抗菌藥和抗真菌藥.doc

抗菌藥和抗真菌藥（Antimicrobial and Antifungal Agents）基本要求第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只有十幾年的時間。尤其是作用機(jī)制的闡明，開辟從代謝拮抗尋找新藥的途徑，推動藥物化學(xué)的發(fā)展。通過對其副作用的研究，又發(fā)現(xiàn)了利尿藥和降血糖藥。目前臨床上使用頻率對高的磺胺藥物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），關(guān)于其作用機(jī)理為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)PABA利用，PABA是葉酸的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。由于磺胺類藥物和PABA這種類似性，使得在二氫葉酸的生物合成中，磺胺類藥物可以取代PABA位置，生成無功能的化合物，妨礙了二氫葉酸的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對磺胺類藥物都敏感。本機(jī)理開辟了抗代謝學(xué)說，所謂代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（Lethal Synthesis），從而影響細(xì)胞的生長?？勾x物的設(shè)計多采用生物電子等排原理（Bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計中。甲氧芐啶（Trimethoprim）是在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥。它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用。其作用機(jī)制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，同時，使對細(xì)菌的耐藥性減少。甲氧芐氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。通過對大量磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的研究，總結(jié)出其活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系：1. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。2. 苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。3. 以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時，多數(shù)情況下均使抗菌作用基本減弱。4. 磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但N1，N1-雙取代物一般喪失活性。5. N4-氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時，可保留抗菌活性。6. N1-， N4-均被取代時，若在體內(nèi)N4-氨基可被釋放，仍有N1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥（Quinolone Antimicrobial Agents）喹諾酮類藥物是繼磺胺類抗菌藥后又一類劃時代的抗菌藥。1962年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥萘啶酸（Nalidixic acid）到今天已經(jīng)開發(fā)出數(shù)十種喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。喹諾酮類藥物的發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代：第一代是以Nalidixic acid、吡咯酸（Piromidic acid）為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代是以西諾沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（Pipemidic Acid）為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。特別是Pipemidic Acid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使得整個分子的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要歸于哌嗪基團(tuán)能與DNA促旋酶B亞基之間相互作用，從而增加此藥對DNA促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實喹諾酮類藥物作用的靶點為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶又稱回旋酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其發(fā)展速度極快。較為有代表性的藥物有諾氟沙星（Norfloxacin）、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）、依諾沙星（Enoxacin）、培氟沙星（Pefloxacin）、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin) 、左氟沙星(Levofloxacin)、妥美沙星(Tomefloxacin)、巴羅沙星(Balofloxacin)。喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1. N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時其抗菌活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽性菌活性較強(qiáng)。2. 8位上的取代基可以為H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時，其對活性貢獻(xiàn)的順序為甲基H甲氧基乙基乙氧基。在1位和8位間成環(huán)狀化合物時，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以（S）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。3. 2位上引入取代基后活性減弱或消失.4. 3位羧基和4位酮基為此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時，活性均消失。5. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。6. 6位對活性的貢獻(xiàn)順序為FClCNNH2H,6位氟的引入可使其與DAN回旋酶的結(jié)合力增加217倍，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加170倍。7. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。 第三節(jié) 異喹啉類及硝基呋喃類抗菌藥（Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans）異喹啉類抗菌藥代表為氯化小檗堿（Berberine chloride），它為黃蓮和三棵針等植物的抗菌成分，又稱鹽酸黃連素。小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式（）、醇式（）和醛式（）。其中以季銨堿式最穩(wěn)定，多以此形式存在，可離子化，親水性強(qiáng)，所以能溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。且生物利用度低。但在腸道中的濃度較大，故用于腸道感染。因此，臨床主要用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的菌痢及胃腸炎。它具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、副作用小、應(yīng)用廣的特點，近來還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷-受體和抗心律失常的作用。小檗堿在堿性溶液加熱或被氧化劑氧化均可使抗菌作用消失。另外還具有生物堿的性質(zhì)。 硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用。此類藥物起源于對糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表藥物是 呋喃唑酮（Nitrofurazolidon）和呋喃妥因(Nitrofurantoin)。Nitrofurazolidon因雖然對腸內(nèi)病源菌的有很強(qiáng)的抗菌活性，其中包括各種沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌、腸桿菌、大腸桿菌和霍亂弧菌。但因口服時吸收很少，所以Nitrofurazolidon只用于治療腸道內(nèi)感染。Nitrofurantoin 對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有抑制作用。Nitrofurantoin一旦口服既迅速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性時，在血漿中其濃度都不能被檢測到。但它尿中積累使其達(dá)到治療尿道感染的濃度。臨床上治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染。第四節(jié)抗結(jié)核藥物（Tuberculostatics）抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼（Isoniazid）、對氨基水楊酸（Sodium Aminosalicylate）、乙胺丁醇(Ethambutol)。抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類的鏈霉素（Streptomycin）、卡那霉素（Kanamycin）、利福霉素（Rifamycins）、環(huán)絲氨酸（Cycloserin）、紫霉素（Viomycin）、卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。對Isoniazid的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究表明，Isoniazid具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)屬性，僅得到肼基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗結(jié)核活性，基本上為Isoniazid與醛縮合生成腙，其抗結(jié)核作用與Isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。Isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色，故配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。Isoniazid在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。Isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮氣。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。Isoniazid口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠，可以干擾或延誤吸收。Isoniazid在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，N-乙酰異煙肼的抗結(jié)核活性僅為Isoniazid的1。在人體內(nèi)這種乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?，它的活性是受其基因控制，以遺傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的個體乙?；杆伲哂械蜐舛却嗣傅膫€體乙?；俣葎t較慢，這種乙?；俣鹊牟町?，決定了對乙酰化速度較快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量。Isoniazid的另一種代謝物為異煙酸和肼。對氨基水楊酸鈉（Sodium Aminosalicylate）為一種常見的抗結(jié)核藥物，為依據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸這一事實，從代謝拮抗原理于1946年找到了抗結(jié)核藥物，它的作用機(jī)理為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖。鹽酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)為隨機(jī)篩選得到抗結(jié)核藥物，其分子中有兩個手性碳原子，由于其分子的對稱性，故有三種旋光異構(gòu)體即右旋體、左旋體、內(nèi)消旋體。右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，是左旋體200500倍，藥用為右旋體。雖然，對乙胺丁醇進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于Ethambutol藥物。Ethambutol的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成深藍(lán)色的絡(luò)合物。利福平（Rifampin）為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素。Rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個化合物。Rifampin是抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶（DDRP），并且對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性。Rifampin對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的DDRP都有較強(qiáng)的抑制作用，但是，由于Rifampin對革蘭氏陽性菌的穿透性很差，所以，Rifampin對這些病源微生物的感染治療作用較少。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明；Rifampin萘核-鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個含有兩個鋅原子的酶。RifampinC5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了Rifampin對DDRP的鍵合，在Rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了Rifampin對DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對RNA以合成的抑制。通過對天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，得出如下規(guī)律：1在Rifampin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。2這些基團(tuán)在一個平面上，并且對與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。3Rifampin的C-17和C-19乙酰物無活性。4在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。5將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。6在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。第五節(jié) 抗真菌藥物 （Antifugals）抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物?？拐婢股胤譃槎嘞╊惡头嵌嘞╊?，非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素（Griseofulvin）和西卡寧（Siccanin）。Griseofulvin對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯類抗真菌抗生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有60多種，其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。臨床上對常見的多烯類抗真菌抗生素為兩性霉素B（Amphotericin B）。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。唑類抗真菌藥物為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥，克霉唑（Clotrimazole）為這類藥物的先驅(qū)。隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)，不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可口服治療全身性真菌感染。唑類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為咪唑類和三氮唑類，咪唑類抗真菌藥物有Clotrimazole、咪康唑（Miconazole）、硝酸益康唑（Econazole nitrate）、酮康唑(Ketoconazole)、布康唑(Butoconazole)、氯康唑（Cloconazole）、芬替康唑(Fenticonazole)、奧西康唑（Oxiconazole）、硫康唑（Sulconazole）、噻康唑(Tioconazole)，三氮唑類抗真菌藥物主要有氟康唑(Fluconazole)、依曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)。唑類抗真菌藥物能抑制細(xì)胞色素P-450,它能催化羊毛甾醇14位脫-甲基成為麥角甾醇。唑類藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中三價鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類抗真菌藥物抑制甾醇14-脫甲基酶導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，誘使細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲漏細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，即而造成真菌死亡。在唑類抗真菌藥物中對值得注意的是Fluconazole，它是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點。Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。其它抗真菌藥物主要有萘替芬（Naftifine）具有較高的抗真菌活性和特比萘芬（Terbinafins）和布替萘芬（Butenafine）。 測試題一、 A型選擇題1. 最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類抗菌藥為A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息C. 對乙酰氨基苯磺酰胺 D. 對氨基苯磺酰胺E. 苯磺酰胺2. 復(fù)方新諾明是由A. 磺胺醋酰與甲氧芐啶組成 B. 磺胺嘧啶與甲氧芐啶組成C. 磺胺甲噁唑與甲氧芐啶組成 D. 磺胺噻唑與甲氧芐啶組成E. 對氨基苯磺酰胺與甲氧芐啶組成3. 能進(jìn)入腦脊液的磺胺類藥物是A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶E. 對氨基苯磺酰胺4. 磺胺嘧啶的那種堿金屬鹽可用于治療綠膿桿菌 A. 鈉鹽 B. 鈣鹽C. 鉀鹽 D. 銅鹽E. 銀鹽5. 甲氧芐啶的化學(xué)名為A. 5-3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，6-pyrimidinediamineB. 5-3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-4，6-pyrimidinediamineC. 5-3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidinediamineD. 5-3，4，5- trimethoxyphenyl ethyl-2，4-pyrimidinediamineE. 5-3，4，5- trimethyphenylmethyl-2，4-pyrimidinediamine6. 磺胺嘧啶的化學(xué)名為A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideB. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide7. 的名稱為A. Sulfadiazine B. SulfsmethoxazoleC. Sulfathiazole D. SulfacetamideE. sulfamethoxypyridazine 8. 磺胺甲噁唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A. B. C. D. E. 9. 環(huán)丙沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A. B. C. D. E.10. 甲氧芐啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A. B. C. D. E. 11. 下列有關(guān)磺胺類抗菌藥的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系的描述哪個是不正確的 A. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。B. 苯環(huán)被其它一起他環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C. 以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時，多數(shù)情況下抗菌作用加強(qiáng)。D. 磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但N1，N1-雙取代物一般均喪失活性。E. N4-氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時，可保留抗菌活性。12. 左氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A. B. C. D.E.13. 在下列喹諾酮類抗菌藥物中具有抗結(jié)核作用的藥物是A. 巴羅沙星 B. 妥美沙星C. 斯帕沙星 D. 培氟沙星E. 左氟沙星14. 在下列藥物中不屬于第三代喹諾酮類抗菌藥物的是A. 依諾沙星 B. 西諾沙星C. 諾氟沙星 D. 洛美沙星E. 氧氟沙星15.下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的A. N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2位上引入取代基后活性增加. C. 3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。E. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大。16. 下列藥物中那個不具有抗結(jié)核作用A. 乙硫異煙胺 B. 吡嗪酰胺C. 環(huán)吡司胺 D. 環(huán)絲氨酸E. 異煙肼17. 下列抗生素中不具有抗結(jié)核作用的是A. 鏈霉素 B. 利氟噴丁C. 卡那霉素 D. 環(huán)絲氨酸E. 克拉維酸18. 氟康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A. B. C. D.E.19. 藥用的乙胺丁醇為A. 右旋體 B. 內(nèi)消旋體C. 左旋體 D. 外消旋體 E.幾何異構(gòu)20. 下列有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的A. 在利福平的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。B.利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加C. 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。D.將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。E 在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，21. 下列抗真菌藥物中含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物是A. 伊曲康唑 B. 布康唑C. 益康唑 D. 硫康唑E. 噻康唑二、B型選擇題15A. B. C. D. E. 1氧氟沙星的結(jié)構(gòu)為2. 環(huán)丙沙星的結(jié)構(gòu)為3. 斯帕沙星的結(jié)構(gòu)為4. 依諾沙星的結(jié)構(gòu)為5. 培氟沙星的結(jié)構(gòu)為610A. B. C. D. E.6伊曲康唑的結(jié)構(gòu)為 7. 噻康唑的結(jié)構(gòu)為8. 益康唑的結(jié)構(gòu)為9. 硫康唑的結(jié)構(gòu)為10. 酮康唑的結(jié)構(gòu)為1115 .A. 抑制二氫葉酸還原酶B. 抑制二氫葉酸合成酶C. 抑制DNA回旋酶D. 抑制蛋白質(zhì)合成E. 抑制依賴DNA的RNA聚合酶11. 磺胺甲噁唑12. 甲氧芐嘧啶13. 利福平14. 鏈霉素15. 環(huán)丙沙星三、C型選擇題15A. 磺胺嘧啶 B. 甲氧芐啶C. 兩者均是 D. 兩者均不是1. 抗菌藥物.2. 抗病毒藥物3. 抑制二氫葉酸還原酶4. 抑制二氫葉酸合成酶5. 能進(jìn)入血腦屏障610 A. 利福平 B. 羅紅霉素C. 兩者均是 D. 兩者均不是6. 半合成抗生素7. 天然抗生素8. 抗結(jié)核作用9. 被稱為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素10. 被稱為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素1115A. 環(huán)丙沙星 B. 左氟沙星C. 兩者均是 D. 兩者均不是11. 喹諾酮類抗菌藥12. 具有旋光性13. 不具有旋光性14. 作用于DNA回旋酶15. 作用于RNA聚合酶四、X型選擇題1. 具有抗真菌活性的藥物有A. 灰黃霉素 B. 兩性霉素B C.克霉唑 D.阿莫羅芬 E. 環(huán)司吡胺2. 對深部真菌有效的藥物有A. 酮康唑 B. 氟康唑 C. 克霉唑 D.灰黃霉素 E.兩性霉素3. 抗真菌類藥物有A. 抗生素 B. 唑類 C. 磺胺類 D. 喹諾酮類 E.利福霉素4. 屬于的抗生素類抗結(jié)核的藥物有A. 鏈霉素 B. 利福平 C. 利福噴丁D. 利福定 E.環(huán)絲氨酸5. 下列物質(zhì)中哪些是異煙肼的代謝產(chǎn)物A. B. C. D. E.6. 天然的小檗堿有那幾種形式A. 季胺堿式 B. 醇式 C. 酸式 D.酮式 E.醛式7. 下列結(jié)構(gòu)中那些有抗結(jié)核作用A. B. C. D. E.8. 屬于第三代喹諾酮抗菌藥為A. 環(huán)丙沙星 B. 西諾沙星 C. 諾氟沙星 D. 氟哌酸 E.氧氟沙星9. 具有抑制二氫葉酸還原酶的藥物有A. B. C. D. E. 10.具有抑制二氫葉酸合成酶的藥物有A. B. C. D. E.五、填空題1. 甲氧芐胺嘧啶與 配伍被稱為復(fù)方新諾明2. 可進(jìn)入血腦屏障的磺胺類藥物為 3. 在磺胺藥物分子中其氨基與磺酰胺基必須為 位4. 磺胺類藥物在體內(nèi)可以抑制 5. 人與細(xì)菌對四氫葉酸利用的差異在于細(xì)菌 人類 6. 磺胺嘧啶銀可用對抗燒傷病人的 菌感染7. 在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的 位引入哌嗪可增加抗菌活性8. 在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的 位引入氟原子可增加抗菌活性9. 在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的2位引入烴基可使抗菌活性 10. 氯化小檗堿在 道的濃度高可用于治療痢疾11. 呋喃妥因臨床上可用于 12. 呋喃唑酮臨床上可用于 13. 藥用的乙胺丁醇為 旋光體14. 異煙肼在體內(nèi)可被乙?；咕饔?15. 在人體內(nèi)代謝時異煙肼的乙?；俣扔袃煞N即 和 16. 兩性霉素B為 類抗真菌的抗生素17. 異煙肼對復(fù)制的病原微生物有 作用而對非復(fù)制的病原微生物僅有 作用六、回答題1. 簡述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系2. 試述磺胺類藥物與甲氧芐嘧啶的配伍的理論依據(jù)3. 以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺噁甲唑4. 簡述喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展5. 簡述喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系6. 簡述利福霉素的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系7. 簡述唑類抗真菌藥物的研究進(jìn)展8. 寫出氟康唑的合成路線七、名詞解釋題1. 抗代謝原理參考答案一、 A型選擇題 1. A 2. C 3. B 4. E 5. C 6. D 7. A 8. B 9. A 10. A 11. C 12. A 13. C 14.B 15. B 16.C 17.E 18.A 19.A 20.B 21.A二、 B型選擇題 1. A 2. C 3. B 4. D 5. E 6. E 7. D 8. C 9. B 10. A 11. B 12. A 13.E 14.D 15. C三、 C型選擇題 1. C 2. D 3. B 4. A 5. A 6. C 7. D 8. A 9. B 10. A 11. C 12. B 13.A 14. C 15. D四、 X型選擇題 1. ABCDE 2. BE 3. AB 4. ABCDE 5. ABCDE 6. ABE 7. ABCDE 8. ACDE 9. DE 10. AB五、 填空題1. 磺胺甲噁唑2. 磺胺嘧啶3. 對4. 四氫葉酸的合成5. 必須自身合成;可利用食物提供6. 綠膿桿菌7. 78. 69. 減弱10. 腸11. 泌尿道感染12. 腸道感染13. 右14. 減弱15. 快速；慢速16. 多烯17. 殺滅；抑制六、 問答題1. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時，多數(shù)情況下均使抗菌作用基本減弱。磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但N1，N1-雙取代物一般喪失活性。N4-氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時，可保留抗菌活性。N1-， N4-均被取代時，若在體內(nèi)N4-氨基可被釋放，仍有N1-取代物的活性。例如柳氮 磺胺嘧啶2. 磺胺作用機(jī)理為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)PABA利用，PABA是葉酸的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。由于磺胺類藥物和PABA這種類似性，使得在二氫葉酸的生物合成中，磺胺類藥物可以取代PABA位置，生成無功能的化合物，妨礙了二氫葉酸的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對磺胺類藥物都敏感。甲氧芐啶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。3. 4. 喹諾酮類藥物的研究發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代：第一代是以Nalidixic acid、吡咯酸（Piromidic acid）為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代是以西諾沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（Pipemidic Acid）為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。特別是Pipemidic Acid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使得整個分子的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要歸于哌嗪基團(tuán)能與DNA促旋酶B亞基之間相互作用，從而增加此藥對DNA促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實喹諾酮類藥物作用的靶點為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶又稱回旋酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其發(fā)展速度極快。較為有代表性的藥物有諾氟沙星（Norfloxacin）、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）、依諾沙星（Enoxacin）、培