歐洲藥典適用性證書化學純度和微生物質量文件的內容.doc

歐洲藥典適用性證書化學純度和微生物質量文件的內容申請表新COS證書請求連同相關附件都要完成（可從EDQM網站下載）。文件應該按照CTD格式提供除非有正當理由。參考插入指南以協(xié)助申請人。它仍然是聲請人的責任以保證所有立法和指南，修訂或維持，適當時在申請中考慮。參照的指南在每一部分提供這部分所期望的有用的信息。然而，這個列別表不應該被當做綜合萬象。藥用物質（2034），發(fā)酵產品和TSE風險產品通則的要求應該被重視，適當時。申請連同1或2個一次檢測足夠量（通常10g）的有代表性的商業(yè)批的樣品提供給EDQM證書秘書處。適用時。要求修訂專論是雜質樣品也要求提供，和/或如果用附加的方法控制相關物質附加到證書中，EDQM實驗室可能檢查。1.4 專家信息專家的簡歷要顯示出他在這個領域的經驗。2.3QOS按照QOS格式給一個文件內容的摘要。期望QOS應該討論歐洲藥典專論控制活性物質質量的能力。特別是申報的潛在雜質，或則選擇方法的必然性。尤其注意可能的雜質檢測被忽略是要給出合理的理由，例如由于任意批號的實際值都是未檢出或者使用特殊的方法生產不可能存在。這個報告應該簽名和日期。3.2.S.1綜合信息物質商業(yè)化歷史：在歐洲被許可的藥品許可歷史摘要包含用指確定方法生產的物質，國家名稱、產品名稱和商業(yè)化日期。要清晰說明產品是否用作獸用。關于物質遞交國家許可當局的活性主文件也要提供。管理形式的相關部分應該給出這些信息。聲明：生產者要提供生產者按照遞交文件和GMP指南履行的簽字的聲明，最好使用管理的形式。3.2.S1.1命名歐洲藥典專論名稱，INN名，其他名稱以及文件中使用的任何實驗室代號。3.2.S1.2一般屬性對于物理特性，如果不止一個級別被生產， 生產者不妨遞交一個或更多的文件取決于是否單獨申請，例如是：壓縮的，特殊粒度，特定的多晶構形（專論不限制單晶的）。在任何情況下不同質量都要符合專論指定的一般水平。如果一個文件中有多于一個的級別（如僅要求一個證書），批分析結果，涉及的雜質檔案，應該包括所有級別。在證書的副標題中提及不同的級別是可選擇的（管理形式上應該清晰）。無論怎樣，當這些不同的級別雜質控制要求不同的規(guī)格/方法時不能申請一個證書覆蓋不同級別；在這種情況下需要獨立的證書，相關的級別將在證書副標題中提及。對于歐洲藥典中沒有描述的級別，表述物理級別檢測的規(guī)格應該給出所用的分析方法和物理性質的特性一樣。另一方面生產者想要遞交每個級別的單獨文件以獲得每個級別的分別的證書，也將在證書副標題中提及（管理形式上應該清晰）。它應該注明：l 正如藥用物質（2034）一般通則的解釋，如果是在個別專論中特別注明的只接受由不同的活性物質或輔料生產的混合物。適當?shù)臏y試方法和添加的限度都要提供。l 關于無菌無熱源或細菌內毒素應該指明和參照給出專論的相關測試（無菌/鱟試劑/致熱源）和應該鑒別滅菌的方法，應該在證書上說明。無菌活性物質書面證書(P A/ P H/ CEP/T0( 6) 13,1R)應考慮。在CEP中引入無致熱源/細菌內毒素僅僅是可能性當專論預見到時。如果兩個級別都生產就需要單獨分開的文件（非無菌和無菌，不致熱的/無細菌內毒素和非不致熱原/無內毒素物質）。在特定情況下專論覆蓋物質不同級別（如液體乳糖或乳糖鈉溶液，各種濃度二甲硅油，粘性物質），CEP副標題中可能提到不同的級別如果濃度/粘度等在專論范圍內，也如果專論注明需要標識特殊的級別。3.2.S.2.1 生產者如果單一的確定的工藝和/或測試涉及不同的地點/設施，應該解釋清楚哪一個生產步驟在哪一個生產地點，地點名稱、地址都應提及。3.2.S.2.2生產工藝描述和工藝控制提請申請者適用時發(fā)酵產品和帶有TSE風險的產品一般要求關注：應該提供下面的信息：u 一個輪廓（工藝流程圖，包括起始原料和所有中間體的分子結構式）u 生產方法描述，包括所有工藝步驟，從起始原料開始到任何獨立的中間體，直到最后的活性物質。u 每個生產步驟的詳細描述，包括溶劑、試劑、催化劑、反應條件、中間體的信息，是分離物，是純的、生產典型商業(yè)批量工藝中使用的所有原料的量、每個工藝步驟單批中間體的收率都應該被說明。特別強調包括精制的最終步驟都應給出。u 生產者用確定的方法，與文件中提到的批相對應的積累經驗的最大批量應該說明。產品還要生產商業(yè)批（僅生產中試規(guī)模批號），批準證書要馬上提供擴大規(guī)模給EDQM。對于無菌產品，一個無定量的可選擇的批量是不合適的。u 在半合成生產的物質中，發(fā)酵的起始原料應該被充分描述。應該討論從發(fā)酵工藝攜帶的雜質到最終成品的可能性。每個供應商都要給出關于不使用動物來源的起始原料來生產的聲明。注意產品僅進行一個發(fā)酵起始原料的純化精制或成鹽，不能作為半合成產品考慮，所以應該和發(fā)酵產品一樣要求。u 不同的生產地點和不同的生產方法，或者二選其一，可先用一個單獨的文件描述來提供每種規(guī)格和雜質檔案準確一致的證明。如果生產涉及到的生產者/設施多于一個，每個部分的職責應該清楚指明。u 無論使用什么類型的生產工藝，是不允許選擇的，除非它們都已作為第二、第三部分很清晰的確定和描述。批分析結果應該和選用的不同的工藝相對應，以證明它們的雜質檔案無顯著差異。有可能會影響到規(guī)格。如果不符合規(guī)定，申請人必須修訂文件刪除一個或多個產品結果不符合“標準”檔案的選擇。刪除的選項可以包括在另一個證書的進一步申請中。如果返工（例如，工藝中描述的一個步驟的重復應用）是可能的，它也應該包括在文件中，作為程序上的選擇來對待。通常再加工（與工藝描述中不同）是不接受的，因為這意味著使用不同的溶劑，會導致規(guī)格的變化和雜質檔案的變化。應該對使用這種工藝生產的做單獨的證書申請?？梢越邮芊磻噭⒅虚g體、成品的回收（從母液或濾液中），要提供回收批準的程序和回收的物料符合進一步使用的適當?shù)囊?guī)格。規(guī)格也要描述。無論如何，正常工藝得到的沒有精制純化的回收品應該考慮再加工，否則是不接受的?？梢越邮艹善飞a批的混合以得到大的批量，那么合并做混合批的每個批號在混合前應該是單獨檢驗并合格的。3.2.S.2.3物料控制提供原料和溶劑適當?shù)囊?guī)格。如果物料循環(huán)使用，循環(huán)的物料要提供合理的規(guī)格，清晰規(guī)定使用的生產步驟。如果一類溶劑存在在一個生產使用的溶劑中，如苯在甲苯中，應該引入適當?shù)南薅群头治龇椒▉砜刂?。申請應該建議并證明，考慮作為起始原料的物料是合理的，起始物料應該充分描述，提供包括雜質檔案的完整的規(guī)格。如果起始原料中相關物質有適當?shù)慕邮軜藴蕘砜刂疲s質存在在起始原料中的可能性可以用不變的工藝來支持或者作為衍生物被討論。應該給出用來保證起始原料質量的分析控制的描述。如果生產工藝中使用任何動物衍生物料，應該提供相關菌毒安全和TSE數(shù)據。起始原料來源于植物的應該充分描述確定適宜性，建立污染物檔案并提交。至于一個合成路線由一步或少數(shù)幾步的情況，起始原料的生產要充分詳細，至少有詳細的規(guī)格，特別是包括殘留溶劑和催化劑的雜質檔案。作為一種選擇，適用時可以在COS中描述起始原料。應該注明起始原料供應商，不止一個供應商時要給出不同供應商所生產成品的批分析結果。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制任何關鍵步驟都應該被識別，提供關鍵步驟進行的檢測和接受的標準，應該描述進行的中間控制，提供生產中分離出的中間體的質量和控制信息。3.2.S.2.5工藝驗證和評價根據情況提供工藝驗證和評價研究，尤其是包括過濾和無菌處理的無菌工藝應該驗證。所以要求證書副標題提及無菌時，文件中要有驗證的數(shù)據，應該考慮歐洲藥典正文5.1的要求。另外，無菌工藝要求充分描述，包括無菌過濾，過濾前最大接受生物負載，使用的微生物保持過濾器的類型和它的孔徑（孔徑大小0.22um或更小的被接受不用更進一步的理由）。任何中間控制（如完整性過濾器），內包材無菌的方法也一樣。CEP持有人和MA持有人應該意識到活性物質無菌處理后作為藥品使用，例如無菌粉末分發(fā)到無菌包裝中，活性物質的無菌處理應該是生產工藝的一部分，因此，藥品申請資料要提供充分的數(shù)據或者發(fā)證機關從EDQM要求評估報告。當專論指出工藝特定的額外要求（例如在專論的生產部分），也要參照一個指定的測試證明符合這方面要求。對于生物物質（如肝素鈉）文件應該包括適當?shù)臏缁詈腿コ齻魅静　?.2.S.3.1結構說明和其他特征3.2.S.3.2雜質相關物質藥用物質（2034）綜合專論中相關物質部分和藥用物質雜質控制指南的要求都要符合。應該證明依據綜合專論建立的申請中控制雜質的方法是適當?shù)?。此外，通則藥用物質雜質控制（5.10）的規(guī)定也要考慮。起源于合成路線或降解的可能的雜質都要列出并討論，指明它們的來源（起始原料、試劑、溶劑、催化劑、中間體、降解產品），控制的雜質連同使用的分析方法一起提供。提供產品中相關物質目錄?；钚晕镔|批號中發(fā)現(xiàn)的相關物質應該和專論（存在的）透明度聲明中的相關物質比較，連同它們的一般水平和建議的限度。必須討論專論方法對控制物質質量的適當性，尤其是發(fā)現(xiàn)在專論相關報告閥值和忽略限以上的額外附加的雜質（如沒有列在專論透明度聲明里的）必須證明是否被專論控制，要提供保留時間，相對比移值，檢測線和定量限。如果專論不控制這些附加雜質，應該建議適當?shù)谋或炞C的附加測試。應該給出產品和中間體不例行檢測的雜質不存在的證據。產品生產批的色譜圖適當縮放和注釋，及峰面積結果都應該提供。存在額外附加的相關物質（那些在專論中未提到的），它們應該按照藥用物質一般專論中相關物質（2034）來考慮（對應于ICH新藥物雜質指南注解CPMP/ICH/2737/99）。建立的限度要合理，尤其是它們出現(xiàn)在鑒別閥值和資格閥值以上，適當時可以選擇，可以用其他方法（物質的雜質檔案比得上市場上的產品）來證明，相關物質除了藥用物質（2034）通則中相關物質的要求，要包括附加雜質、合格限度、應該建議，并應該提供毒理數(shù)據。特別對于有毒雜質，確定接受水平是關鍵問題，EMEA CHMP指南關于遺傳毒性雜質的限度（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）2007年1月生效，適用于指南范圍中描述的現(xiàn)有活性物質的新申請。一個特定討論作為雜質整體討論的一部分應該和關于潛在遺傳毒性雜質一起提供。如果遺傳毒性雜質易于存在在物質中，那么，在CEP申請文件中要證明符合指南的要求。對于可能降解產品的討論，參照實際穩(wěn)定性研究的數(shù)據或強力降解測試的數(shù)據，或者參照有幫助的文獻。無論如何，如果證書不要求提及復驗期的話，不要求來源于正式穩(wěn)定性研究的結果。如果描述的是可選擇性的合成路線，那么每條路線的可能性雜質都要分別討論。其它雜質應該討論有毒試劑殘留。如果專論中未提供適當?shù)臏y試，應建議適用的適當?shù)南薅群蜋z測方法。ICH殘留溶劑指南中沒有提到的酸堿殘留（如鹽酸、有機酸），如果專論中沒有提供適當?shù)臏y試（PH、酸度或堿度），也應該被討論。關于乙二胺殘留，根據重復劑量毒性和生殖毒性數(shù)據計算，允許日常接觸量（PDE）3.2mg/天，限度320ppm（對于日劑量10g）。320ppm的限度應該作為參照限度使用。從批分析、最大日劑量來看物質的高限度應該是合理的，應該注明這個限度不會馬上適用于其它有機溶劑。它的限度應該用適用的毒理數(shù)據來計算。殘留溶劑適用歐洲藥典通著5.4殘留溶劑。另外，附件：CPMP/ICH/283/95雜質：殘留溶劑指南和CVMP/VICH/502/99雜質指南：殘留溶劑附件1：活性物質中1類2類殘留溶劑規(guī)格（CPMP/QWP/450/03，EMEA/CVMP/511/03）應該考慮建立規(guī)格。通則中指出1類溶劑在活性物質生產中不應該使用，除非有有利的、冒風險的合理理由，理由應該提供。由技術委員會來決定接受使用1類溶劑生產。如果在純化以前的生產工藝中只是用2類溶劑，最終成品中不存在這種溶劑以證明豁免測試是合理的。另外，要引入適當?shù)囊?guī)格。毒性溶劑（1類2類）使用指定的測試來控制如歐洲藥典一般通則中描述的測試，任何高于ICH選項1的限度應該按照選項2的計算合理調整，如根據日劑量（僅適用于2類溶劑）。低毒性溶劑（3類）可以用干燥失重測試來控制，限度不超過0.5%。對于前工序使用的溶劑，不存在的或低水平的控制可以省略。如果專論中干燥失重的限度高于0.5%，或者不可能引入干燥失重測試，那么應該引入一個特定的殘留溶劑測試。對于溶劑沒有列在通則里或列在通則表格4中的需要提及建議限度的毒理學理由證明?？刂迫軇⒃谧C書上提及相關的測試和限度（除了在專論中提到的）。殘留催化劑生產中使用的催化劑的滿意信息是證明沒有夾帶金屬催化劑。如果有夾帶應建議一個合適的合理的控制限度和檢測殘留催化劑的已驗證的分析方法。3.2.S.4藥物控制3.2.S.4.1規(guī)格規(guī)格應該按照現(xiàn)行一般的和指定的歐洲藥典專論。從專論來看不能適當控制物質質量，特別是相關物質，應該指定附加的分析方法，任何附加的規(guī)格都應該是合理的。專論包括生產部分，文件中這部分的要求應該重視。修訂中的歐洲藥典專論如果專論正在修訂的過程中，評價時應考慮專論草案，因為現(xiàn)行專論已存在不足而被審核，所以也希望生產者申請文件中考慮，然而，修訂專論的申請在執(zhí)行之前不是強制的。3.2.S.4.2分析方法如果所用的規(guī)格和分析方法不同于藥典專論中描述的，他們就必須被充分描述和驗證（見下）。它們將被增加到證書上作為專論（不足）的補充。專論用TLC方法控制相關物質的，不符合藥用物質（2034）通則和藥用物質雜質控制5.10章節(jié)的要求，所以申請人應該建議定量的方法來控制有可能存在在物質中的相關物質。這個方法將附加到CEP中，TLC的方法在少數(shù)情況下被接受如它也可能被接受的情況是相關物質用一個特定的TLC方法控制，一個定量的方法也在專論中描述以控制相關物質。為了促進得到證書，應該單獨描述補充的測試。3.2.S.4.3分析方法驗證如果所用的純度檢測方法與藥典或其增補不同，應該提供分析方法驗證，控制有關物質使用官方的方法，那么應該聲明物質中只存在專論透明度聲明中列出的相關物質，應該證明沒有檢測到其它的雜質，典型的圖譜和相關物質性狀都需要。那些物質質量控制使用的附加的或供選擇的方法應該適當驗證，或參照藥典專論方法交叉驗證，CRS被描述，適當?shù)牡湫偷纳V圖也應提供。附加的分析方法已被歐洲藥典通則方法準確描述（如通則2.4.24殘留溶劑）不要求充分驗證。但是分析方法應被描述，并證明僅適用于關心的物質，對于殘留溶劑檢測、樣品制備方法和使用的系統(tǒng)（A或B）應該確定。來自于另一個藥典指定通則的方法不要充分驗證（專一性、檢測水平、量化計算），如果使用指定專論的方法控制附加雜質驗證至少要做（專一性、檢測水平、量化計算）3.2.S.4.4批分析為了能重新評價藥典專論，至少要兩批全檢結果。相關物質低于1.0%應該報告兩位小數(shù)如0.25%，文件中描述有不同的級別或生產方法或可選擇的或不同的地點，應提供每一批的分析結果、批量和生產日期、分析日期、分析結果實際值，不論什么時候都盡可能的代替“合格”“符合”等。批量應該根據聲明的最大批量（工藝描述中規(guī)定的）遞交的結果經過進行關于歐洲藥典的討論，并適當?shù)难a充測試。3.2.S4.5規(guī)格的理由如果補充或改進的測試需要說明，任何附加的規(guī)格、偏差都應該合理，應該討論歐洲藥典修訂的可能性。忽略的檢測專論中提到的對特定雜質（金屬催化劑、試劑、溶劑）的測試，生產中不使用，生產者可以忽略規(guī)格中測試。文件中要清晰說明。 如果申請人的建議被接受，關于這個的明確聲明要在CEP中報告，無論怎樣，如果測試產品要符合專論。3.2.