高血壓病的藥物治療.doc

. 高血藥壓物治療高血壓是最常見的心血管疾病之一，嚴重威脅著人類的健康如不加治療，常引起腦、心、腎的損害，是導致充血性心力衰竭、冠心病、腎功能衰竭等疾病 。高血壓治療的目的不僅僅是降低血壓,更重要的是保護靶器官,降低心血管病的發(fā)生率、病死率和致殘率,改善病人生活質量,延長患者壽命。一臨床常用抗高血壓藥物目前臨床用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、腎上腺素受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑、長效鈣拮抗劑。1.利尿降壓藥 利尿劑自50年代進入臨床作為基礎降壓藥至今仍為臨床常用,如噻嗪類利尿藥降壓作用緩慢平穩(wěn),作用時間較長,能拮抗其他降壓藥物引起的水鈉潴留,增加其降壓效果。尤其對鹽敏感性高血壓、合并肥胖和糖尿病及老年高血壓患者有較好的降壓效果。吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用,降壓溫和,療效確切,對心臟有保護作用,且不影響糖、脂代謝,為一理想的長效降壓藥。2.腎上腺素受體阻滯藥 受體阻滯劑 受體阻滯劑通過減輕交感神經(jīng)活性和全身血流自動調節(jié)機制降低血壓。該類藥物可分為三代,第一代受體選擇性差,以普萘洛爾(propranolol)為代表。普萘洛爾是第一個用于臨床的受體阻滯劑。第二代具選擇性1受體阻滯作用,以氨酰心安、美多心安為代表。第三代兼有1受體阻滯、2受體興奮和鈣拮抗作用,如拉貝洛爾(labelalol)、塞利洛爾（celiprolol）、卡維地爾（carvedilol）。臨床治療高血壓通常使用1受體阻滯劑阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾或兼有-受體阻滯作用的-受體阻滯劑卡維地洛,降壓作用起效快而強,主要用于交感神經(jīng)活性增強、靜息心率較快的中、青年高血壓病人或合并心絞痛的患者。該藥不僅降低靜息血壓,而且能抑制應激和運動狀態(tài)下血壓的急劇升高。1受體阻斷劑 1受體阻斷劑能選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜的1受體,使血管擴張,致外周血管阻力下降及回心血量減少,從而降低收縮壓和舒張壓。因此,1受體阻斷劑對部分高血壓的發(fā)病機制有較強針對性。該類藥物尤其適用于小動脈發(fā)生結構性改變之前,單純因血管平滑肌張力增高而導致血管阻力增加的患者。長期服用該類藥物可對脂質代謝產(chǎn)生有益的影響,而對糖代謝并無不良作用,并可改善組織對胰島素的敏感性。目前常用的1受體阻斷劑包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及近年來問世的多沙唑嗪(doxazosin)。3。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制藥RAS功能失調可引起高血壓，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥通過影響RAS發(fā)揮控制血壓的作用。3. 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) ACEI是腎素血管緊張素系統(tǒng)的第一類抗高血壓藥物。它能阻止無活性血管緊張素I轉化為有活性的血管緊張素II,從而阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用。它們也抑制包括緩激肽在內的血管擴張劑激肽類的代謝降解,導致這些物質在組織中濃度增高。與大多數(shù)血管擴張劑不同,ACE降低血壓而不引起心率增加,還能逆轉血管壁、心臟的不良重塑,恢復其結構和功能。對糖、脂代謝無不良作用, 能改善胰島素抵抗,預防或逆轉腎小球基底膜的糖化,有效延緩胰島素依賴型糖尿病患者、特別是有蛋白尿患者的腎臟病進程,改善預后。所以，ACEI類藥物已被列為首選的抗高血壓藥物之一,可用于各種類型的高血壓。 卡托普利(captopril)是第一個口服有效的非肽類ACEI。此外還有賴諾普利、苯那普利、雷米普利等。血管緊張素II(AII)受體拮抗劑 AII受體拮抗劑通過干擾血管緊張素II與其在心血管系統(tǒng)中受體的偶聯(lián)而降低血壓。此類藥物具有明顯的腎臟保護效應,特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉作用AII受體有AT1和AT2等亞型。目前臨床應用的AT1受體拮抗劑為非肽類,亦稱沙坦類,根據(jù)其結構可分為兩類:聯(lián)苯四氮唑類,包括氯沙坦(losartan，LS)、纈沙坦(valsartan，VS)、厄貝沙坦(irbesartan，IBS)及坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，CDS）。血管緊張素受體拮抗劑的適應證和禁忌證與較為接近。研究表明,但這類藥物有引起血尿酸一過性排出增加和導致血鉀上升等副作用,且進入臨床時間較短,需進一步臨床觀察。另一方面,這類藥物的價格目前較為昂貴。中性內肽酶-血管緊張素轉化酶雙重抑制劑 該類藥的代表藥心鈉素(atrialnatriureticpeptide,ANP)具利鈉、利尿、舒張平滑肌、降低血壓的作用,也可抑制腎素醛固醇產(chǎn)生。ANP主要通過定位于腎小管涮毛緣的中性內肽酶作用而降解。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循環(huán)ANP水平的代償性降低,NEPI和ACEI聯(lián)合應用,可協(xié)同降壓。 4.鈣通道阻滯劑(CCB) CCB通過抑制平滑肌L 型鈣通道從而降低細胞內鈣離子濃度,使平滑肌松弛,血管擴張從而發(fā)揮降壓作用。鈣拮抗劑主要有三類:(1)苯烷胺類,以維拉帕米(verapamil)為代表,此外尚有噻帕米(tiapamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。(2)苯并硫氮雜卓類,以硫氮卓酮為代表。(3)二氫吡啶類,硝苯地平為第一個上市的此類藥,具強大的降壓作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平。臨床實踐中更傾向于按藥物不斷的開發(fā)特點分類。第一代CCB為原始型藥物，包括硝苯地平、維拉帕米和硫氮卓酮，因其作用持續(xù)時間短，又稱短效CCB。其主要特點：預測性低，達峰時間短，作用持續(xù)時間短。第二代用)負性變力性、變時性和傳導性作用+，可誘發(fā)心力衰竭、心動過緩或傳導阻滯。第二代CCB藥物動力學特征有所改善或血管選擇性有所提高。分為a和b兩個亞類，前者以硝苯地平緩釋片、維拉帕米緩釋片、硝苯地平控釋片為代表。后者包括除硝苯地平、氨氯地平以外的所有二氫吡啶類 CCB類。本類藥物存在的問題是，生物利用度仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導致可能的療效快速消失，臨床效應仍不一定。第三代CCB為特殊的長效制劑，其分子結構本身作用持續(xù)時間長，療效不受胃腸功能和食物的影響，可以掰成兩半服用，不會影響療效，也可以和絕大多數(shù)藥物一起服用。氨氯地平是目前唯一的長效CCB，生物利用度高（65%），穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動小，血漿半衰期長達3550h，起效較慢，服藥后數(shù)日發(fā)揮作用，停藥1周尚維持效果。二抗高血壓藥物聯(lián)合應用藥物控制高血壓的基本方式有:階梯治療、序貫治療、聯(lián)合治療。其中前兩種治療都以單一藥物治療為基礎。單一治療的優(yōu)點是簡便、花費少、對部分患者有效。單一治療的缺點是：對重度高血壓效果差；常用藥增加劑量,療效不增；機體容易出現(xiàn)反調節(jié),降低或抵消藥物的降壓效果；單一治療不能兼顧患者并存的疾病或危險,從而限制充足劑量的使用。世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際高血壓聯(lián)盟(ISH)以及我國都推薦使用小劑量聯(lián)合應用的藥物治療方法。聯(lián)合用藥克服了單一藥物治療的上述不足。但哪種聯(lián)合是最佳組合,聯(lián)合后對機體生化、生理、代謝、心臟重構、生活質量和對患者生存時間及死亡率有何影響,以及藥物安全性等均需研究。1. 以利尿藥為基礎的聯(lián)合治療 適應癥：以血容量增多為基本特征時,如腎功能不全;用藥物治療出現(xiàn)水鈉潴留導致血容量升高。如服用中樞1受體激動劑可樂定;對血管擴張劑出現(xiàn)耐藥的患者;單用利尿藥需要較大劑量時才有效,而由于存在其他危險因素又不能大劑量使用。以上情況下,可選擇小劑量利尿藥作為基礎藥。已報道的與利尿藥聯(lián)用的降壓藥物有:受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張 受體阻斷劑、其他腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、不同利尿藥的合用、鈣拮抗劑等。利尿藥+受體阻斷劑 目前美國FDA已批準這兩個藥固定聯(lián)合作為一線抗高血壓藥。該兩藥合用時,利尿藥增加交感神經(jīng)活動,刺激RAAS作用能增強受體阻斷劑的作用,而受體阻斷劑又能抑制(鈍化)利尿藥的反調節(jié),而且因合用減少劑量,使得受體阻斷劑本身ADR減少。利尿藥+ACEI或血管緊張素抑制劑 利尿藥促進RAAS而限制降壓,ACEI類抑制RAAS活化,并減輕醛固酮的繼發(fā)性增高,從而減少水鈉潴留以及醛固酮作為生長因子的不良作用,利尿藥用量減少,有助于減少尿酸、血糖、血鉀、血脂等指標異常,文獻報道兩類藥合用的總有效率可達80%。國外報道利尿藥與卡托普利或依那普利合用,對降低左心室體積指數(shù)(LV-MI)的作用相似,而24小時血壓控制率似乎比卡托普利組更強。利尿藥+鈣拮抗劑(CCB) 兩藥均是目前常用的有效降壓藥,國內常有聯(lián)用報道,WHO/ISH指南沒有推薦這種聯(lián)合方式。因為理論上講,利尿藥降壓作用主要是通過鈉利尿和輕度擴張血管,CCB類藥物降壓主要通過擴張血管和輕度鈉利尿,因此疊加降壓效果不明顯。但臨床試驗中,不少報道關于使用利尿藥與二氫吡啶類(DHP)或非DHP類CCB聯(lián)用,多數(shù)聯(lián)用效果優(yōu)于單用。利尿藥與其它藥物合用 HCTZ與胍乙啶;HCTZ與肼屈嗪;HTCZ與甲基多巴或利血平;以及氯噻酮加哌唑嗪。2. 其他藥物間的聯(lián)合應用CCB+受體阻斷劑 作用機制不同,聯(lián)合應用有協(xié)同或加強作用。從血流動力學角度分析:CCB減少外周阻力,受體阻斷劑減慢心律,進而減少心輸出量,因此聯(lián)用的降壓效果可以累加,同時彼此中和降壓觸發(fā)的反調節(jié),如:CCB可逆轉受體阻斷劑的外周縮血管作用，防止心率過緩;而受體阻斷劑可消除CCB的心率加快作用,對伴有心絞痛患者更有利。比較有代表性的聯(lián)用是非洛地平加美托洛爾緩釋片,血壓控制率70%以上。研究證實勞力性心絞痛患者并用CCB和受體阻斷劑,有助于降壓并減少心性死亡、心絞痛及冠心病發(fā)作,即使使用短效的心痛定與受體阻斷劑并用,也能增加療效和安全性。國內學者進行的雙盲、隨機研究也證明二者并用具有良好降壓效果。應該指出的是,以DHP類CCB與受體阻斷劑合用,比非DHP類CCB合用更有利于避免對心臟傳導系統(tǒng)的不良影響。CCB+ACE合用 早已證實,心痛定與開博通合用降壓效果增強。近年來又先后報道使用絡活喜、非洛地平、尼群地平、維拉帕米、地爾硫卓等CCB類藥物與苯那普利、培多普利、賴諾普利、雷米普利等ACEI類藥物合用,臨床療效肯定20。二者都能擴張血管、降低外周阻力,同時ACEI能減少水鈉潴留,減弱CCB導致的腎素活性增高;有利于緩解心衰、糖尿病、腎病、心絞痛、左室重構等。而CCB類對緩解心絞痛或某些心律失常有益。從提高控制率、提高依從性及生活質量角度,這一聯(lián)用方式可能是最佳方案之一。受體阻斷劑+ACEI合用 理論上講,兩藥均作用RAS,因此臨床獲益不大或較ACEI與其它類藥物合用效果差。但應該指出的是,ACEI對非經(jīng)典途徑產(chǎn)生的AngII沒有作用,而受體阻斷劑對腎素的影響能減少經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑的共同底物。高交感活性或高腎素患者、心肌梗死后患者、左心室肥厚者可能獲益更大, 如西拉普利與心得安合用,24小時動態(tài)血壓監(jiān)測證明有累加效應。因此對這兩個藥的聯(lián)用應進行再評價。受體阻斷劑與其他藥物 -受體阻斷劑不是最常用,但JNC-VIJI及WHO指南還是將-受體阻斷劑單獨列為一類。從現(xiàn)有資料來看,-受體阻斷劑的主要優(yōu)點有:降壓作用長期有效,無耐藥;降壓作用平穩(wěn),時間長,很少有首劑低血壓現(xiàn)象(新一代-受體阻斷劑如:多沙唑嗪與特拉唑嗪);是目前唯一對脂代謝及胰島素敏感有正效應的一類藥;對前列腺肥大,外周血管痙攣有效。之所以應用受到限制,主要是第一代-受體阻滯劑哌唑嗪有明顯的首劑低血壓效應及藥物的耐受,同時也缺乏大樣本觀察。已有研究證明:這類藥物與利尿藥、ACEI、CCB、-受體阻斷劑等并用有效,估計今后合并用藥中會逐步增加。同類藥物的合用 理論上講,同類藥物最好不聯(lián)合應用。最近有兩類降壓藥物,在同類藥聯(lián)用中有肯定而顯著的作用。一類是利尿藥:噻唑類利尿藥與袢利尿藥或保鉀利尿藥合用,能增強療效、減少副作用,尤其對腎功能障礙者,同時減少低血鉀癥;另一類是CCB:DHP與非DHP作用位點互補,產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。有報道硝苯地平與地爾硫卓合用的效果,優(yōu)于單用心痛定或心痛定與異搏定并用。 高血壓嚴重危害人們的身體健康,人類仍在積極尋找理想的抗高血壓藥物及研究有效、合理的治療方案。目前臨床用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、腎上腺素受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體