中藥制劑生產(chǎn)和驗證--阮正幗.ppt

中藥制劑生產(chǎn)和驗證 阮正幗 一 中藥制劑生產(chǎn)概述 劑型 工段 生產(chǎn)管理要點 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 要求 相關(guān)性 內(nèi)容 方式 數(shù)據(jù)分析 三 前處理工段 要求 炮制 粉碎 毒性藥材 工藝驗證 四 提取工段 特點 影響因素 出膏量 工藝驗證 五 制劑工段 常見問題 驗證項目 驗證示例 六 包裝工段 常見問題 驗證示例 中藥制劑生產(chǎn)和驗證內(nèi)容 一 中藥制劑生產(chǎn)概述 一 劑型2005版藥典收載26種劑型1 原劑型 丸 片 膠囊 合劑 錠劑 糖漿劑 注射劑等 2 新增劑型 洗劑 涂膜劑 凝膠劑 3 多劑型合并 鼻用制劑 滴鼻 噴劑 眼用制劑 滴眼 眼膏 貼膏劑 橡膠膏 巴布膏 貼劑 二 工段1 前處理工段 凈制 切制 炮制 干燥 粉碎等 2 提取工段 提取 濃縮 干燥 其它等 3 制劑工段 固體 液體 其它等 4 包裝工段 內(nèi)包裝 外包裝等 一 中藥制劑生產(chǎn)概述 一 中藥制劑生產(chǎn)概述 三 生產(chǎn)管理要點1 生產(chǎn)文件管理 1 生產(chǎn)主要技術(shù)文件 1 內(nèi)容一有生產(chǎn)管理的主要技術(shù)文件 二是否嚴(yán)格文件的變更控制 2 目的確保有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)操作 過程監(jiān)控 人員職責(zé)和任務(wù) 批生產(chǎn)記錄能有效追蹤 成品放行前審核文件的完整性和準(zhǔn)確性 嚴(yán)格文件管理人員培訓(xùn)上崗 及時 準(zhǔn)確填寫認(rèn)真復(fù)核簽名 嚴(yán)格審核程序?qū)徟炞C文件 指令 標(biāo)準(zhǔn)SOP 合格證等 崗位生產(chǎn)記錄過程監(jiān)控記錄 批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄 原 輔 包 中間產(chǎn)品 成品 3 藥品生產(chǎn)傳遞過程控制文件物料 1 生產(chǎn)文件管理 2 工藝規(guī)程 1 要點 藥品生產(chǎn)企業(yè)最主要的技術(shù)文件 是生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的指導(dǎo)準(zhǔn)則 以法定標(biāo)準(zhǔn)為編制依據(jù) 工藝規(guī)程必需經(jīng)工藝驗證后正式確定 原則上以產(chǎn)品為單位編制 但工藝簡單 劑型相同的也可將相同內(nèi)容編通則 專屬性內(nèi)容編分則 1 生產(chǎn)文件管理 2 工藝規(guī)程的重要性及文件關(guān)系 產(chǎn)品 工藝規(guī)程 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 物料質(zhì)量設(shè)備衛(wèi)生技術(shù)生產(chǎn) 管理標(biāo)準(zhǔn) 工作標(biāo)準(zhǔn) 物 事 措施 落實 考核 崗位 人 深化 細(xì)化 補充 2 工藝規(guī)程 藥品的批準(zhǔn)文件 規(guī)范的工藝流程圖 完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 適宜的儲存條件 準(zhǔn)確的處方配比量 明確的操作要求 合理的工序收率 3 內(nèi)容 略 4 提示 2 工藝規(guī)程 1 批準(zhǔn)的藥品標(biāo)準(zhǔn) 編制工藝規(guī)程的技術(shù)基礎(chǔ)和依據(jù) 2 工藝規(guī)程 提示 需一一對應(yīng) 藥品批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程 崗位SOP 批生產(chǎn)記錄 2 規(guī)范的工藝流程圖物料 工藝流程的主體 圓形圖示 工序 工藝流程中必經(jīng)的加工步驟 長方形圖示 物流 工藝流程中物料的流向 箭線圖示 檢測 工序管理點 菱形圖示 箭線邊 標(biāo)準(zhǔn)欄目完整 五大類標(biāo)準(zhǔn)延伸到各小欄目 標(biāo)準(zhǔn)項目完整 每個標(biāo)準(zhǔn)檢測項目 指標(biāo)要完整 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完整 含取樣 檢驗SOP 判斷 結(jié)論 復(fù)驗 誤差 處理等 3 完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4 適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 2 工藝規(guī)程 提示 5 適宜的儲存條件 面積和空間 與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng) 潔凈度級別 與生產(chǎn)要求一致 生產(chǎn)過程中的儲存間 生產(chǎn)前的備料間生產(chǎn)中的暫存間生產(chǎn)后的待驗間特殊要求物料 中間產(chǎn)品 成品按規(guī)定條件儲存 2 工藝規(guī)程 提示 7 明確的操作要求工藝參數(shù)定量化 過程監(jiān)控全面化 重點操作復(fù)核 8 合理的工序收收率指標(biāo)與限度范圍計算方法與單位換算物料平衡與超差處理 6 準(zhǔn)確的處方配比量中藥制劑的標(biāo)示量處方中的凈藥量細(xì)料配比 膏粉配比 2 工藝規(guī)程 提示 1 數(shù)量 產(chǎn)品品種數(shù)乘崗位數(shù) 2 方式 獨立文件 與批生產(chǎn)記錄結(jié)合 通則 與 專則 相結(jié)合 3 要求 通俗易懂 指令明確 便于執(zhí)行 易于操作 人員素質(zhì)決定SOP內(nèi)容的繁簡 結(jié)合實際 可操作性強 5W1H內(nèi)容清晰 明了 寫我所做 做我所寫 3 崗位操作法或崗位操作規(guī)程 提示 1 生產(chǎn)文件管理 3 崗位操作法或崗位操作規(guī)程 提示 4 格式關(guān)系 崗位操作法或崗位SOP 單元的 共性內(nèi)容的SOP 該崗位的具體操作規(guī)程 生產(chǎn)前檢查SOP清潔 清場SOP地漏清洗SOP等 該崗位的共性部分 某產(chǎn)品在該崗位的專屬性內(nèi)容 所有產(chǎn)品在該崗位的操作規(guī)程 4 批生產(chǎn)記錄 1 含義和內(nèi)容體現(xiàn)三種情況 崗位生產(chǎn)記錄 各生產(chǎn)崗位或工序的生產(chǎn)記錄 制造生產(chǎn)記錄 待包裝品前所有崗位生產(chǎn)記錄 全過程生產(chǎn)記錄 前處理工段 制造工段 包裝工段所有崗位生產(chǎn)記錄 1 生產(chǎn)文件管理 2 作用 批產(chǎn)品質(zhì)量審計主要文件 追溯質(zhì)量問題的信息來源 質(zhì)量回顧性評價提供數(shù)據(jù) 3 形式 空白記錄與SOP分開 記錄上有部分控制參數(shù) SOP與記錄合一 4 批生產(chǎn)記錄 4 批生產(chǎn)記錄 4 設(shè)計原則批生產(chǎn)記錄的設(shè)計應(yīng)能反映中藥飲片生產(chǎn)全過程的全部作業(yè)活動 要求能反映出 生產(chǎn)是否按工序依次進行 各工序是否嚴(yán)格按SOP操作 各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi) 物流傳遞是否有合格證 物料平衡不應(yīng)出現(xiàn)偏差等 5 批生產(chǎn)記錄管理程序 4 批生產(chǎn)記錄 6 審核 含義產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出 一個合格的藥品必須同時符合兩個條件 內(nèi)容 略 4 批生產(chǎn)記錄 5 文件變更控制 1 批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對照檢查在執(zhí)行中不應(yīng)任意更改 如更改時 應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的 變更控制程序 2 檢查變更申請 變更理由應(yīng)充分 內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過驗證 數(shù)據(jù)應(yīng)確切 3 變更申請經(jīng)文件主管部門批準(zhǔn) 有正式批準(zhǔn)文件 4 涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時變更 1 生產(chǎn)文件管理 2 生產(chǎn)過程監(jiān)控 1 要求 1 生產(chǎn)準(zhǔn)備 文件 物料 現(xiàn)場 記錄等 2 生產(chǎn)操作 稱量配料投料操作包裝等 3 生產(chǎn)結(jié)束 清場 結(jié)料退料 產(chǎn)品流轉(zhuǎn) 記錄整理等 三 生產(chǎn)管理要點 2 過程監(jiān)控內(nèi)容 2 生產(chǎn)過程監(jiān)控 2 生產(chǎn)過程監(jiān)控 3 物料傳遞監(jiān)控 管理程序監(jiān)控要點監(jiān)控依據(jù)設(shè)計審核藥品標(biāo)準(zhǔn)制版QS評估企業(yè)SMP印刷校對 批準(zhǔn)設(shè)計稿件入庫檢查 驗收批準(zhǔn)清樣儲存監(jiān)控企業(yè)SMP發(fā)放核對批包裝指令 合格證使用過程監(jiān)控工藝規(guī)程退庫核對 封包批包裝記錄銷毀監(jiān)督企業(yè)SMP 4 標(biāo)簽 使用說明書全過程監(jiān)控 1 偏差管理 偏差范圍 處理原則 處理程序等 2 中間產(chǎn)品管理 貯存條件 狀態(tài)標(biāo)志 交接手續(xù)等 3 物料平衡 收率指標(biāo) 計算方法 超差處理等 4 不合格品管理 標(biāo)志 隔離 查因 報告 處理等 5 狀態(tài)標(biāo)志管理 操作間 設(shè)備 管道 容器具 物料 介質(zhì)等 6 批號管理 編制方法 分批原則 驗證確認(rèn)等 三 生產(chǎn)管理要點 3 防污染 混淆 差錯 8 人 物流管理 分區(qū) 緩沖 凈化設(shè)施與程序等 穿潔凈工服手消毒 換鞋脫外衣洗手 人流 緩沖 潔凈區(qū) 物流 外清 緩沖 潔凈區(qū) 3 防污染 混淆 差錯 7 工藝用水管理 選用 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 驗證 清潔 消毒等 內(nèi)包外包 壓差表 正壓 保護罩 內(nèi)包外包 正壓 壓差表 分段傳送帶示意圖直接連外包示意圖 30萬級 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 驗證 驗證管理 組織機構(gòu)與職責(zé) 驗證文件管理 驗證項目實施管理等 驗證項目實施 項目確定 方案 批準(zhǔn) 實施 報告 證件 文件等 驗證項目內(nèi)容 廠房 設(shè)施 設(shè)備 工藝 產(chǎn)品 清洗 檢驗等 一 GMP對驗證的要求 二 各驗證的相關(guān)性 基礎(chǔ) 設(shè)備 劑型 品種 目的 廠房 設(shè)施 設(shè)備等驗證物料驗證清洗驗證檢驗方法驗證等 性能確認(rèn) 工藝驗證 產(chǎn)品驗證 工藝參數(shù) 條件 產(chǎn)品性能 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 重現(xiàn)性可靠性 符合性穩(wěn)定性 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 三 工藝驗證與工藝試驗 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 四 工藝驗證與產(chǎn)品驗證主要內(nèi)容 2 產(chǎn)品驗證證明全過程的生產(chǎn)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 2 收率與物料消耗的穩(wěn)定性 3 中間產(chǎn)品或成品質(zhì)量的符合性 1 工藝驗證 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 3 工藝驗證與產(chǎn)品驗證關(guān)系 工序 品種 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 各工序的粉碎提取配料整粒壓包內(nèi)工藝驗證混合濃縮制?？偦炱掳虚g產(chǎn)品 中間產(chǎn)品性能驗證 全過程的工藝驗證 五 驗證方式與要求1 前驗證前驗證是指新工藝 新產(chǎn)品 新設(shè)備 新系統(tǒng)等在正式投入生產(chǎn)使用前 必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證 1 新設(shè)備前驗證包括設(shè)計確認(rèn) DQ 安裝確認(rèn) IQ 運行確認(rèn) OQ 性能確認(rèn) PQ 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 2 新工藝 新產(chǎn)品 前驗證步驟 1 預(yù)驗證 從中試開始 確認(rèn)設(shè)計的工藝條件是否合理 合理性 2 運行驗證 確定商業(yè)批次的試生產(chǎn) 確認(rèn)制定的生產(chǎn)工藝規(guī)程是否適用 適用性 3 性能驗證 確認(rèn)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性 確立正式的工藝規(guī)程 穩(wěn)定性 4 產(chǎn)品驗證 按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證 產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求 符合性 對某一工序則是中間產(chǎn)品 1 前驗證 2 同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝 設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證 1 條件 1 各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分 2 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定 有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握 3 過程監(jiān)控計劃較完善 4 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定 可靠 五 驗證方式與要求 2 步驟 1 確定驗證對象 2 確定驗證的文件依據(jù) 3 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍 4 確定試驗項目 內(nèi)容 數(shù)量 批次及記錄方式 5 確定取樣 檢測 數(shù)據(jù)分析方式和方法 6 按規(guī)定進行驗證試驗 并記錄 7 數(shù)據(jù)分析 結(jié)果 結(jié)論 評價等 8 批準(zhǔn)結(jié)論 2 同步驗證 3 回顧性驗證回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ) 旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證 1 條件 1 歷史資料較完整 能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù) 2 有以數(shù)值表示的 可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果 3 產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件 4 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的 且始終處于受控狀態(tài) 五 驗證方式與要求 2 步驟 1 確定驗證對象 2 根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料 3 按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù) 4 按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總 整理 5 按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析 6 按判斷原則得出結(jié)論 7 結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?批準(zhǔn) 8 按提供的信息改進 提高 3 回顧性驗證 4 再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已驗證過的生產(chǎn)工藝 關(guān)鍵設(shè)施 設(shè)備 系統(tǒng)物料 產(chǎn)品等 在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證 以下情況常需進行再驗證 1 關(guān)鍵工藝 設(shè)施 設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后 2 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時 3 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 4 批次量發(fā)生數(shù)量級變更 5 法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗證 五 驗證方式與要求 六 常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介1 相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD 或稱變異系數(shù) CV 反映數(shù)據(jù)的相對波動大小中藥生產(chǎn)驗證常用指標(biāo)為 5 RSD或CV 100 SX 二 中藥制劑生產(chǎn)驗證 六 常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 2 工序能力與Cp值 1 工序能力 B 1 含義 在一定時間內(nèi)工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下的實際加工能力 2 測定 B 6S 是工序的一種可以量度的特性 反映與公差無關(guān) 在正態(tài)分布情況下 6 范圍內(nèi)的概率為99 73 TU 3S TL 3S 2 工序能力指數(shù) Cp 1 含義產(chǎn)品公差范圍 T 與工序能力 B 之比 2 測定 2 工序能力與Cp值 3 工序能力等級評定表 針對不同情況 采取相應(yīng)措施 如公差范圍 波動幅度 精度要求 檢驗檢查 抽樣方式 過程監(jiān)控 改進工藝等 2 工序能力與Cp值 1 基本概念假設(shè) 總體 具有某種特性 抽取樣本 統(tǒng)計分析 分析結(jié)果依據(jù) 小概率事件 原理進行檢驗判斷 若樣本的分析結(jié)果是小概率事件 則拒絕假設(shè) 否則 接受假設(shè) 小概率事件 是在一次觀察中可以認(rèn)為基本上不會發(fā)生 通常指概率不超過0 05 0 01的事件 六 常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 3 假設(shè)檢驗 2 基本方法 1 根據(jù)問題要求提出原假設(shè)H0 2 選擇統(tǒng)計量 根據(jù)H0的內(nèi)容 選取合適的統(tǒng)計量 3 確定統(tǒng)計量的分布 4 由樣本值計算出統(tǒng)計量值 5 給定顯著性水平 值 6 作出統(tǒng)計推斷 拒絕或接受假設(shè) 3 假設(shè)檢驗 3 平均值檢驗 1 t檢驗t檢驗判斷原則為 t 值 t0 05 n 出現(xiàn)概率大于5 即P 0 05 可以認(rèn)為差別沒有顯著性意義 當(dāng) t 值 t0 05 n 出現(xiàn)概率小于5 即P 0 05 屬于小概率事件 可以認(rèn)為差別有顯著性意義 3 假設(shè)檢驗 3 t值與P值與差別的意義 3 假設(shè)檢驗 2 t值計算 六 常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 正態(tài)分布圖 3 3 TL Tu 1 來源 X X 3s X 3s I I III III 控制圖 Tu TL LCL UCL CL 4 控制圖 2 控制圖特點 樣本的平均值X為中心線CLX 3s為上控制線UCLX 3s為下控制線LCLX 3s范圍為 區(qū) 是安全區(qū) 區(qū)間概率為99 73 X 3s 區(qū) X 4s是警戒區(qū) 區(qū)間概率為0 27 區(qū) X 4s是廢品區(qū) 4 控制圖 2 以下情況可判斷工序出現(xiàn)異常點子超出控制界限范圍 線內(nèi)點子排列有缺陷 點子未出界 單側(cè)性排列當(dāng)點子在中心線一側(cè)連續(xù)出現(xiàn)超過七點或10 11 12 14 14 17 16 20等情況可判為異常 CL 3 控制圖的分析與判斷 1 判斷正常必須同時滿足以下兩條所有點子在上下控制線內(nèi) 線內(nèi)點子隨機排列無缺陷 趨勢性排列 生產(chǎn)穩(wěn)定時 各點互為獨立 當(dāng)點子出現(xiàn)連續(xù)上升或下降超過七點時 可判為異常 突發(fā)性排列點子連續(xù)幾次大幅度排列 或常常接近控制線 即X 2S以外 可判為異常 2 3 點 CL CL 2 判斷工序出現(xiàn)異常 X 2S 過分集中排列 所有點子連續(xù)在中心線附近排列 即在X S內(nèi) 達(dá)11點以上 可判為異常 周期性排列點子排列按一定間隔重復(fù)出現(xiàn) 呈現(xiàn)一定的規(guī)律性 可判為異常 X S CL CL 2 判斷工序出現(xiàn)異常 3 與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較控制界限與公差界限公差界限即規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的上下限 以Tu TL表示 它與控制界限的區(qū)別 3 控制圖的分析與判斷 判斷主要從分布中心的偏離情況和數(shù)據(jù)的離散程度兩個方面分析比較 歸納下表 4 分析示例 CL UCL LCL CL UCL 5 2424 9764 7100 10 0 33 X圖 RS圖 分析用 監(jiān)控用 X圖與RS圖中所有點子未出上下控制線 線內(nèi)點子除個別外 其它點子排列無明顯缺陷 X圖中2 6點的數(shù)據(jù)波動較大 2 4 6點接近X 2S 而RS圖的3 5點已超出RS 2S 有突發(fā)性排列傾向 說明生產(chǎn)中可能有不穩(wěn)定因素存在 應(yīng)查找原因 控制波動 計算Cp值Cpk T 6S 1 K 0 92顯示工序能力不充分 總體中會有部分產(chǎn)品含量達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 監(jiān)控由于S偏大 控制圖不理想 不適宜延長控制線作日常監(jiān)控用 應(yīng)重新取樣 計算 作圖 分析后定 確定控制對象 質(zhì)量指標(biāo) 應(yīng)有數(shù)值 一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特性值中的一項 控制圖能提前起報警作用 仍要分析異常原因 條件變化或長時間后應(yīng)重作圖分析 控制圖中分析的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)宜采用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 一定要明確規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 便于分析與判斷 不能用規(guī)格界限來代替控制界限 控制圖分析全過程的記錄應(yīng)歸檔保管 5 注意 5 直方圖的觀察與應(yīng)用 1 觀察分布形狀 1 標(biāo)準(zhǔn)型 正常型 對稱型 平均值在圖形中間 呈 山 字形 左右基本對稱 并緩慢下降 這是典型的正態(tài)分布圖形 圖a 2 偏向型 左偏或右偏 平均值左偏或右偏 左右分布不對稱 高峰偏向一側(cè) 圖b 3 雙峰型直方圖上兩個高峰 圖c 圖c 六 常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 圖b 圖a 4 孤島型在遠(yuǎn)離主分布地方出現(xiàn)小直方 圖d 5 平頂型圖型峰谷不明顯 圖e 6 鋸齒型多個高峰參差不齊 圖f 圖d 圖e 圖f 2 與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較 1 測量值分布滿足標(biāo)準(zhǔn)要求 理想狀態(tài) T BM XB 6 時T 8 S 1 8T 余量過大T BM X或M X M X B T 圖g S 1 8T 圖h 圖g 圖h 中心偏離T B M X M X MX 圖i 沒有余地T B 圖j XM 圖i T B 圖j T 2 產(chǎn)品質(zhì)量分布不能滿足標(biāo)準(zhǔn)要求 X M或M X 圖k B T 圖l B T 圖k T B T B 圖l M X TU TL 252015105 8 55g8 7558 8558 9559 0559 1559 2559 45g8 8058 9059 0059 1059 205 T 0 9g 4 11 5 17 20 18 13 8 3 2 n 100X 8 99gS 0 098g TU TL T內(nèi) 0 81g TU內(nèi) 9 405g TL內(nèi) 8 595g 頻 數(shù) 3 丸重直方圖分析示例 分析P1 1 直方圖圖形屬正常型 中間高 兩邊低 左右基本對稱 2 與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較主要從平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差兩項進行比較2 1平均值X 8 99g與規(guī)格中心M 9 00g基本一致 即分布中心可以認(rèn)為沒有偏離 2 2標(biāo)準(zhǔn)偏差s 0 098gT 0 9gs T 9 18精度很好 T內(nèi) 0 81gS內(nèi) T內(nèi) 8 2較理想狀態(tài) 分析P2 3 分布范圍規(guī)格范圍T TU TL 0 9g樣本實際分布范圍B Xmax Xmin 0 47g估算總體分布范圍B 6S 6 0 098 0 588gT B B產(chǎn)品質(zhì)量分布較好 4 計算CP值通過Cp值 觀察工序能力情況本例M XX M故引用CpL X TL 3SCpL 8 99 8 55 3 0 098 1 497 一級 分析P3 5 措施應(yīng)按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)考核如設(shè) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為9g 4 5 T內(nèi)U 9 405gT內(nèi)L 8 595g則Cpk CpL 8 99 8 595 3 0 098 1 34 一級 6 注意直方圖能比較全面的反映產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)律 觀察時應(yīng)全面分析 如果分布中心偏離 散差又大的直方圖 即使形狀標(biāo)準(zhǔn)也是個有問題的分布 分析P4 三 前處理工段 一 要求1 中藥材 1 制劑中使用的中藥材均應(yīng)符合2005版藥典規(guī)定 2 藥典未收載的應(yīng)符合各地藥監(jiān)局有關(guān)規(guī)定 3 制劑處方中的藥材均指凈藥材 處方量指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量 4 有炮制要求的藥材 除另有規(guī)定外 應(yīng)照藥典規(guī)定方法炮制 2 中藥材炮制 1 藥典中規(guī)定的中藥材炮制分凈制 切制 和炮炙 炮炙分炒 燙 煅 蒸等十七種方法 2 經(jīng)凈制后的藥材稱 凈藥材 凈藥材應(yīng)使用潔凈容器或包裝 檢驗合格后入凈料庫 3 凡供切制 炮炙或調(diào)配制劑的均應(yīng)使用凈藥材 4 企業(yè)應(yīng)制定凈藥材的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 一 要求 二 中藥材炮制 1 凈制 1 篩選 1 目的除去泥土 灰屑 雜質(zhì) 非藥用部分 異物等 2 操作風(fēng)選 篩選 挑選 剪 刮削 剔除 擦等 3 參數(shù)風(fēng)量 篩網(wǎng)號 速度等 4 注意 有相應(yīng)的風(fēng)選 篩選場地與設(shè)施 中藥材經(jīng)凈選后不得直接接觸地面 操作間應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施 揀選工作臺表面平整 不易產(chǎn)生脫落物 三 前處理工段 1 凈制 2 洗潤 1 目的清潔 軟化藥材 2 操作洗 噴淋 掏洗 漂洗 刷洗 泡洗等 潤 常規(guī) 加壓 減壓等 3 參數(shù)壓力 水量 次數(shù) 藥材量 溫度 時間等 4 注意 不同中藥材不得在一起洗 洗藥用流動水 用過的水不得用于洗滌其它藥材 洗藥操作間排水通暢 有排濕設(shè)施 地面不積水 潤藥前應(yīng)按藥材的大小 粗細(xì) 軟硬程度等分別處理 洗潤用水應(yīng)符合飲用水標(biāo)準(zhǔn) 中藥材浸潤應(yīng)做到少泡多潤 藥透水盡 潤透后應(yīng)及時切制 干燥 毒性藥材等有特殊要求的藥材應(yīng)有專用設(shè)備 4 注意 3 干燥 1 目的中藥飲片水分控制在適宜范圍內(nèi) 便于儲存保管 2 操作熱風(fēng)循環(huán)烘箱 履帶式烘干機等 3 參數(shù)裝量 時間 速度 溫度等 4 注意 藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施 溫度掌握一般藥材 80 含揮發(fā)性成分 60 洗后應(yīng)及時干燥 不得露天干燥 徹底清潔干燥設(shè)備 不留死角 防止混藥 1 凈制 2 切制 1 目的便于調(diào)劑或制劑 利于炮炙 干燥和儲存 2 操作剁刀式 轉(zhuǎn)盤式及新型切藥機 3 參數(shù)刀距 速度等 4 注意 1 不同品種 規(guī)格的藥材 在同一操作間同時切制時 應(yīng)有隔離或防止交叉污染和混淆的設(shè)施 2 不宜切制的中藥材 洗凈干燥 可采用其它方法 如搗碎 串碾 鎊 刨 銼 劈等 二 中藥材炮制 3 炮炙 1 目的減毒增效 緩和藥性 改變或增強作用部位和趨向 矯味利于服用等 2 操作蒸 炒 炙 煅 燙 燉 煮 煨 燀 復(fù)制 制霜 水飛等 3 參數(shù) 1 輔料 名稱 濃度 用量 方法 拌悶時間等 2 炮炙 溫度 時間 次數(shù) 其它 二 中藥材炮制 4 注意 1 掌握好溫度 時間 使炮炙藥材符合要求 2 盡量采用電 氣等熱源 便于控制溫度 3 有清潔衛(wèi)生的晾藥設(shè)施與場地 炒制后不得直接在地面晾藥 4 注意批量控制 確保產(chǎn)品相對均質(zhì) 必要時混合后過篩 3 炮炙 1 工藝 1 混合粉碎 粘性藥材 動物類 含脂肪油較多的藥材與粉性藥材混勻后粉碎 2 套混粉碎 細(xì)小質(zhì)硬藥材先單獨粉碎 然后再與其它藥材共粉 3 單獨粉碎 1 貴細(xì)藥材 2 礦物類藥材 3 特殊理化性質(zhì)的藥材 三 粉碎 三 前處理工段 2 質(zhì)量 1 組分配比 粗粒或料頭的影響 貴 細(xì) 毒藥的配比 2 均勻度 粉碎前藥材的混合 粉碎后藥粉的混合 貴 細(xì) 毒藥等量遞增稀釋法混合 3 細(xì)度 一般細(xì)粉100目95 80目全部 極細(xì)粉200目95 150目全部 4 其它 水分 微生物數(shù) 含量 收率等 三 粉碎 3 粉碎工藝驗證考察因素 1 藥材的粒度和均勻度 2 填料的速度 3 藥篩目數(shù) 4 混合的裝量 轉(zhuǎn)速 時間 5 最差條件試驗等最難粉碎的中藥材 進料速度較快等 三 粉碎 1 要求 1 生產(chǎn)應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定 2 人員應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識和實際操作技能 并熟知相關(guān)的勞動保護要求 3 儲存應(yīng)按規(guī)定驗收 儲存 保管 設(shè)置專庫或?qū)９?外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志 4 設(shè)備專用設(shè)備及生產(chǎn)線 設(shè)備驗證 5 衛(wèi)生按規(guī)定著裝防護 工作服應(yīng)分別洗滌 整理 并避免交叉污染 四 毒性藥材 三 前處理工段 6 質(zhì)量管理對毒性藥材 含按麻醉藥品管理的藥材 等有特殊要求的藥材炮制全過程進行有效監(jiān)控 1 要求 1 全過程監(jiān)控流程重點在以下五個環(huán)節(jié)物料采購 供應(yīng)商QS審核物料使用 驗收入庫中間產(chǎn)品流傳 過程監(jiān)控成品銷售 審核放行藥品退貨等 市場監(jiān)督等 物流控制及可追溯性 標(biāo)志 使用 保管 發(fā)放等 設(shè)備使用控制 驗證 維護 保養(yǎng) 清洗等 工序控制 人 機 料 法 環(huán)等 文件控制 齊全 準(zhǔn)確 一致 批準(zhǔn) 現(xiàn)行 有效等 變更控制 程序 驗證 批準(zhǔn)等 不合格品控制 標(biāo)志 隔離 處理 記錄等 2 全過程監(jiān)控重點內(nèi)容歸納為以下六個方面 2 生產(chǎn)管理 1 企業(yè)有毒性藥材生產(chǎn)操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定 2 生產(chǎn)關(guān)鍵工序應(yīng)經(jīng)驗證 確認(rèn)其防止污染措施的有效性 3 毒性藥材生產(chǎn)應(yīng)有專屬性的清洗規(guī)程 四 毒性藥材 4 依據(jù)生產(chǎn)品種配置相應(yīng)的專用生產(chǎn)場地 設(shè)備或生產(chǎn)線 與非毒性藥材生產(chǎn)設(shè)施分別獨立設(shè)置 嚴(yán)格分開 5 有獨立的捕吸塵裝置 排風(fēng)系統(tǒng)排出的氣體應(yīng)經(jīng)過濾 集塵 不直接排向大氣 6 有含毒廢氣 廢水 廢棄包裝物處理設(shè)施 并及時處理 7 對生產(chǎn)毒性藥材的場地 設(shè)備 容器具及包裝物等應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志 7 生產(chǎn)管理 項目名稱 蜜炙黃芪工藝 炮炙工序 驗證形式 同步驗證項目編號 驗證日期 方案審批 參加驗證人員名單略 1 目的考察炙黃芪片蜜炙工藝的穩(wěn)定性 再驗證安排在特殊監(jiān)控條件下 隨生產(chǎn)進行三批同步驗證 例1 P1 五 中藥材前處理驗證示例 示例1 1 炙黃芪片蜜炙工藝驗證方案 三 前處理工段 1 1文件依據(jù)炙黃芪片工藝規(guī)程及蜜炙崗位SOP和記錄 蜜炙所用設(shè)備的使用 清潔SOP和記錄 黃芪藥材 黃芪飲片 炙黃芪片的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程及記錄 其它有關(guān)文件和記錄 1 2驗證條件生產(chǎn)炙黃芪片涉及到的廠房 設(shè)備 設(shè)施等驗證工作已完成 計量檢定 檢驗方法驗證已完成 生產(chǎn)工藝及工序監(jiān)控已有一定經(jīng)驗 例1 P2 1 3驗證范圍蜜炙工藝過程中的工藝條件 物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)1 4蜜炙工藝過程簡圖黃芪飲片加蜜拌勻 悶放炒制晾涼炙黃芪片2 蜜炙工藝驗證內(nèi)容2 1確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 加蜜 炒制工藝條件的可控性 物料消耗 蜜量消耗及收率的穩(wěn)定性 產(chǎn)品性能 炙黃芪片質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 例1 P3 2 2具體指標(biāo)2 2 1工藝條件 蜜含水量19 1 加蜜量25 2 拌悶時間2 3小時炒制溫度120 10 炒制時間20 30分鐘 每次2 2 2物料消耗蜜量控制在23 27kg 每100kg藥材 收率98 2 炙黃芪片量 黃芪飲片 煉蜜量 例1 P4 收率 100 2 2 3質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)炒制崗位炙黃芪片含黃芪甲苷 C41H68O14 量不得少于0 035 中國藥典要求 0 030 2 3物料黃芪飲片 kg煉蜜 kg合計 kg2 4主要設(shè)備與操作 型旋轉(zhuǎn)式電加熱炒藥鍋及其使用 清洗SOP 2 5檢測炙黃芪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程 例1 P5 2 6記錄2 6 1工藝條件 操作人復(fù)核人日期 例1 P6 2 6 2收率與質(zhì)量 測試人 復(fù)核人日期 例1 P7 含量以平均值計入 且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗 當(dāng)P 0 05時 數(shù)據(jù)有效 也可計算RSD值 5 取樣方法 每鍋出料后 在盛料容器的不同部位取樣混合為一個樣品 批量為6鍋時共獲6個樣品 為a b c d e f其記錄與計算如下 計算人復(fù)核人日期 例1 P8 2 7評價與小結(jié)評價人 審核人日期 3 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 4 結(jié)論5 再驗證計劃6 確立文件 有無修改內(nèi)容 7 審批意見8 批準(zhǔn)證書 例1 P9 中藥牡丹皮質(zhì)量驗證 1 數(shù)據(jù)來源從年度2月份生產(chǎn)的15個連續(xù)批號的批檢驗記錄中收集水分 總灰分 酸不溶性灰分 含量 片型 藥屑 雜質(zhì)等數(shù)據(jù) 2 驗證方法按中藥牡丹皮內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求確認(rèn) 例2 PI 示例2 五 中藥材前處理驗證示例 2 中間 產(chǎn)品驗證 3 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)3 1片型 1 2mm 異型片等不得過10 0 3 2藥屑 雜質(zhì) 二號篩以下不得過2 0 3 3水分 不得過12 0 13 0 3 4總灰分 不得過4 5 5 0 3 5酸不溶性灰分 不得過1 0 1 0 3 6含量 含丹皮酚 C9H10O3 不得少于1 25 1 20 注 3 13 2按企業(yè)規(guī)定方法檢查 3 33 43 53 6按 中華人民共和國藥典2005版一部附錄各相關(guān)項下測定方法檢測 內(nèi)為法定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo) 例2 P2 4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 例3 P3 5 分析5 1經(jīng)對2月份15批牡丹皮的各項質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計 結(jié)果都符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 5 2由于中藥牡丹皮含量隨中藥材含量而變化 波動較大 只考核符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 5 3屬于企業(yè)操作控制的指標(biāo) 如水分 總灰分 酸不溶性灰分等可進一步分析 例3 P4 5 4計算Cp值5 4 1水分 Tu 12 0 X 9 63 S 0 66 Cpu Tu X 3S 12 0 9 63 3 0 66 1 205 4 2總灰分 Tu 4 5 X 3 12 S 0 50 Cpu Tu X 3S 4 5 3 12 3 0 50 0 925 4 3酸不溶性灰分 Cpu 0 89從Cp值反映牡丹皮干燥工序 按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)衡量工序能力尚可 應(yīng)嚴(yán)格過程控制 而中藥材清洗工序質(zhì)量不穩(wěn)定 應(yīng)進一步工藝驗證 修訂清洗水量 時間 進料速度等工藝參數(shù) 例3 P5 3 混合工藝驗證 工藝參數(shù) 裝載量 轉(zhuǎn)速 混合時間等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀 含量 取樣方法 分層次出料 每次分點取樣 A B C D E 每層次5點為一個樣品 5次取樣25點共5個樣品 測試結(jié)果經(jīng)數(shù)據(jù)檢驗符合規(guī)定要求 RSD 5 五 中藥材前處理驗證示例 4 要求 1 有各種操作SOP 包括檢驗SOP 草案 2 各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性 3 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì) 清楚 能反映事實 4 慎重選用 最差條件試驗 或 極限試驗 5 試驗有足夠的重復(fù)次數(shù) 證明其重現(xiàn)性 五 中藥材前處理驗證示例 六 前處理生產(chǎn)注意問題1 所有藥材必須經(jīng)炮制后才能投入制劑生產(chǎn) 2 生產(chǎn)中不允許用硫磺熏蒸 3 不得露天晾曬藥材 4 炮炙工藝參數(shù) 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 三 前處理工段 凈藥材內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考 七 異地加工 技術(shù)方面要求 1 加工單位能受企業(yè)QAS有效管理 2 執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3 加工單位有嚴(yán)格的過程監(jiān)控網(wǎng)絡(luò) 4 中間產(chǎn)品包裝符合質(zhì)量要求 5 運輸中有保證中間產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施 6 外加工中間產(chǎn)品經(jīng)企業(yè)質(zhì)量檢驗合格后方可使用 7 有完整的質(zhì)量審計報告及批準(zhǔn)文件 8 中藥無菌制劑不得委托加工 1 中藥材來源廣 成分復(fù)雜 質(zhì)量易變 2 藥材炮制工藝大部分未經(jīng)驗證 凈藥材質(zhì)量不穩(wěn)定 3 提取工藝未經(jīng)驗證 提取物質(zhì)量不穩(wěn)定 4 提取周期長 過程復(fù)雜 易受污染變質(zhì) 5 提取物質(zhì)量監(jiān)控手段不完備 產(chǎn)品質(zhì)量沒有保證 6 影響提取質(zhì)量因素眾多 如藥材粒度 溫度 時間 濃度差 pH值等 一 特點 四 提取工段 二 突出問題1 出膏量多 1 原因 擴大設(shè)備容積 延長了溫浸時間 提取工藝未經(jīng)驗證 2 解決辦法 修改工藝 工藝試驗 數(shù)據(jù)分析 上報審批 工藝驗證 控制藥材質(zhì)量 制定藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 2 出膏量不穩(wěn)定 藥材質(zhì)量不穩(wěn)定 工藝參數(shù)不穩(wěn)定 四 提取工段 三 中藥材提取驗證內(nèi)容1 中藥材提取驗證項目提示 1 提取 分離 精制 四 提取工段 2 濃縮 干燥 1 中藥材提取驗證項目提示 2 提取影響因素驗證 1 穩(wěn)定出膏率的工藝驗證 1 中藥制劑的標(biāo)示量 2 經(jīng)工藝試驗定出中藥材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 3 以上述確定的工藝條件進行工藝驗證 確立文件 參數(shù)包括 溫度 壓力 時間 速度 風(fēng)量 提取溶劑的名稱 用量 濃度等 驗證合格標(biāo)準(zhǔn)包括 性狀 水分 含量 濃度等 三 中藥材提取驗證內(nèi)容 2 確保投料量的工藝驗證 1 快速水分測定法需驗證內(nèi)容 水分折算投料與干料投料量的比較 快速水分測定法與藥典法數(shù)據(jù)比較 中藥材含水量均衡性驗證試驗 2 增加含水量投料法需驗證內(nèi)容 增加投料量與濕料含水量數(shù)據(jù)比較 干料出膏率與濕料出膏率數(shù)據(jù)比較 中藥材洗滌前后失重數(shù)據(jù)比較 所有數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗應(yīng)無顯著性差異即P 0 05 四 提取驗證示例 同批中藥材 濕料投料和干料投料 在相同提取條件下 各作5次 比較兩種投料方法的出膏量 1 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)1 1干膏量26kg 2kg 24 28kg 1 2RSD 5 0 1 3t檢驗P 0 05 例4 P1 1 干 濕料投料出膏量工藝驗證 示例4 四 提取工段 2 出膏量數(shù)據(jù)記錄單位 kg3 數(shù)據(jù)分析3 1出膏量Xmax 27 9kgXmin 24 8kg符合要求3 2RSDRSDA 4 18 RSDB 3 28 符合要求3 3t檢驗 t 1 480 05符合要求4 結(jié)論兩種投料方法的出膏量無顯著性差異 例4 P2 2 不同產(chǎn)地藥材提取出膏量驗證 示例5 同一品種 不同產(chǎn)地藥材 工藝條件相同 在規(guī)定的相對密度條件下測得兩組數(shù)據(jù) A464038484860463658464844 kg 1組 B544650525258645654545836 kg 2組 例5 P1 四 提取驗證示例 檢驗假設(shè) 1 2計算t 2 20X1 46 5X2 52 8S1 7 09S2 6 95n1 12n2 12確定概率Pn n1 n2 2 22t0 05 22 2 07t 2 20 t0 05 22 2 07 P判斷結(jié)果否定假設(shè) 1 2兩地藥材出膏率有顯著性差別 應(yīng)指定產(chǎn)地采購 例5 P2 一 要點1 中藥制劑的傳統(tǒng)劑型 丸劑的特殊設(shè)備和工藝驗證 2 批總量大 總混驗證定批的重要性 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較復(fù)雜 尤其是定量檢測的特殊性 給驗證工作增加了一定難度 4 常見質(zhì)量問題 性狀 水分 微生物限度 含量 溶散時限 重差等 五 制劑工段 5 批號問題 前處理 提取批號與制劑 包裝批號不同步時 可參考以下方法編制工序指令顯示配料單上顯示原藥材入庫 進廠編號藥材加工炮制 炮制批號藥材粉碎或提取 粉碎提取批號制劑包裝生產(chǎn) 制劑包裝批號 6 嚴(yán)格分開前處理 提取 濃縮等生產(chǎn)操作與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開 1 人員 物料進出生產(chǎn)區(qū) 2 空氣凈化系統(tǒng) 3 操作間 儲存間 4 生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)操作 1 丸劑生產(chǎn)常見質(zhì)量問題 1 粘合度 過粘或粘度不夠 2 表面粗糙 藥粉細(xì)度 工藝設(shè)計 3 均勻度 混合次數(shù)和時間 4 龜裂 粘合劑 操作 5 微生物數(shù)超標(biāo) 人 機 料 法 環(huán) 6 溶散時限 干燥的溫度與時間 二 丸劑 2 丸劑驗證項目提示 二 丸劑 1 泛制丸質(zhì)量均一性驗證 1 不同操作人員丸質(zhì)量均一性驗證 2 同一操作人員 不同泛丸罐丸質(zhì)量均一性驗證 3 確認(rèn)項目 水分 標(biāo)準(zhǔn)丸重 丸重差異 含量等 4 測試 操作員同時操作三罐 結(jié)束后每罐分別部位取樣測試 列表記錄 5 計算 分別算出每罐的水分 丸重 含量的平均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差和變異系數(shù) 算出三罐的總平均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差和總變異系數(shù) 當(dāng)總變異系數(shù)CV總 5 可認(rèn)為丸質(zhì)量均一 3 丸劑驗證示例 二 丸劑 2 滴丸驗證內(nèi)容 1 同罐化料藥液的均勻性驗證 2 多罐化料藥液的均勻性驗證 3 自動上料及滴制系統(tǒng)驗證 4 滴丸后處理連動性驗證 除冷凝液 5 滴丸整丸效果驗證 篩分 3 丸劑驗證示例 3 回顧性驗證丸重差異直方圖 水分 含量控制圖或質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計分析等 1 成型時問題和影響 1 制粒工藝的穩(wěn)定性 工藝試驗和工藝驗證 2 藥粉和浸膏配比 制劑處方中規(guī)定的藥量 系指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量 3 批產(chǎn)品質(zhì)量的均一性 混合與總混 4 成品質(zhì)量問題 松片 花片 崩解 重差 水分 硬度 含量 微生物數(shù)等 5 批產(chǎn)品質(zhì)量的可追蹤性 批生產(chǎn)記錄 三 口服固體制劑 除丸外 散 粒 片 膠囊 膠 茶等 2 驗證項目提示 1 混合 槽型 高效等 2 干燥 箱式 隧道 流化床 噴霧等 3 粉碎 萬能 氣流 篩分等 4 制粒 搖擺式 快速制粒 一步造粒等 5 總混 篩分 壓片 包衣等 驗證確認(rèn)項目 從工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)兩方面考慮 三 口服固體制劑 3 按劑型分別工藝驗證 1 糖衣改薄膜包衣工藝驗證 2 片劑全流程的工藝和產(chǎn)品驗證 提取包裝 3 工藝驗證可采用同步驗證或回顧性驗證 4 回顧性驗證可采用直方圖 控制圖 Cp值 統(tǒng)計表等 三 口服固體制劑 4 驗證示例 1 包衣工藝驗證 示例6 項目名稱產(chǎn)品包衣工藝項目編號驗證方式前驗證驗證目的確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性 重現(xiàn)性 包衣輔料消耗可控 物料平衡 穩(wěn)定 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 方案審批及人員分工略 例6 P1 片劑包衣工藝驗證方案 三 口服固體制劑 1 概述 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣 已小試成功 并獲批準(zhǔn) 在正式投入大生產(chǎn)前 為考察工藝的穩(wěn)定 可控 進行工藝驗證 1 2驗證條件1 2 1廠房 設(shè)施 設(shè)備等驗證工作已完成 1 2 2計量器具已檢定合格 中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格 1 2 3檢驗方法適應(yīng)性已驗證 符合要求 1 3文件依據(jù)1 3 1片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄 1 3 2設(shè)備及其清洗SOP及記錄 1 3 3薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄 1 3 4有關(guān)驗證證書及產(chǎn)品合格證 其它有關(guān)文件和記錄 例6 P2 2 驗證內(nèi)容 含攪拌 噴霧 包衣三項內(nèi)容 2 1預(yù)驗證2 1 1攪拌效果確認(rèn)2 1 1 1目的包衣液攪拌均勻一致 2 1 1 2標(biāo)準(zhǔn)包衣液均勻 無沉淀 無氣泡 2 1 1 3方法目測 例6 P3 試驗人復(fù)核人日期2 1 1 5評價與小結(jié)評價人審核人日期 2 1 1 4記錄 例6 P4 2 1 2 噴射霧化效果確認(rèn)2 1 2 1目的噴液分布均勻 2 1 2 2標(biāo)準(zhǔn)白紙上所留痕跡分布均勻 噴射量符合規(guī)定要求 2 1 2 3方法目測噴射量以量筒接收測量 均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過 觀察留下痕跡 例6 P5 2 1 2 4記錄 例6 P6 2 1 3包衣效果確認(rèn) 2 1 3 1目的包衣工藝條件的適用性 包衣輔料 物料平衡的穩(wěn)定性 包衣質(zhì)量的符合性 2 1 3 2標(biāo)準(zhǔn)操作條件符合工藝參數(shù)要求 輔料用量 物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi) 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 2 1 3 3方法按規(guī)定測量 結(jié)算 檢測 例6 P7 2 1 3 4記錄 工藝條件 溫度 試驗人復(fù)核人日期 例6 P8 攪拌不同時間 不同位置取樣觀察應(yīng)均一 試驗人復(fù)核人日期 例6 P9 試驗人復(fù)核人日期 生產(chǎn)能力 例6 P10 物料消耗 收率 包衣片量 基片量 包衣輔料量100 結(jié)算人復(fù)核人日期 包衣片質(zhì)量 檢測人復(fù)核人日期 例6 P11 2 1 3 5評價與小結(jié) 工藝條件 物料消耗 包衣片質(zhì)量 評價人審核人日期2 1 4穩(wěn)定性試驗2 1 4 1條件包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗 t 40 2 RH 75 5 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況 例6 P12 試驗人復(fù)核人日期2 1 4 3評價與小結(jié)評價人審核人日期 2 1 4 2記錄 例6 P13 2 1 5 預(yù)驗證小結(jié)與評價2 1 5 1工藝條件可控 修改SOP2 1 5 2物料消耗穩(wěn)定 調(diào)整輔料用量 收率指標(biāo)2 1 5 3產(chǎn)品質(zhì)量合格 修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢測項目或控制指標(biāo)評價人審核人日期 例6 P14 2 2運行驗證2 2 1目的以商業(yè)批次試生產(chǎn) 確認(rèn)各考察項目符合要求 2 2 2內(nèi)容參考預(yù)驗證內(nèi)容2 2 3程序試驗方法與記錄參考預(yù)驗證內(nèi)容 2 2 4技術(shù)文件運行驗證符合要求后 制訂現(xiàn)行的各項技術(shù)文件 崗位SOP BPR 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢驗操作規(guī)程等 2 2 5小結(jié)與評價 例6 P15 2 3性能驗證與產(chǎn)品驗證2 3 1目的進一步考察各項目的穩(wěn)定性 并試生產(chǎn)三批 驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性 2 3 2內(nèi)容2 3 3程序 略 2 3 4文件正式確立的各項文件 按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后執(zhí)行 3 綜合分析與總體評價4 總結(jié)論符合驗證標(biāo)準(zhǔn) 達(dá)到預(yù)定目的 工藝可行 重現(xiàn)性好 物耗穩(wěn)定 收率控制在限度范圍內(nèi) 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等 例6 P16 5 再驗證計劃 5 1計量儀表每年檢定校對一次 5 2公用工程 設(shè)備按檢修計劃檢修后進行運行確認(rèn) 5 3包衣工藝半年安排一次同步驗證 一年收集水分 含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證 觀察工序受控情況 5 4包衣條件有變化時 如廠房 設(shè)備 設(shè)施 物料等 及時安排再驗證 5 5其它需要時安排 例6 P17 例6 P18 確立文件 表略 1 包衣崗位SOP及記錄2 包衣設(shè)備使用SOP及記錄 含輔助系統(tǒng) 3 設(shè)備清潔SOP及記錄4 包衣片質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)5 檢驗及取樣SOP及記錄6 包衣過程監(jiān)控SOP及記錄7 輔料消耗定額及收率8 其它7 審批意見 略 8 驗證證明 略 小青龍顆粒總混工藝驗證1 總混工藝批量1000kg顆粒在裝量500kg的混合設(shè)備A B中各混合50分鐘后 取A和B各250kg 合并500kg后 再分別混合30分鐘 2 工藝驗證2 1確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)2 1 1芍藥苷含量 0 15 2 1 2每次含量的RSD 1 5 2 1 3XA和XBt檢驗p 0 05 2 總混工藝驗證示例 示例7 例7 P1 2 2取樣 見藥粉混合 每層取3個樣 2 3測試記錄 例7 P2 2 4計算 1 先算出每批樣品3次測試結(jié)果的RSD值 2 分別算出設(shè)備A和設(shè)備B的平均值 x 和標(biāo)準(zhǔn)偏差 s 設(shè)備AxA 0 166 0 176 0 167 0 159 0 155 5 0 1646sA 0 0081設(shè)備BxB 0 168 0 177 0 162 0 161 0 157 5 0 1650sB 0 0078 例7 P3 3 t檢驗檢驗假設(shè) 1 2計算t值t 0 079確定概率Pn 5 5 2 8 0 05t0 05 8 2 31t 0 0790 05判斷接受假設(shè)即混合后含量無顯著性差異結(jié)論工藝設(shè)計的混合方法能達(dá)到批質(zhì)量均一性的目的 例7 P4 3 產(chǎn)品驗證示例 示例8 項目名稱 片工藝驗證與產(chǎn)品驗證項目編號驗證形式同步驗證驗證目的確認(rèn) 片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性 在規(guī)定的SOP范圍內(nèi) 能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 方案審批及參加驗證人員略 例8 P1 產(chǎn)品再驗證方案 1 概述 片系公司 產(chǎn)品 已有 年生產(chǎn)歷史 為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性 在特殊監(jiān)控條件下 隨生產(chǎn)進行三批同步驗證 1 1文件依據(jù)1 1 1 片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄 1 1 2主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP 清潔SOP和記錄 1 1 3物料 中間產(chǎn)品 成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄 1 1 4其它有關(guān)文件和記錄 例8 P2 1 2驗證條件 1 2 1生產(chǎn)該片涉及到的廠房 設(shè)備 設(shè)施等驗證工作已完成 1 2 2計量檢定 檢驗方法驗證已完成 1 2 3生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗 1 2 4包衣工藝改進 前驗