束走行 累及大腦腳圖三NMOSD患者M(jìn)RI檢查顯示顱內(nèi)病變 箭頭所示 2 2 1NMO 傳統(tǒng)NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓 早在18世紀(jì) 由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時(shí)相快速進(jìn)展的嚴(yán)重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病 Devicdisease 隨后研究發(fā)現(xiàn)80 90 的NMO病例臨床表現(xiàn)為多時(shí)相復(fù)發(fā)過程 約50 合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn) NMOSD臨床表現(xiàn)形式 2 2 2ON r ON 部分NMOSD在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候 ON可以為單次或復(fù)發(fā)病程 每次ON發(fā)作可為單眼 相繼雙眼或同時(shí)受累 部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn) 2 2 3TM LETM r LETM 部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中突出表現(xiàn)為單一的脊髓受累癥候 臨床可以為單次或多次病程 影像學(xué)病變長度多超過3個(gè)椎體節(jié)段 且多為橫貫性受損 部分早期病例脊髓受累長度可以短于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累 部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn) 2 2 4延髓最后區(qū)綜合征 部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆 惡心 嘔吐等與影像對應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥候及體征 部分病例可與脊髓病變相連續(xù) 亦可無任何癥候 2 2 5其他腦病類型 部分病例在疾病的某一階段可以單獨(dú)或合并出現(xiàn)與NMOSD腦內(nèi)特征影像對應(yīng)的臨床癥候 1 腦干及第四腦室周邊癥候 頭暈 復(fù)視 共濟(jì)失調(diào)等 2 下丘腦癥候 困倦 發(fā)作性睡病樣表現(xiàn) 頑固性低鈉血癥 體溫調(diào)節(jié)障礙等 3 大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候 淡漠 反應(yīng)遲緩 認(rèn)知水平下降 頭痛等 4 可無任何癥候 1 在臨床觀察中 以上幾種類型可以以不同形式組合 合并或不合并AQP4 IgG陽性 合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病 如干燥綜合征 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 橋本氏病等 合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽性 如ANA SSA SSA等情況 臨床表現(xiàn) 2 急性起病 數(shù)h 數(shù)d 單眼視力部分 全部喪失視力喪失前1 2d眶內(nèi)疼痛 眼球運(yùn)動(dòng) 按壓明顯眼底 視神經(jīng)乳頭炎或球后視神經(jīng)炎 亞急性起病1 2個(gè)月癥狀達(dá)高峰少數(shù)呈慢性起病 數(shù)月內(nèi)視力逐漸喪失 急性脊髓炎伴Lhermitte征 陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣 神經(jīng)根痛見于約1 3復(fù)發(fā)型患者 臨床常見播散性脊髓炎體征呈不對稱 不完全性數(shù)h 數(shù)d進(jìn)展性輕截癱 雙側(cè)Babinski征軀干感覺障礙平面 括約肌功能障礙等 3 急性橫貫性脊髓炎 脊髓急性進(jìn)行性炎癥性脫髓鞘病變已證實(shí)多為MS 呈單相型或慢性多相復(fù)發(fā)型 4 多數(shù)NMO為復(fù)發(fā)病程70 的病例數(shù)d內(nèi)出現(xiàn)截癱約半數(shù)患者受累眼發(fā)生全盲少數(shù)患者為復(fù)發(fā)型病程 其中約1 3發(fā)生截癱 約1 4視力受累臨床事件間隔數(shù)月 半年孤立的ON 脊髓炎也可復(fù)發(fā) 2 3 1腦脊液 CSF 多數(shù)患者急性期CSF白細(xì)胞 10 10 6 L 約1 3患者急性期CSF白細(xì)胞 50 10 6 L 但很少超過500 10 6 L 部分患者CSF中性粒細(xì)胞增高 甚至可見嗜酸粒細(xì)胞 CSF寡克隆區(qū)帶 OB 陽性率 20 CSF蛋白多明顯增高 可大于1g L 2 3NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查 輔助檢查 2 3 2血清及CSFAQP4 IgG AQP4 IgG是NMO特有的生物免疫標(biāo)志物 具有高度特異性 目前檢測方法眾多 公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法 cellbasedtransfectionimmunofluorescenceassay CBA 及流式細(xì)胞法 其特異度高達(dá)90 以上 敏感度高達(dá)70 酶聯(lián)免疫吸附法測定 enzymelinkedimmunosorbentassay ELISA AQP4 IgG較敏感 但有假陽性 用其滴定度對疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測評(píng)價(jià)尚有爭議 因此 對ELISA結(jié)果中低滴定度的AQP4 IgG陽性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)該謹(jǐn)慎判斷 推薦采用CBA法檢測AQP4 IgG或兩種以上方法動(dòng)態(tài)反復(fù)驗(yàn)證 2 3NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查 2 3 3血清其他自身免疫抗體檢測 約近50 NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性 如血清抗核抗體 ANAs 抗SSA抗體 抗SSB抗體 抗甲狀腺抗體等 合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷 2 3NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查 2 3 4NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭議 臨床觀察發(fā)現(xiàn) 有20 30 的NMOSD患者AQP4 IgG陰性 最近報(bào)道AQP4 IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白 myelinoligodendrocyteglycoprotein MOG 抗體陽性較高 這些病例發(fā)病更年輕 男性居多 下段胸髓更易受累 臨床過程相對較輕 復(fù)發(fā)不頻繁 臨床上亦有腫瘤合并AQP4 IgG陽性或合并N 甲基 D 天冬氨酸受體抗體陽性的病例報(bào)道 仍需要進(jìn)一步觀察研究 2 3NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查 1 視敏度 最佳矯正 視力下降 部分患者殘留視力小于0 1 嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲 2 視野 可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累 表現(xiàn)為各種形式的視野缺損 3 視覺誘發(fā)電位 多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長 嚴(yán)重者引不出反應(yīng) 4 OCT檢查 多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù) 2 4NMOSD的視功能相關(guān)檢查 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 一 顱內(nèi)病灶1 圍繞腦室系統(tǒng)的室管膜周圍病1 圍繞三腦室及大腦導(dǎo)水管的間腦病灶 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 一 顱內(nèi)病灶1 圍繞腦室系統(tǒng)的室管膜周圍病2 四腦室旁的腦干背側(cè)病灶 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 一 顱內(nèi)病灶1 圍繞腦室系統(tǒng)的室管膜周圍病3 圍繞側(cè)腦室的室管膜旁病灶 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 一 顱內(nèi)病灶2 大腦半球白質(zhì)病灶 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 一 顱內(nèi)病灶3 皮質(zhì)脊髓束病灶 MRI表現(xiàn)歸類 T2 T2 T2 T1 T1強(qiáng) 脊髓炎病灶88 復(fù)發(fā)型脊髓縱向融合病變 3個(gè)脊柱節(jié)段通常6 10個(gè)節(jié)段常見脊髓腫脹 釓增強(qiáng) NMOSD的診斷原則 以病史 核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù) 以AQP4 IgG作為診斷分層 并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷 還需排除其他疾病可能 目前國際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種 NMOSD的診斷 診斷 鑒別診斷 3 12006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 必要條件 1 視神經(jīng)炎 2 急性脊髓炎 2 支持條件 1 脊髓MRI異常病變超過3個(gè)椎體節(jié)段以上 2 頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 3 血清NMO IgG陽性 具備全部必要條件和2條支持條件 即可診斷NMO NMOSD的診斷 3 22015年國際NMO診斷小組 IPND 制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2 新的標(biāo)準(zhǔn)將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名 以AQP4 IgG作為分層 分為AQP4 IgG陽性與陰性組 列舉了6大臨床特征性表現(xiàn) 其中ON 急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性 NMOSD的診斷 強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性 對AQP4 IgG陰性NMOSD提出了更加嚴(yán)格的MRI附加條件 此外 伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者 CSF細(xì)胞數(shù)輕度升高及視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持NMOSD診斷 最后強(qiáng)調(diào)了除外其他疾病 NMOSD的診斷 球后ON早期眼癥狀易與單純球后ON混淆ON多損害單眼NMO常兩眼先后受累 有脊髓病損或緩解 復(fù)發(fā) 2 鑒別診斷 2 MS可表現(xiàn)NMO臨床模式CSF MRI有鑒別意義 2 鑒別診斷 3 亞急性壞死性腦脊髓病 Leigh