纈沙坦氨氯地平片預(yù)BE試驗方案.docx

纈沙坦氨氯地平片人體預(yù)BE試驗方案 （黎維勇 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院） 一試驗?zāi)康?采用單中心、開放、隨機、單劑量、三周期重復(fù)交、自身對照設(shè)計，評價12例男性健康受試者單劑量空腹口服受試制劑（T）與參比制（R）纈沙坦氨氯地平片（80/5mg：每片含纈沙坦80mg、氨氯地平5mg）相對的生物利用度。二研究藥物： 受試制劑（T）：纈沙坦氨氯地平片；規(guī)格：80/5mg，每片含纈沙坦80mg、氨氯地平5mg；生產(chǎn)企業(yè)：*醫(yī)藥股份有限公司；生產(chǎn)批號：XXXXX；生產(chǎn)日期：XXXXX；有效期至：XXXX；保存條件：遮光，密封，25以下保存。參比制劑（R，Exforge）：纈沙坦氨氯地平片；規(guī)格：80/5mg，每片含纈沙坦80mg、氨氯地平5mg；生產(chǎn)企業(yè)：瑞士諾華制藥有限公司；生產(chǎn)批號：XXXXX；生產(chǎn)日期：XXXXX；有效期至：XXXX；保存條件：遮光，密封，25以下保存三給藥方式和劑量： 餐后單次給藥。按照服藥隨機表，于給藥當天早上空腹口服受試制劑或參比制劑1片（80/5mg，每片含纈沙坦80mg、氨氯地平5mg），240 mL溫開水送服。四受試者例數(shù)： 12例健康男性受試者，1855周歲。五受試者篩查5.1受試者入選標準：受試者必須符合下列所有標準才能入選：1) 1855周歲健康受試者（包括18周歲和55周歲），男性；2) 受試者體重 50kg，體重重.數(shù)(BMI）.19.027.0 kg/m2；3）依據(jù)既往病史、體格檢查、生命體征、心電圖和臨床實驗室相關(guān)各項檢查的結(jié)果均正?；驘o臨床意義的輕度異常，臨床研究醫(yī)生判斷認為合格者；4) 無體性低壓者；5) 試驗開始前2周內(nèi)未服用過其他任何藥物；6) 受試者承諾在試驗期和試驗結(jié)1月內(nèi)采取有效物理措施不使女伴懷孕；7) 試驗前已經(jīng)詳細了解試驗性質(zhì)、意義、可能的獲益，可能帶來的不便和潛在的危險，并自愿參加本次臨床試驗，能與研究者良好溝通，遵從整個研究的要求。5.2 受試者排除標準：符合一條或多條下列標準的受試者將被排除：1) 有藥物和生物制劑過敏史，或特定過敏史者（哮喘、麻疹、濕疹等），或過敏體質(zhì)者（如對兩種或以上藥物、食物和花粉過敏，）或已知對本藥組分或類似物過敏者；2) 既往史者或目前在臨床上有明確的心臟、呼吸、內(nèi)分泌、新陳代謝、腎臟、肝臟、胃腸道、皮膚、感染、惡性腫瘤、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病、代謝異常/機能紊亂者；3) 血壓偏高或偏低者（收縮壓/舒張壓150/100mmHg或100/65mmHg者）； 4) 給藥前7天內(nèi)實驗室檢查結(jié)果（血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化、女性血清妊娠檢查等）經(jīng)臨床醫(yī)生判斷為異常有臨床意義者；5) 試驗前心電圖和生命體征檢查經(jīng)臨床醫(yī)生判斷為異常有臨床意義者；6) 術(shù)前四項檢查（HIV、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、梅毒抗體）陽性；7) 試驗前4周內(nèi)患過具有臨床意義的重大疾病或接受過重大外科手術(shù)者；8) 在本次臨床試驗前3個月內(nèi)參加了其它任何藥物臨床試驗或服用了任何臨床試驗藥物者；9) 在本次臨床試驗前3個月內(nèi)失血或獻血超過400ml，或打算在試驗期間或試驗結(jié)束后1個月內(nèi)獻血者；10) 每天飲用過量茶、咖啡、葡萄柚/葡萄柚汁和/或含咖啡因的飲料（平均每天8杯以上，每杯200mL）者；11) 試驗前6個月內(nèi)或試驗期間嗜煙者，即平均每周飲酒超過14單位酒精（1單位=360 mL啤酒或45 mL酒精量為40%的烈酒或150 mL葡萄酒）；12) 試驗前3個月內(nèi)或試驗期間平均每日吸煙量多于5支者；六 研究設(shè)計： 本研究采用單中心、開放、隨機、單劑量、三周期重復(fù)交、自身對照設(shè)計。選擇符合入選標準的健康男性受試者12人，隨機分為3組，每組4人。受試者于試驗前1天晚上入住期監(jiān)護病房，給藥前禁食10小時以上。受試者在服藥前于靜脈前臂埋置留置針。根據(jù)給藥隨機表，受試者在給藥當天早晨8:00空腹口服受試制劑（T）或參比制劑（R）1片，給藥劑量為80/5mg（纈沙坦80mg、氨氯地平5mg），240ml溫開水送服。給藥前及給藥后1h內(nèi)禁水，其余時間對飲水量及飲水時間不進行嚴格控制。試驗期間需統(tǒng)一飲食。于給藥前（0h）及給藥后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0 h、72.0h分別采集肘靜脈血5ml置于以K2EDTA為抗凝劑的血樣采集管內(nèi)。周期間的清洗期為7天。采集的血液樣品在30min內(nèi)低溫離心（3500 rpm，4，10 min）。待離心操作結(jié)束后，將樣品從離心機中取出，將血漿轉(zhuǎn)移分裝于已貼好對應(yīng)標簽的棕色EP管中，一式2管（測試管、留樣管），并及時放在儲存盒中進行避光，每管約1.5mL。先于-20冰箱中進行預(yù)凍及臨時儲存，樣品在每周期采樣結(jié)束后應(yīng)保存于-70。每次取血允許偏差見表3。試驗過程中對受試者進行臨床監(jiān)護，及時觀察和記錄不良事件。受試者于試驗期間禁食煙、酒、茶以及各種飲料，嚴禁劇烈運動。表3各檢查項目具體要求項目要求及觀測指標人口學(xué)資料年齡、性別、民族、身高、體重、體重指數(shù)病史、用藥史既往病史，試驗前3月內(nèi)參加獻血或任何藥物的臨床試驗史，入組前2周內(nèi)的用藥史、過敏史體格檢查按器官、系統(tǒng)進行評估，包括：一般情況、眼、頭頸部、淋巴結(jié)、甲狀腺、口腔、皮膚、胸部、腹部、肌肉骨骼系統(tǒng)（包括四肢和脊柱）、神經(jīng)系統(tǒng)、精神狀況等；生命體征體溫、血壓、心率心電圖標準的12導(dǎo)聯(lián)ECG血常規(guī)白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞比例、單核細胞比例尿常規(guī)蛋白質(zhì)、葡萄糖、酮體、白細胞、隱血、紅細胞、pH值血生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、肌酐、尿素氮、尿酸、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、鉀離子、鈉離子、氯離子、鈣離子凝血功能凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）術(shù)前四項乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗體（HCV）、艾滋病病毒抗體（HIV）、梅毒血清反應(yīng)素（RPR）表1纈沙坦氨氯地平片生物等效性研究的分組及給藥方案受試者組別給藥周期第一周期 清洗期 第二周期 清洗期 第三周期 I組T（受試制劑） 7天 R（參比制劑） 7天 R（參比制劑） II組R（參比制劑） T（受試制劑） R（參比制劑） III組R（參比制劑） R（參比制劑） T（受試制劑） 表3 采血時間允許偏差表采血點允許偏差給藥前（0h）-30min0-1h1min1.5-24h3min整個試驗過程必須避光操作，特別是藥物的接收、領(lǐng)用、發(fā)放、受試者服藥、生物樣本采集、離心、轉(zhuǎn)移、運輸、保存等過程必須在避光的環(huán)境中進行。要求涉及到藥品、生物樣本的藥品儲存室、采血病房、樣品預(yù)處理室、存儲室等不得有強光照射（白光/陽光）；試驗過程的燈光須采用避光燈；血樣采集管、離心EP管均需為棕色；采集的血樣在交接、轉(zhuǎn)移/運輸過程中均需黑色塑料袋包裹/樣品凍存盒七血藥濃度測定：采用經(jīng)方法學(xué)確證好的HPLC-MS/MS法測定血漿中纈沙坦、氨氯地平的濃度，檢測分析方法學(xué)評價均應(yīng)符合現(xiàn)行指導(dǎo)原則的要求。八等效性判斷 檢測血漿