驗(yàn)證的實(shí)施與管理.ppt

2003 01 09 1 驗(yàn)證的實(shí)施與管理 2003 01 09 2 FDA關(guān)于驗(yàn)證的定義建立文件證明以提供高度保證一個(gè)特定的工藝制造的產(chǎn)品能持續(xù)地符合預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量發(fā)屬性 ISO關(guān)于驗(yàn)證的定義通過對客觀證據(jù)的檢查和規(guī)范來確認(rèn)為達(dá)到特定目的的特定要求得到了滿足 EU指南中驗(yàn)證的定義任何用于制造和控制藥品的程序 工藝 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證以提供文件證據(jù)保證相關(guān)活動符合GMP的原則 2003 01 09 3 中國GMP驗(yàn)證的定義驗(yàn)證是指能證明任何程序 生產(chǎn)過程 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的 有文件證明的一系列活動 通過驗(yàn)證 可以使所有的過程包括生產(chǎn)環(huán)境 工藝 設(shè)施 設(shè)備及原材料都處于受控狀態(tài) 使生產(chǎn)出來的成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)率達(dá)到最大程度 2003 01 09 4 驗(yàn)證的好處減少開發(fā)時(shí)間 提高生產(chǎn)能力減少不合格品和返工減少中間產(chǎn)品和最終成品檢測更少的投訴更快的工藝失敗調(diào)查更快的技術(shù)轉(zhuǎn)化設(shè)備維護(hù)更容易幫助員工熟悉工藝 2003 01 09 5 需要驗(yàn)證的工藝類型關(guān)鍵系統(tǒng) 空調(diào) 水等 產(chǎn)品制造工藝物料改變產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更清潔方法滅菌計(jì)算機(jī)軟件分析方法 2003 01 09 6 驗(yàn)證的種類驗(yàn)證種類有 前驗(yàn)證 也叫預(yù)驗(yàn)證 同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證 2003 01 09 7 驗(yàn)證步驟驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證隊(duì)伍驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證實(shí)施 DQ IQ OQ PQ最終報(bào)告QA批準(zhǔn)和文件存檔再驗(yàn)證和驗(yàn)證維護(hù) 2003 01 09 8 驗(yàn)證主計(jì)劃定義對公司生產(chǎn) 設(shè)施 系統(tǒng)和質(zhì)量計(jì)劃提供方針指南和總的要求的專門文件 好處 保證一致和合理的方法 便于對項(xiàng)目進(jìn)行審批 2003 01 09 9 驗(yàn)證組織集中所有相關(guān)部門人員對驗(yàn)證活動進(jìn)行分析 QA對整個(gè)過程進(jìn)行協(xié)調(diào) 在驗(yàn)證計(jì)劃批準(zhǔn)前進(jìn)行驗(yàn)證會議紀(jì)要 集中智慧 挑戰(zhàn)每一種假設(shè) 最差狀況 時(shí)間表 可能出錯(cuò)的方面 2003 01 09 10 驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃格式和標(biāo)準(zhǔn)化 一致的驗(yàn)證計(jì)劃格式最好用標(biāo)準(zhǔn)化的文字表達(dá)方式 提高計(jì)劃準(zhǔn)備的效率 使復(fù)核人員對完成的工作進(jìn)行快速確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)化不排除思考 要對技術(shù)細(xì)節(jié)充分考慮標(biāo)準(zhǔn)的文件格式可提高批準(zhǔn)的速度 2003 01 09 11 驗(yàn)證計(jì)劃目的清楚地說明為什么要進(jìn)行驗(yàn)證范圍明確規(guī)定要驗(yàn)證的設(shè)備 工藝或系統(tǒng) 如項(xiàng)目說明 資產(chǎn)標(biāo)簽或其它唯一的標(biāo)識 2003 01 09 12 驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證 一個(gè)好的記錄員 觀察員和專家的技能組合需要設(shè)備 系統(tǒng)和人員方面的足夠準(zhǔn)備工作驗(yàn)證成功的鑰匙 準(zhǔn)備 組織和完全 2003 01 09 13 驗(yàn)證實(shí)施注意點(diǎn) 附上可能有的打印輸出的原始數(shù)據(jù) 標(biāo)注驗(yàn)證計(jì)劃號碼 附頁號 頁碼和日期等 在測試完成后要盡可能快地復(fù)核和批準(zhǔn)這些附件 隨時(shí)記錄 如有必要可加上標(biāo)注 原始文件是正式的 粘貼標(biāo)簽只用于標(biāo)記頁碼 2003 01 09 14 驗(yàn)證實(shí)施顯示計(jì)算過程如有必要 在同樣的條件下應(yīng)能過程重復(fù) 記錄所有的偏差要保留所有的偏差并做原因分析 穿戴人員防護(hù)設(shè)備 2003 01 09 15 驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證實(shí)施后確認(rèn)驗(yàn)證計(jì)劃中要求的所有資料都收集好 確認(rèn)驗(yàn)證方案中所有的項(xiàng)目都完成 沒有留下空白項(xiàng) 完成所有的偏差處理 保證所有的偏差都找到了解決辦法 確認(rèn)所有的文件都有數(shù)字標(biāo)識如驗(yàn)證編碼 附錄號和頁號等 2003 01 09 16 驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容 方案 結(jié)論 原始數(shù)據(jù) 其它參考文件 如規(guī)格 圖紙 表格等 最終復(fù)核和批準(zhǔn)的簽名隨時(shí)獲取 避免丟失或損壞 2003 01 09 17 驗(yàn)證報(bào)告20分鐘規(guī)則 驗(yàn)證最終報(bào)告完成后 沒有參與驗(yàn)證的人員在20分鐘內(nèi)閱讀完后就能理解 并能對其他人進(jìn)行解釋 2003 01 09 18 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)工藝運(yùn)行的監(jiān)測預(yù)防性維護(hù)變更控制校驗(yàn)定期產(chǎn)品回顧再驗(yàn)證定期驗(yàn)證維護(hù) 2003 01 09 19 再驗(yàn)證再驗(yàn)證是對原始驗(yàn)證結(jié)果的再確認(rèn)全部或部分驗(yàn)證的性能確認(rèn)重現(xiàn)象初始驗(yàn)證一樣進(jìn)行并記錄在案經(jīng)改變的設(shè)備經(jīng)常是再驗(yàn)證的特定的目標(biāo) 2003 01 09 20 再驗(yàn)證以下需要再驗(yàn)證 工藝變更產(chǎn)品或客戶用法上的改變質(zhì)量監(jiān)制趨勢上的變化當(dāng)時(shí)間可能影響 出現(xiàn)不良質(zhì)量趨勢時(shí)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移生產(chǎn) 2003 01 09 21 HVAC及潔凈室的驗(yàn)證 2003 01 09 22 空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試潔凈區(qū)塵埃粒子 微生物測試潔凈區(qū)其他項(xiàng)目的測試 2003 01 09 23 高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試適用范圍層流工作臺層流罩自凈器滅菌隧道 灌裝線等設(shè)備上的HEPA 2003 01 09 24 高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試部位過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接處過濾器框架的密封墊和過濾器支撐框架之間支撐框架和墻壁或頂棚之間 2003 01 09 25 測試方法在被檢測高效過濾器上風(fēng)側(cè)用氣溶膠作為塵源 在過濾器上 下風(fēng)側(cè)用塵埃粒子計(jì)數(shù)器分別進(jìn)行采樣采樣頭距離過濾器2 5cm 沿著過濾器內(nèi)邊框等來回掃描 巡檢速度在5cm s 特別注意框架角落處 以下 持續(xù)大約6分鐘左右 2003 01 09 26 注意事項(xiàng)同步測試因管內(nèi)有殘留粒子 第一組數(shù)據(jù)應(yīng)刪除在每個(gè)新取樣點(diǎn)重新開始 2003 01 09 27 過濾器的修補(bǔ)及更換100級過濾器更換 補(bǔ)丁面積大于總面積的5 個(gè)別補(bǔ)丁面積超過總面積的1 一個(gè)補(bǔ)丁對產(chǎn)品或容積有影響平均風(fēng)速小于0 35m s 離過濾器表面15cm處測試 2003 01 09 28 1萬級或10萬級過濾器更換補(bǔ)丁面積大于總面積的5 個(gè)別補(bǔ)丁面積超過總面積的3 一個(gè)補(bǔ)丁對產(chǎn)品或容積有影響 2003 01 09 29 潔凈區(qū)塵埃粒子和微生物測試潔凈區(qū)塵埃粒子的測試潔凈區(qū)微生物的測試 2003 01 09 30 目的確保藥品質(zhì)量有效防止藥源性疾病的發(fā)生必須嚴(yán)格控制空氣中的塵埃粒子和微生物數(shù)量 2003 01 09 31 潔凈度級別的劃分100級1萬級10萬級30萬級 2003 01 09 32 測試狀態(tài)靜態(tài)測試 潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)已處于正常運(yùn)行狀態(tài) 設(shè)備已安裝 無生產(chǎn)人員的情況下測試 動態(tài)測試 潔凈區(qū)已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行的測試 2003 01 09 33 測試方法采樣口的位置 離地面0 8M采樣管必須保持清潔 無滲漏設(shè)定參數(shù) 1立方英尺 分鐘或1立方米 分鐘采樣次數(shù)3次 2003 01 09 34 測試條件溫度 18 26 濕度 45 65 壓差 不同級別的潔凈區(qū)之間的壓差大于5Pa 高潔凈區(qū)對相鄰低潔凈區(qū)呈相對正壓測試時(shí)間單向流 空氣凈化系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)間不少于10分鐘后進(jìn)行測試非單向流 空氣凈化系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)間不少于30分鐘后進(jìn)行測試 2003 01 09 35 最少采樣點(diǎn)數(shù) 2003 01 09 36 采樣注意事項(xiàng)確認(rèn)壓差達(dá)到要求單向流 采樣口應(yīng)正對氣流方向非單向流 采樣管應(yīng)向上應(yīng)避開回風(fēng)口測試人員應(yīng)在采樣口的下風(fēng)側(cè) 2003 01 09 37 結(jié)果判定每個(gè)采樣點(diǎn)的平均粒子濃度必須低于或等于規(guī)定的級別界限全部采樣點(diǎn)平均粒子濃度的95 置信上限低于或等于規(guī)定的級別界限 即UCL 級別界限 2003 01 09 38 潔凈區(qū)微生物的測試浮游菌的測試沉降菌的測試 2003 01 09 39 浮游菌測試測試使用的儀器 設(shè)備和培養(yǎng)基浮游菌采集器培養(yǎng)條培養(yǎng)基恒溫培養(yǎng)箱 溫度計(jì)需定期檢定 2003 01 09 40 測試方法設(shè)定采樣體積 開啟采樣器進(jìn)行采樣采樣結(jié)束后 將培養(yǎng)條置于恒溫培養(yǎng)箱中 至少培養(yǎng)48小時(shí)菌落計(jì)數(shù) 2003 01 09 41 最少采樣點(diǎn)數(shù)目 2003 01 09 42 采樣點(diǎn)設(shè)置對每個(gè)100級潔凈操作區(qū)域 如層流罩 層流工作臺 可在離藥物敞口處30cm設(shè)測點(diǎn) 每班一次對每個(gè)10000級潔凈工作區(qū)域 如藥物開口工作區(qū) 可在工作層面處設(shè)測點(diǎn) 每班一次 2003 01 09 43 采樣點(diǎn)位置工作區(qū)測點(diǎn)位置離地0 8 1 5M送風(fēng)口測點(diǎn)位置離送風(fēng)面30cm左右可在關(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工作活動范圍處增加測點(diǎn) 2003 01 09 44 沉降菌的測試所用的儀器和設(shè)備培養(yǎng)皿90mm 15mm硼硅酸玻璃培養(yǎng)皿培養(yǎng)基恒溫培養(yǎng)箱高壓滅菌鍋 2003 01 09 45 測試方法打開培養(yǎng)皿 使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘 再將培養(yǎng)皿蓋蓋上后倒置在30 35 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)至少48小時(shí)菌落計(jì)數(shù) 2003 01 09 46 最少采樣點(diǎn)數(shù) 同浮游菌采樣點(diǎn)位置 同浮游菌 2003 01 09 47 壓差測試使用壓差計(jì)測定 查明潔凈室和相鄰室之間是否保持必須的正壓或負(fù)壓 從而知道空氣的流向 這一測定應(yīng)在風(fēng)量測定后進(jìn)行結(jié)果判定 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差 5Pa潔凈室 區(qū) 與室外大氣的靜壓差 10Pa 2003 01 09 48 無菌灌裝工藝驗(yàn)證 2003 01 09 49 無菌的概念只能是一個(gè)相對的概念絕對無菌在藥品生產(chǎn)中既不現(xiàn)實(shí) 也無法證實(shí) 2003 01 09 50 無菌灌裝產(chǎn)品的無菌相對標(biāo)準(zhǔn)WHO規(guī)定 允許染菌率為0 1 連續(xù)3批通過3000批培養(yǎng)基灌裝工藝驗(yàn)證 2003 01 09 51 標(biāo)準(zhǔn)的可驗(yàn)證性樣本數(shù)與無菌檢查方法的關(guān)系 2003 01 09 52 評價(jià)要獲得95 的可信度 無菌檢查的樣本數(shù)高達(dá)3000現(xiàn)行的各國藥典規(guī)定的樣本數(shù)可信度極低無菌灌裝產(chǎn)品工藝驗(yàn)證中 培養(yǎng)基灌裝法 產(chǎn)生的必要性無菌檢查仍有其積極作用百萬分之一污染率作為無菌灌裝產(chǎn)品的未來目的 2003 01 09 53 無菌粉針劑生產(chǎn)驗(yàn)證的主要內(nèi)容滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證公用工程系統(tǒng)的驗(yàn)證無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗(yàn)證清洗及除熱原過程的驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程的驗(yàn)證無菌分裝模擬試驗(yàn) 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證 2003 01 09 54 滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證干熱滅菌 除熱原系統(tǒng)儀器 儀表校正設(shè)備控制系統(tǒng)狀態(tài)確認(rèn)空載熱分布試驗(yàn)負(fù)載熱分布試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn)高效過濾器的DOP測試滅菌器內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測微生物致死 細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證 2003 01 09 55 濕熱滅菌系統(tǒng)儀器 儀表校正真空度測試真空狀態(tài)下滅菌腔內(nèi)泄漏試驗(yàn)真空度下降 1mmHg 10min熱分布試驗(yàn)冷點(diǎn)和最低滅菌溫度確認(rèn)熱穿透和生物指示劑試驗(yàn) 2003 01 09 56 公用工程系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)純蒸汽系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng) 2003 01 09 57 無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗(yàn)證無菌灌裝區(qū)滅菌系統(tǒng)甲醛熏蒸法甲醛用量的計(jì)算 10g m3房間的密閉 加熱30分鐘 然后密閉8 10小時(shí)空調(diào)系統(tǒng)的切換和排空功能甲醛殘留量的測定 環(huán)保要求 1 2ppm對眼睛無刺激 1ppm 2003 01 09 58 無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗(yàn)證無菌物品傳遞系統(tǒng)傳遞系統(tǒng)及過程要確保無菌 無污染用蒸汽滅菌器傳遞物料傳遞窗 紫外線消毒滅菌 2003 01 09 59 清洗及除熱原驗(yàn)證西林瓶清洗 洗瓶機(jī) 超聲波初洗加壓噴射汽水洗滌法洗瓶的挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 2003 01 09 60 膠塞的洗滌和滅菌 膠塞清洗機(jī) 清水漂洗抽真空純蒸汽滅菌冷卻 2003 01 09 61 產(chǎn)品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證環(huán)境監(jiān)測壓差監(jiān)測 以灌裝區(qū)為中心 向外遞減壓差應(yīng)有壓差監(jiān)控記錄 24小時(shí)連續(xù)監(jiān)控一旦灌裝區(qū)對相鄰房間出現(xiàn)負(fù)壓 無菌環(huán)境即遭破壞 應(yīng)重新消毒 滅菌 相關(guān)產(chǎn)品不得放行塵埃粒子 100級灌裝區(qū)及1萬級背景區(qū) 灌裝前 靜態(tài)測試灌裝后 動態(tài)測試 2003 01 09 62 微生物監(jiān)測沉降菌測試浮游菌測試表面細(xì)菌測試墻 地 門 桌 設(shè)備表面所有灌裝人員手 胸部 膝蓋 2003 01 09 63 人員行為更換無菌衣的培訓(xùn)潔凈室內(nèi)行為的培訓(xùn)控制最少人員的進(jìn)入人是最大的污染源 2003 01 09 64 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證目的證明無菌粉針灌裝過程中采用的各種方法 條件以防止生物污染水平達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)的能力 保證生產(chǎn)產(chǎn)品無菌性的可信限度達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn) 2003 01 09 65 可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)WHO的GMP規(guī)定灌裝數(shù) 3000瓶污染率 0 1 連續(xù)3批中國GMP未明確規(guī)定 一般參照WHO規(guī)定國外制藥企業(yè)采取更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) 1000瓶液體培養(yǎng)基及6000瓶液體培養(yǎng)基 無菌粉末 2003 01 09 66 培養(yǎng)基的配制 滅菌TSB SCDM培養(yǎng)基 胰酶酪胨大豆培養(yǎng)基 滅菌 121 20分鐘 F0 15培養(yǎng)基無菌性試驗(yàn)置于30 條件下10天 觀察是否混濁分裝一定數(shù)量的培養(yǎng)基于無菌試管中 于30 條件下培養(yǎng)7 14天 應(yīng)無微生物生產(chǎn) 2003 01 09 67 培養(yǎng)基微生物生產(chǎn)性能試驗(yàn)無菌培養(yǎng)基分裝于6只試管 接種枯草桿菌 100CFU無菌培養(yǎng)基分裝于6只試管 接種白色念珠菌 100CFU分別在30 35 20 25 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)7天至少50 以上接種的試管中培養(yǎng)基出現(xiàn)明顯的接種微生物生產(chǎn) 2003 01 09 68 模擬灌裝用粉末及滅菌粉末應(yīng)具有以下特性 可在干粉狀態(tài)下滅菌流動性好 易于分裝可溶于液體培養(yǎng)基在試驗(yàn)溫度下無抑菌性種類 乳糖甘露醇PEG6000滅菌 一般用鈷 60輻射滅菌 1 5 2 5Mrad輻射劑量應(yīng)由輻射單位出具證明文件 證明其輻射強(qiáng)度及時(shí)間 2003 01 09 69 模擬分裝用粉末無菌試驗(yàn)按藥典或更嚴(yán)格的方法檢驗(yàn)其無菌性培養(yǎng)14天后所有檢品均應(yīng)無菌抑菌性試驗(yàn)用無菌注射用水將粉末制備成混懸液用SCDM培養(yǎng)基稀釋至濃度1 0 2 5 5 0 10 w v 樣品液各濃度樣品分裝于4個(gè)試管中2支接種 1000CFU枯草桿菌 2支接種 100CFU白色念珠菌用空白培養(yǎng)基接種枯草桿菌和白色念珠菌作對照在30 培養(yǎng)7天 應(yīng)每天觀察生長情況 全部樣品 對照品均應(yīng)無明顯微生物生長 2003 01 09 70 溶解性試驗(yàn)粉末應(yīng)在適當(dāng)?shù)臐舛认?2 5 在輕微攪拌下能溶解于溫度與培養(yǎng)溫度相當(dāng)?shù)腟DCM培養(yǎng)基中若不能應(yīng)調(diào)整至能溶解 200