供臨床醫(yī)生參閱的臨床研究計劃及研究方案.doc

供臨床醫(yī)生參閱的臨床研究計劃及研究方案一. 臨床研究目的 采用隨機雙盲試驗觀察依達拉奉注射液與安慰劑對腦梗塞急性期患者的療效和副作用的差異。二. 病例選擇1） 納入標準1 經(jīng)臨床診斷為腦梗塞（包括腦血栓和腦栓塞）患者，發(fā)病時間在72小時以內(nèi)。2 意識障礙按照Glasgow昏迷量表應在6分以上；3 患者在本次發(fā)病過程中出現(xiàn)新的神經(jīng)癥狀（如失語、構音障礙、吞咽困難、運動障礙、感覺障礙等；或是患者新出現(xiàn)日常生活動作障礙（包括排尿、排便、進食、移動、步行、更衣等）；4 同意住院治療；5 同意參加試驗并簽署知情同意書。2） 排除標準1 年齡75歲；2 Glasgow昏迷量表得分在6分以下或患者處于昏迷狀態(tài)；3 病情嚴重，患者隨時有生命危險；4 嚴重肝腎功能不全及惡性腫瘤；5 惡性腫瘤患者或是伴有其他嚴重疾病患者；6 妊娠及哺乳期婦女；7 不能明確判斷病因或疾病嚴重程度的患者；8 順從性差而不能按試驗方案治療者。3) 試驗脫落標準1 入組后追問發(fā)現(xiàn)不符合納入及排除標準者。2 經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)實驗室檢查異常（ALT、AST大于上限1.5倍，Cr大于177mmol/L）。3 試驗期間違反方案合并其它藥物者。4 治療效果差，病情嚴重加重者。5 試驗期間出現(xiàn)嚴重不良反應者。6 試驗期間出現(xiàn)其它嚴重軀體疾病者。三. 對照藥選擇及理由 腦梗塞急性期治療目前尚缺乏療效確切的藥物，一般均采用多種藥物聯(lián)合應用的治療原則，選擇可以作為金標準的治療藥物存在困難，因此，本試驗設計選用安慰劑作為對照，同時在治療組和對照組均聯(lián)合使用目前臨床常用的治療藥物，以使患者權益得到最大保障。四. 分組方法及病例數(shù)根據(jù)隨機原則分配依達拉奉組和安慰劑組，計劃完成120對，以確保每組病例數(shù)大于100例。五. 試驗藥物及給藥方法、用藥時間：1). 試驗藥物：1 依達拉奉注射液：每支含依達拉奉30mg，由北京正光偉業(yè)生物化學研究所生產(chǎn)，批號：2 安慰劑：形狀、外觀與依達拉奉注射液完全相同的空白注射液，由北京正光偉業(yè)生物化學研究所生產(chǎn)。2) 給藥方法、用藥時間：1 依達拉奉組：依達拉奉注射液1支用生理鹽水稀釋至100ml，30分鐘內(nèi)靜脈滴注，每日早晚各一次，連用14天。2 安慰劑組：使用方法同依達拉奉組。3 聯(lián)合用藥：在依達拉奉組和安慰劑組均聯(lián)合使用以下藥物：20%甘露醇，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)確定每日用量。同時，根據(jù)患者情況，也可以聯(lián)合應用其他非以下列出禁止使用的治療藥物如地塞米松等，但應詳細記錄于CRF表中，并說明使用理由。3） 禁忌藥物：各種溶栓藥物，如t-PA、尿激酶等。六. 觀察及記錄項目1、 患者背景，性別、年齡、體重、出生年月，診斷，發(fā)病時間，入院時間，給藥開始時間，起病情況，既往史，合并癥等；2、 本藥以外的治療藥物使用情況；3、 臨床癥狀：各項目評分：（1） 意識障礙：按照Glasgow昏迷量表分別與給藥后7天、14天記錄。（2） 自覺癥狀：有無頭痛、眩暈、四肢麻木感。（3） 精神癥狀：患者認知、計算能力、注意力等。（4） 神經(jīng)癥狀：有無失語、構音障礙、吞咽困難、運動障礙、感覺障礙等。（5） 日常生活動作障礙：包括排尿、排便、進食、移動、步行、更衣等。4、 病情綜合嚴重度：根據(jù)各項臨床癥狀，結合患者自覺癥狀，綜合判斷患者嚴重程度，分為極重、重度、中度、輕度。5、 病情全面改善度：根據(jù)患者意識障礙、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動作障礙改善情況、結合患者自覺癥狀，綜合判斷治療改善情況。6、 臨床檢查：（1） 生命體征檢查：血壓、脈搏、體溫。（2） 血、尿、便常規(guī)檢查。（3） 肝腎功能檢查。（4） 心電圖檢查。（5） CT或MRI檢查。 以上檢查項目除CT或MRI以外，均在用藥開始前、用藥7天、14天、28天時檢查并記錄，CT或MRI僅在治療前和用藥后28天進行。七. 療效評定標準1、 主要判斷標準：根據(jù)14天、28天病情全面改善度判斷。病情改善分為四級：顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計算總有效率。2、 神經(jīng)癥狀改善度：分為顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計算總有效率。3、 日常生活動作障礙改善度：分為顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計算總有效率。八安全性評定1、不良事件定義 自患者簽署知情同意書并入選試驗開始，所發(fā)生的任何與治療目的無關的事件，無論與試驗藥物是否有因果關系，均判定為不良事件。包括如下：(1) 所有可疑的不良藥物反應。(2) 所有由于藥物過量、濫用、停藥、過敏或毒性產(chǎn)生的反應。(3) 明顯無關的疾病，包括先前存在疾病的加重。(4) 受傷或事故。(5) 生理檢查或體格檢查發(fā)現(xiàn)的異常。(6) 實驗室檢查所發(fā)現(xiàn)的異常。2、獲取不良事件信息 研究醫(yī)師應用簡潔的醫(yī)學術語報告醫(yī)生直接觀察到的或受試者自發(fā)報告的所有不良事件。另外，治療開始的每次就診均需向患者詢問不良事件情況。3、不良事件記錄 試驗期間應如實填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉歸。不良事件應記錄在指定的CRF不良事件表中。4、不良反應嚴重程度判定標準 在填寫CRF的不良事件表時，研究者將使用輕度、中度、重度來描述不良事件的強度。為統(tǒng)一標準，事件強度的分級如下：l 輕度：不影響受試者的正常功能。l 中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。l 重度：明顯影響受試者的正常功能。5、不良事件與試驗藥物關系的判斷標準 研究者應對不良事件和研究藥物以及合并藥之間可能存在的關聯(lián)作出評估，按照肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關5級分類標準評定。九嚴重不良事件1、嚴重不良事件的判定 不良事件符合以下標準的任一條時為嚴重不良事件（SAE）：l 死亡l 有生命危險（如：有馬上死亡的危險）l 導致住院治療或住院時間延長l 永久或嚴重致殘l 先天畸形缺陷有些還沒有導致死亡、生命危險或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)過適當?shù)尼t(yī)學判斷，認為其可能對病人或受試者造成危害或需治療以避免上述情況的發(fā)生時，也應視為SAE。2、嚴重不良事件的記錄與報告 臨床試驗過程中的任何嚴重不良事件，必須立即報告組長單位及其倫理委員會、藥物研制單位，并在24小時內(nèi)報告國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司及衛(wèi)生行政主管部門。同時，研究者必須填寫嚴重不良反應表，記錄嚴重不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉歸。十數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析1、病例報告表的填寫與移交 病例報告表由研究者填寫，每個入選病例必須完成病例報告表。脫落病例應詳細記錄脫落時間、脫落原因及處理情況。完成的病例報告表由臨床監(jiān)查員及組長單位主研人審查后，第二聯(lián)移交數(shù)據(jù)管理員，進行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。2、數(shù)據(jù)的錄入 數(shù)據(jù)錄入與管理由衛(wèi)生統(tǒng)計學家負責。3、數(shù)據(jù)鎖定 在盲態(tài)審核并確認建立的數(shù)據(jù)庫正確后，由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不再做改動。數(shù)據(jù)鎖定之后發(fā)現(xiàn)的問題，經(jīng)確認后在統(tǒng)計分析程序中進行修正。4、揭盲和數(shù)據(jù)處理 在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的藥品監(jiān)督管理局做第一次揭盲。完成統(tǒng)計分析后，由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析報告，最后由藥品監(jiān)督管理局進行第二次揭盲，交本試驗的主要研究者寫出研究報告。5、緊急破盲的規(guī)定 所有試驗藥品均附有一份相應編號的應急信件，應急信件保存在參加單位的主要研究者處。發(fā)生嚴重不良事件需破盲以助搶救處置的緊急情況下，在征得組長單位同意后，允許對該例受試者破盲，但必須在病例報告表上述明理由。并在應急信封上注明拆閱原因、拆閱者、日期。6、統(tǒng)計分析計劃 臨床試驗資料經(jīng)審查后，用SAS統(tǒng)計軟件按資料性質(zhì)不同，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用c2檢驗，等級資料用Ridit分析，比較試驗組與對照組相應指標是否有差異。十一. 臨床試驗的質(zhì)量控制 本研究過程中，將由申辦者指派的臨床監(jiān)查員定期對各研究單位進行現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守和填寫資料的正確無誤。l 參加研究人員必須經(jīng)過統(tǒng)一培訓，統(tǒng)一記錄方式與判斷標準。l 整個臨床試驗過程均應在嚴格的盲態(tài)下進行。l 研究者應按病例報告表填寫要求，如實、詳細、認真記錄CRF中各項內(nèi)容，以確保各項數(shù)據(jù)真實、可靠。l 實驗室檢查的異常判斷標準，以檢查單位的正常參考范圍為準。l 臨床試驗中所有觀察結果和發(fā)現(xiàn)都應加以核實，以保證數(shù)據(jù)的可靠性，確保臨床試驗中各項結論來源于原始數(shù)據(jù)。在臨床試驗和數(shù)據(jù)處理階段均有相應的數(shù)據(jù)管理措施。l 針對可能發(fā)生的脫落，積極采取措施，控制病例脫落率在20%以內(nèi)十二. 倫理學要求和知情同意 本臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。本試驗須經(jīng)倫理委員會批準該試驗方案后方可實施。試驗過程中若確需對試驗方案有所修改，必須報倫理委員會審核批準后方可修改。知情同意過程：每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責任向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序、獲益及可能的風險，應讓患者知道他們有權參加或隨時退出本研究。研究醫(yī)師有責任在入選前給每位患者一份書面知情同意書（參見附件24-1），并取得每位患者簽署的知情同意書，作為研究檔案保留。十三. 資料保存 研究者應按GCP要求保存