腫瘤耐藥基因和非藥物相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志的鑒別和腫瘤耐藥基因.ppt

腫瘤耐藥基因與非藥物相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志的鑒別及腫瘤耐藥基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征 指導(dǎo)老師 李靜 負(fù)責(zé)人 張碩波 成員 溫青峰 李國(guó) 郭文冰 研究背景 乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的癌癥 其中約70 為雌激素受體 EstrogenReceptor ER 陽性患者 對(duì)這部分患者 手術(shù)切除后實(shí)施他莫西芬輔助治療可以降低患者的總體復(fù)發(fā)率 但是 約30 的患者經(jīng)過治療后會(huì)因耐藥而復(fù)發(fā) 一 立項(xiàng)依據(jù) 目前臨床應(yīng)用的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況等 但根據(jù)這些指標(biāo)并不能有效判斷預(yù)后 亟需識(shí)別新的預(yù)后分子標(biāo)志以指導(dǎo)治療方案的選擇 已有研究利用基因表達(dá)譜識(shí)別他莫昔芬治療ER 乳腺癌的預(yù)后基因標(biāo)志 但患者的預(yù)后還與其免疫狀態(tài)等其他個(gè)體差異相關(guān) 亟需要鑒別預(yù)后標(biāo)志是否具有藥效預(yù)測(cè)能力 一 立項(xiàng)依據(jù) 基因芯片檢測(cè)的批次效應(yīng)等因素的影響 使已識(shí)別的預(yù)后及藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志的可重復(fù)性很低 亟需開發(fā)一種識(shí)別穩(wěn)健的預(yù)后及藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志的生物信息學(xué)方法 TF miRNA lncRNA可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)其靶基因的表達(dá) 協(xié)同 競(jìng)爭(zhēng) 作用形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 并參與多種癌癥的發(fā)生 發(fā)展及耐藥作用的形成 但TF miRNA lncRNA的調(diào)控作用具有時(shí)空特異性 亟需開發(fā)一種由TF miRNA lncRNA形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及它們對(duì)靶基因的時(shí)空特異性調(diào)控強(qiáng)度以識(shí)別耐藥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模塊的生物信息學(xué)方法 研究目的 復(fù)發(fā)預(yù)后指標(biāo)是否兩類化的問題 基于秩次的基因?qū)?biāo)志的高維問題 乳腺癌患者的生存數(shù)據(jù)缺失率較高的問題 TF miRNA lncRNA的協(xié)同 競(jìng)爭(zhēng)調(diào)控問題 擬解決問題 三 研究?jī)?nèi)容及方案 研究基礎(chǔ) 技術(shù)路線 研究基礎(chǔ) 從GEO等基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的數(shù)據(jù) 3 基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)識(shí)別特征通路及預(yù)后基因?qū)?1 識(shí)別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u(píng)價(jià) 4 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后標(biāo)志與藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志的識(shí)別 2 個(gè)體化通路分析 技術(shù)路線圖 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 初步識(shí)別術(shù)后ER陽性乳腺癌的預(yù)后基因?qū)?biāo)志 3 基于通路相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)識(shí)別特征通路及預(yù)后基因?qū)?1 識(shí)別穩(wěn)定基因?qū)耙恢滦栽u(píng)價(jià) 5 點(diǎn)加權(quán) 邊加權(quán)全局通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 6 耐藥子通路識(shí)別及其交互作用分析 4 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后標(biāo)志與藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志的識(shí)別 2 個(gè)體化通路分析 技術(shù)路線圖 1 通過個(gè)體化通路分析對(duì)數(shù)據(jù)降維 2 預(yù)后標(biāo)志識(shí)別適用于分析高刪失率的數(shù)據(jù) 3 識(shí)別耐藥相關(guān)子通路以及子通路之間的交互作用 四 項(xiàng)目特色與創(chuàng)新點(diǎn) 3 提高隊(duì)員自主學(xué)習(xí)和動(dòng)手實(shí)踐的能力 培養(yǎng)科研設(shè)計(jì)和論文撰寫能力 1 識(shí)別經(jīng)他莫西芬治療的乳腺癌患者的預(yù)后及藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志 并識(shí)別耐藥相關(guān)的子通路 2 相關(guān)研究成果有望在國(guó)家級(jí)以上刊物上發(fā)表1 2篇 項(xiàng)目預(yù)計(jì)成果 成功 信心 耐心 恒心 熱心 謝謝 請(qǐng)各位專家提出寶貴意見 所依托實(shí)驗(yàn)室目前主要從事腫瘤早期診斷 預(yù)后與藥效標(biāo)志識(shí)別的面向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的生物信息學(xué)研究 團(tuán)隊(duì)成員均勤奮上進(jìn) 認(rèn)真肯干 對(duì)科研充滿熱情 團(tuán)隊(duì)所有成員在前期學(xué)習(xí)中 已儲(chǔ)備一些專業(yè)知識(shí) 具備一定邏輯思維能力和實(shí)驗(yàn)操作能力 導(dǎo)師及其團(tuán)隊(duì)為我們開展研究前期基本操作和關(guān)鍵技術(shù)的學(xué)習(xí)提供了巨大的幫助 指導(dǎo)老師擅長(zhǎng)運(yùn)用生物信息學(xué)方法研究癌癥等疾病的發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)通路 并已經(jīng)對(duì)乳腺癌的預(yù)后及耐藥做了大量的研究工作 實(shí)驗(yàn)室在腫瘤相關(guān)生物機(jī)制研究 生物學(xué)通路分析及生物學(xué)標(biāo)志的可重復(fù)性分析等方面積累了相當(dāng)豐富的知識(shí)與技能 可行性 統(tǒng)計(jì)方法 1 本項(xiàng)目使用Benjamini Hochberg多重檢驗(yàn)方法矯正假陽性率 FalseDiscoveryRate FDR 采用Kaplan Meier方法評(píng)估兩組患者的生存率 并繪制患者的無復(fù)發(fā)生存 Relapse FreeSurvival RFS 率曲線 利用log rank方法檢驗(yàn)兩組患者的無法發(fā)生存率是否存在顯著差異 2 單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比 HazardRatio HR 以及HR的95 置信區(qū)間 ConfidenceIntervals CIs 3 多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于預(yù)后標(biāo)志或藥效預(yù)測(cè)標(biāo)志與臨床因素的比較 4 C index是評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際觀察結(jié)果一致的概率 隨機(jī)情況下C index為50 預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確值越高 C index最大值為100 項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)使用計(jì)劃 項(xiàng)目研究進(jìn)度安排 項(xiàng)目研究進(jìn)度安排 2015 05 2015 07實(shí)驗(yàn)總體設(shè)計(jì)方案的確立 2015 08 2015 10相關(guān)背景文獻(xiàn)的研讀 基本生物信息技術(shù)的學(xué)習(xí) 2015 11 2016 03個(gè)體化通路方法開發(fā) 預(yù)后 藥效標(biāo)志識(shí)別 2016 04 2016 09點(diǎn)加權(quán) 邊加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 耐藥子通路識(shí)別以及耐藥子通路交互作用分析 2016 10 2016 11整理課題成果 提交報(bào)告 人員分工 張碩波 為本項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 主要負(fù)責(zé)本課題人員的合理安排及管理 同時(shí)負(fù)責(zé)耐藥子通路的識(shí)別及子通路間交互作用的分析 李國(guó) 負(fù)責(zé)TF